人参（Panax ginseng）跨越心血管连续统一体的作用：分子靶点、机制汇聚与转化挑战

《Biomolecules》：Panax ginseng Across the Cardiovascular Continuum: Molecular Targets, Mechanistic Convergence, and Translational Challenges

　　

心血管疾病通过一个相互关联的连续统一体发展，从心脏代谢风险因素和血管功能障碍，延伸至心肌缺血性损伤、病理性重塑和心力衰竭。人参（Panax ginseng）及其生物活性成分已在多种实验模型中显示出心血管保护作用。然而，在心血管连续统一体的不同阶段之间共享的分子机制仍未被充分整合。本综述批判性地综合了关于人参、人参来源成分及含人参制剂在心血管疾病主要阶段的现有证据。重点聚焦于涉及代谢与线粒体稳态、氧化应激与炎症、自噬与线粒体自噬、受调控细胞死亡、钙处理、血管与纤维化重塑以及肠道微生物群-宿主相互作用的汇聚性分子网络。若干靶向性机制被特别强调，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2）、组蛋白乙酰转移酶P300/二氢硫辛酰胺脱氢酶/丙酮酸脱氢酶（histone acetyltransferase P300/dihydrolipoamide dehydrogenase/pyruvate dehydrogenase）、Fas相关死亡结构域/PPARα（Fas-associated death domain/PPARα）以及肌浆/内质网Ca2+-ATP酶2A（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2A）相关的调控，并将其与通路水平或表型层面的证据区分开来。尽管有广泛的临床前数据，但直接的靶点结合、因果验证、药代动力学特征、制剂标准化及临床证据仍然有限。将靶点水平的验证与标准化的人参干预措施及临床相关模型相结合，可能为评估人参的心血管潜力提供更强的分子基础。

论文主体内容总结

2. 心脏代谢风险因素

2.1. 肥胖与胰岛素抵抗

肥胖和胰岛素抵抗是紧密相连的心脏代谢异常，显著增加心血管风险。临床前证据表明，人参及其活性成分可通过协调脂肪细胞功能、能量代谢、胰岛素信号和线粒体稳态来调节这些异常。例如，丙二酰基人参皂苷可激活胰岛素受体底物-1/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，改善葡萄糖和脂质代谢及胰岛素抵抗。化合物K（CK）则通过触发发动蛋白相关蛋白1（Drp1）/PINK1依赖的线粒体自噬活性，减轻骨骼肌胰岛素抵抗。

2.1.1. 促进脂肪细胞褐变

白色脂肪组织的褐变，即白色脂肪细胞转化为米色或棕色样脂肪细胞，对于对抗肥胖至关重要。Rb1促进白色脂肪细胞的褐变，而Rb2增强棕色脂肪组织活性并诱导白色脂肪组织褐变，伴随AMPK激活以及产热和线粒体基因表达的增加。人参皂苷F1也被报道可促进脂肪细胞褐变。

2.1.2. 肠道菌群调节

肠道菌群在饮食诱导的肥胖发展中起关键因果作用。人参多糖预处理可调节粪便菌群和肝脏赖氨酸降解，从而减轻肥胖和肝脏脂质积累。一种新型均一人参多糖可增加紧密连接蛋白的表达并调节肠道菌群，进而减轻体重并缓解肝脏脂质积累和炎症损伤。(20R)-原人参二醇也可能通过调节肠道菌群来改善肥胖。

2.1.3. 抑制脂肪生成和脂质新生

多种人参皂苷被报道可抑制脂肪细胞分化和脂质积累，其中PPARγ和CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）是反复出现的调控节点。Rf和F2通过PPARγ相关机制抑制脂肪细胞分化，而Rc、Rg3、Rg5/Rk1混合物及Rh2通过下调PPARγ和/或C/EBPα信号减少脂肪生成。另一项研究表明，Rg3抑制信号转导及转录激活因子5（STAT5）磷酸化并抑制高脂饮食模型中的PPARγ表达，导致脂肪生成蛋白下调。AMPK依赖性调控也参与其中，如F2、Rg1、Rg2和CK通过AMPK相关信号抑制脂肪生成或脂质积累，而Rd则通过环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路发挥作用。

2.1.4. 改善糖脂代谢

多种人参皂苷通过不同的代谢信号通路改善这些异常。Rb2通过激活AKT信号并抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB）激活来增强葡萄糖代谢。Rg1通过AMPK激活改善肥胖相关的葡萄糖紊乱。Rb1通过上调PPARγ和水通道蛋白7（AQP7）表达参与糖脂代谢调节。人参皂苷Ro通过G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）激活促进胰高血糖素样肽-1分泌并增加能量消耗。此外，(20R)-原人参二醇通过β2-肾上腺素能受体介导的环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化促进产热蛋白表达，产生抗肥胖效应。

