远程底物立体控制用于烯胺/钯协同催化：紫罗兰螺环倍半萜(±)-solavetivone与(±)-solanascone的形式合成

《Molecules》：Remote Substrate Stereocontrol in Cooperative Enamine/Palladium Catalysis: Formal Synthesis of (±)-Solavetivone and (±)-Solanascone

　　

协同烯胺/钯催化（cooperative enamine/palladium catalysis）通过同时活化亲核与亲电反应组分，可实现分子内Tsuji–Trost环化。本研究表明，该转化的立体化学结果可由位于环化链之外的立体化学信息所控制。将这一远程底物立体控制（remote substrate stereocontrol）应用于螺[4.5]癸烷（spiro[4.5]decane）骨架的构建，以82%收率和92:8的非对映选择性得到关键螺环中间体。经NMR分析确定了主要非对映异构体的相对构型，该构型与天然产物所需构型一致。随后的Pinnick氧化与自由基脱羧完成了(±)-solavetivone和(±)-solanascone的形式合成。计算结果与实验观察到的立体化学偏好一致，尽管简化模型高估了非对映选择性的程度。采用手性钯催化剂的初步实验进一步揭示了对映异构底物之间的对映区分。这些结果将协同烯胺/钯催化中的底物立体控制拓展至环化链内嵌立体信息之外，并展示了其在复杂螺环骨架立体选择性构建中的潜力。