2.2. 血脂异常

现有证据表明，人参可通过减少脂质积累、增强脂肪酸氧化以及调节胆固醇和甘油三酯代谢来改善脂质代谢。这些脂质调节作用可能有助于限制从代谢功能障碍向动脉粥样硬化性血管损伤的进展。

2.3. 高血压

人参可能通过改善内皮功能、增强一氧化氮生物利用度、减少氧化应激和调节血管炎症来帮助调节血压。这些血管效应可能有助于维持内皮稳态并限制从心脏代谢功能障碍向结构性血管损伤的进展。

3. 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病的重要心脏代谢并发症，其特征是在无明显冠状动脉疾病、高血压或显著瓣膜疾病的情况下发生的心肌结构和功能异常。人参在该领域显示出巨大潜力。Rb1可减轻氧化损伤和异常的兰尼碱受体2（RyR2）磷酸化，将人参成分与心肌钙稳态的调节联系起来。Rh2可能激活PPARδ以抑制纤连蛋白表达水平，从而改善高血糖诱导的心功能不全和纤维化。含人参的复方如生脉散通过增强线粒体脂质代谢改善糖尿病心肌病。

4. 动脉粥样硬化

4.1. 抗氧化效应与血管内皮功能保护

人参活性成分可通过多种机制对抗病理过程。人参寡肽提取物通过调节Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子红细胞衍生2样2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路，保护人主动脉内皮细胞免受尼古丁诱导的氧化损伤。Rb1通过减少活性氧（ROS）生成和增强超氧化物歧化酶活性，减轻人冠状动脉平滑肌细胞中抵抗素诱导的氧化应激和功能障碍。Rb2靶向微小RNA-216a发挥抗炎作用，从而减轻内皮细胞衰老。Rb3保护人主动脉内皮细胞免受氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的损伤。人参皂苷Rg3通过调节PPARγ/FAK信号通路减轻ox-LDL诱导的内皮功能障碍并减缓ApoE^-/-小鼠的动脉粥样硬化。

4.2. 抗炎与免疫调节效应

几种人参皂苷被报道可调节炎症和免疫反应。Rb2通过靶向抑制miR-216a，减轻动脉粥样硬化斑块形成、脂质积累和M1巨噬细胞极化。20(S)-Rg3促进PPARγ依赖的M2巨噬细胞极化。Rg2通过抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转化来减轻颈动脉内膜增生及相关炎症反应。

4.3. 肠道菌群与代谢稳态调节

总人参皂苷提取物及Rb1/Rg1组合通过重塑宿主-微生物组代谢稳态来延缓动脉粥样硬化发生。在高脂饮食诱导的ApoE^-/-小鼠中，Rc通过调节微生物和宿主代谢组学谱改善动脉粥样硬化损伤。生脉饮中的人参皂苷通过调节胆固醇和溶血磷脂酰胆碱维持脂质稳态，发挥抗动脉粥样硬化作用。

4.4. 脂质处理与血管重塑

Rb1减少血管平滑肌细胞中的脂质积累和泡沫细胞形成，并减缓动脉粥样硬化斑块发展。此外，Rb1通过抑制细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白依赖性激酶4的相互作用，抑制血管细胞增殖。

5. 心肌梗死与心肌缺血/再灌注损伤

5.1. 细胞死亡调控：凋亡、焦亡与铁死亡

Rh2通过下调关键焦亡相关蛋白包括NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白和caspase-1，有效抑制心肌细胞焦亡。多种人参化合物和复方表现出显著的抗凋亡效应。Rg3通过抑制caspase-3激活减少凋亡细胞死亡，改善心功能。Rb1抑制线粒体凋亡通路，表现为减少细胞色素c释放和降低cleaved caspase-3水平。人参皂苷Re通过靶向miR-144-3p/溶质载体家族7成员11轴，减轻心肌缺血再灌注（MI/R）诱导的铁死亡。Rg3通过调节Keap1/Nrf2/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）信号通路，保护免受铁死亡。

5.2. 减轻氧化应激与炎症反应

人参提取物通过激活Nrf2并下调NF-κB等发挥抗氧化效应。F2通过激活Nrf2/HO-1和PI3K/AKT信号通路，减轻心肌梗死中的心肌细胞凋亡、氧化应激和线粒体功能障碍。20(S)-人参皂苷Rg2和Rb2作为SIRT1激活剂，减少氧化应激和炎症。Rc和Rh2也发挥抗氧化和抗炎作用。

5.3. 改善线粒体功能与能量代谢

Rb1通过调节RhoA信号通路调节能量代谢，减轻缺血再灌注诱导的心肌损伤。人参多糖通过涉及线粒体代谢和再灌注损伤挽救激酶通路的机制保护H9c2细胞。Rd通过调节Wnt家族成员5A（WNT5A）/Ca²⁺通路保护心肌缺血损伤，伴随线粒体生物合成增强。人参皂苷Rk1通过调节SIRT3减轻MI/R损伤并改善线粒体功能。

5.4. 自噬调节

人参皂苷Rg3通过AMPK信号通路增强自噬，减轻心肌梗死诱导的心功能不全。CK通过PI3K/AKT激活抑制有害的自噬和凋亡，保护H9c2细胞免受缺血再灌注损伤。

5.5. 促进血管新生

人参皂苷Rh2通过ERK信号通路促进血管新生，有助于减轻急性心肌梗死。参术冠心颗粒通过上调血小板内皮细胞黏附分子1/CD31和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进大鼠心肌梗死模型中的心肌血管新生。

6. 心肌细胞肥大与重塑

6.1. 减轻炎症与氧化应激

人参皂苷Rg3通过调节SIRT1/NF-κB通路，抑制NLRP3炎症小体和减轻氧化应激，改善人心肌细胞中血管紧张素II诱导的肥大。

6.2. 恢复代谢稳态

人参皂苷Rg3通过抑制组蛋白乙酰转移酶P300的酰基转移酶活性，减少线粒体酶二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）的2-羟基异丁酰化，进而恢复丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性。参麦注射液通过能量依赖机制激活AMPK信号通路，抑制心肌细胞肥大和凋亡。生脉饮通过抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/PPAR信号通路，进而激活PKA通路，改善心肌肥厚大鼠模型的能量代谢紊乱。

6.3. 细胞死亡调控

在阿霉素诱导的急性心脏毒性模型中，Rb1通过AMPK通路抑制自噬，并通过Nrf2通路抑制铁死亡，发挥保护作用。

6.4. 血管舒张与一氧化氮信号

人参皂苷Rg1通过内源性一氧化氮的产生和释放，保护腹主动脉缩窄诱导的左心室肥厚。

7. 心力衰竭

7.1. 改善能量代谢紊乱

人参提取物主要通过PI3K/AKT和AMPK通路改善能量代谢，对心力衰竭发挥治疗作用。Rb3通过激活上游PPARα调节因子，抑制线粒体介导的凋亡并增强能量代谢。人参皂苷Rd和总次级人参皂苷促进线粒体生物合成，增加ATP产生并改善心功能。Rb1通过调节Fas相关死亡结构域（FADD）/PPARα轴恢复心脏能量稳态。

7.2. 自噬与线粒体自噬调节

人参可增强美托洛尔在慢性心力衰竭中的作用，其机制与抑制自噬有关。Rg1通过促进线粒体自噬体形成、激活SIRT1/PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，减轻心肌梗死诱导的小鼠心脏重塑。20S-O-Glc-DM通过AMPK-mTOR-ULK1通路减少过度自噬。

7.3. 细胞存活与凋亡通路调节

参附方通过调节Fas/FasL和Bcl-2/Bax信号通路抑制凋亡。保元汤通过调节血管紧张素II 1型受体（AT1）-心脏锚蛋白重复蛋白（CARP）信号通路抑制凋亡。扶正养心方通过调节STAT3表达和抑制凋亡改善心功能。心复康通过调节核受体亚家族4组A成员1介导的内质网与线粒体功能性互作，维持线粒体功能并抑制凋亡。生脉散通过调节Ca²⁺-钙调神经磷酸酶介导的Drp1信号通路，调节Ca²⁺稳态并抑制线粒体介导的凋亡。

7.4. 炎症反应调节

在血管紧张素II诱导的高血压心力衰竭模型中，人参皂苷Rg5和20(S)-人参皂苷Rh2通过抑制c-Jun N末端激酶（JNK）/激活蛋白1（AP-1）通路发挥保护作用。心力配方通过Treg免疫调节和NLRP3炎症小体抑制发挥保护效应。参附注射液通过调节炎症失衡、降低血清和尿液中氧化三甲胺（TMAO）水平并改善肠道菌群组成，减轻心脏损伤。

7.5. 肠道菌群调节

C20DM对心力衰竭的治疗效果由肠道菌群调节介导。芪苈强心通过调节肠道菌群和抑制NLRP3炎症小体，减轻大鼠心室重塑。参附注射液通过调节肠道菌群，特别是富集短链脂肪酸（SCFA）产生的阿克曼氏菌属（Akkermansia）和布劳特氏菌属（Blautia），改善心力衰竭大鼠的心脏能量代谢和肠道完整性。

7.6. 钙稳态与纤维化重塑调节

Rg3通过调节肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶2A（SERCA2a）的小泛素样修饰物（SUMO）化，对心力衰竭小鼠心肌细胞中异常的Ca²⁺循环产生积极影响。人参皂苷Re通过调节转化生长因子β1（TGF-β1）/Smad3信号通路，减轻异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化和心力衰竭。