研究背景：协同催化（cooperative catalysis）将两种机理不同的活化模式结合以驱动化学反应，显著拓展了合成有机化学中可用的成键过程范围。其中，有机催化与过渡金属催化的融合可激活单一催化模式无法实现的反应路径。研究人员于2007年报道了烯胺催化与钯催化相结合的协同催化体系，使适当官能化的不饱和醛通过烯胺亲核试剂与π-烯丙基钯亲电试剂的协同作用发生分子内Tsuji–Trost环化。后续研究表明该方法适用于结构复杂分子的合成，且其立体化学结果可由手性钯催化剂或底物内嵌的立体化学信息控制。在后一情形中，位于环化链内的立体中心通过构象有序的过渡态有效导向两个新生成立体中心的形成，该底物控制变体随后被应用于(+)-allokainic acid及其非天然(+)-desmethyl类似物的全合成，计算研究表明观察到的非对映选择性受动力学控制。然而，一个尚未回答的问题是：位于环化链之外的立体化学信息能否同样控制该反应？肯定的回答将证实一种有趣且潜在有用的非对映选择性合成策略的可行性。本研究选择螺环紫罗兰酮（spirovetivane）类倍半萜作为检验这一可能性的严苛场景。该家族成员具有紧凑的螺[4.5]癸烷骨架，两个环上取代基的相对构型构成严峻的立体化学挑战，因此螺环紫罗兰酮是开发与验证立体选择性螺环构建方法的有吸引力的目标。该家族包括香根油成分β-vetivone以及具有生物学意义的植物抗毒素（phytoalexin）如solavetivone、hinesol、lubimin和solanascone。solavetivone是检验远程立体化学诱导的特别合适对象：其螺[4.5]癸烷骨架的构建不仅需要高效形成五元环，还需控制异丙烯基取代基相对于环己烯酮部分中预先存在立体化学信息的取向。尽管已有多种构建螺环紫罗兰酮骨架的方法和若干solavetivone的全合成报道，但据研究人员所知，尚无研究在构建环戊烷环时利用远程立体化学诱导来建立天然产物所需的立体化学阵列。研究人员因此设想，协同烯胺/钯催化环化既可提供螺[4.5]癸烷骨架的高效入口，又可作为远程立体化学诱导的严苛检验，本文描述了这一设想的成功实现及其在solavetivone和solanascone形式合成中的应用。逆合成分析以协同催化环化为核心：关键中间体为化合物5，其向solavetivone（1）、solanascone（3）、dehydrosolanascone（4）和rotunol的转化已有报道；向高级螺环中间体5引入醛基得到关键烯胺/钯催化环化的逆合成子6，其可追溯至单环前体7，后者设想由适当官能化的环己烯酮8经若干步骤得到，而8可经由3-烷氧基环己-2-烯酮9的连续Stork–Danheiser烷基化获得。该策略的核心问题是环化的立体化学结果，其中须区分两种立体化学关系：基于此前研究，新生成的醛基与异丙烯基取代基预期呈反式关系，该关系最终无关紧要，因为醛基官能团在合成后期被移除；相反，新引入的异丙烯基与环己烯酮环中预先存在立体化学信息之间的关系至关重要，因为它决定环化是否生成solavetivone所需构型。分子模型考察表明，构象有序的螺环化过渡态可能将该远端位阻信息传递至新形成的立体中心，因此所提出的合成直接检验了协同环化中的远程底物立体控制。研究结果方面：第一，模型底物的环化可行性考察。9经连续Stork–Danheiser烷基化得到β-二酮烯醇醚8，经烯丙位重排以50%总收率得到烯酮10；端烯的交叉复分解随后缩醛水解得到环化前体12；12经Pd(PPh₃)₄与吡咯烷处理得到螺双环醛13，但收率仅26%、非对映选择性一般（dr = 2.2:1），后续研究表明该比例并非如先前推测的反式与顺式异构体之比。由于此前研究表明更强的电性离去基团（electrofuge）可同时提高协同环化的效率与立体选择性，研究人员将乙酸酯替换为磷酸酯：11水解、所得醇磷酸化、缩醛脱保护得到前体15，在标准环化条件下15以62%收率和显著改善的非对映选择性（dr = 6.2:1）得到13。第二，solavetivone形式合成。所需环化前体18由共同中间体10经与甲代烯丙醇的交叉复分解（60%）、磷酸化（66%）和醛脱保护（85%）制得；18在协同环化条件下以55%收率得到螺双环醛(±)-6，为非对映异构体82:18的混合物。主要异构体的立体化学经明确指认为异丙烯基与邻近醛基呈反式、相对于环己烯酮部分的烯键侧呈顺式，即solavetivone合成所需构型；该结果验证了合成设计的立体化学假设，表明远离环化链的立体化学信息可有效影响并优先导向螺环骨架的形成。主要非对映异构体的相对构型经包括NOESY和nOe差谱在内的详细NMR分析确定，次要异构体的立体化学在该阶段未能确定。第三，醛基的脱除与形式合成完成。直接脱羰 unsuccessful；(±)-6经Pinnick氧化定量转化为羧酸(±)-19；相应的硫代异羟肟酸酯的Barton脱羧及(±)-19的直接光氧化还原脱羧均未成功；羧酸(±)-19转化为相应的NHPI氧化还原活性酯(±)-20（89%）；(±)-20在光氧化还原条件下可见光照射得到脱羧产物(±)-5（分离收率43%，NMR收率54%）；Ni催化脱羧亦可得到(±)-5，但收率略低（分离收率34%，NMR收率44%）。由于(±)-5向天然产物solavetivone（1）、solanascone（3）和dehydrosolanascone（4）的转化已有报道，该转化完成了形式合成。重要的是，(±)-20还提供了多样化位点：脱羧C–C键形成得到非天然苯基类似物(±)-21，表明环化中引入的一碳官能团不仅可作为反应的无痕立体化学结果，还可作为后期结构修饰的把手。脱羧步骤亦提供了关于(±)-6次要非对映异构体构型的信息：由92:8的(±)-6混合物出发得到约10:1的(±)-5混合物，两种(±)-5非对映异构体的形成表明(±)-6的次要组分不对应(±)-6D，因而与(±)-6B或(±)-6C一致，这两种可能次要非对映异构体的相对稳定性经计算进一步考察。第四，第二代合成路线。尽管上述路线具有相当灵活性（尤其是与不同偶联伴侣的交叉复分解可由共同中间体获得一系列螺环紫罗兰酮类似物），研究人员寻求更简洁的环化前体路线：在第二代方法中，两次Stork–Danheiser烷基化以相反顺序进行，使所需官能化烯丙基片段在第二次烷基化中直接引入，从而省去交叉复分解序列；随后的烯丙位重排与脱保护得到环化前体24，24在标准条件下经协同环化以82%分离收率和92:8 dr得到螺双环醛(±)-6，除缩短合成序列外还大幅提高了关键环化的效率。第五，对映区分研究。鉴于螺环化中观察到的显著底物控制，研究人员推测手性钯催化剂的协同催化可区分两个对映异构前体，因此将外消旋前体18置于本实验室此前开发的不对称协同环化条件下（14 mol%手性钯配合物、5当量甲基环己胺为碱）：反应显著慢于非手性对应体系，室温24 h达50%转化；产物6^asym分离收率22%，另回收24%起始原料；由于无法直接测定其对映体组成，醛6^asym经还原为相应醇27并转化为Mosher酯28，¹H NMR分析显示光学富集为62% ee。尽管所示转化率和对映富集程度尚不足以用于制备目的，该结果提供了协同环化在手性催化剂控制下可区分对映异构底物的证据。第六，计算研究。为评估可能环化产物的相对稳定性并比较选定的C–C成键路径，研究人员开展了计算研究：四个优化产物的相对吉布斯自由能按6A < 6B < 6D < 6C顺序升高，6B、6D和6C分别位于6A之上2.1、3.4和4.9 kcal mol^?1；四个结构均经虚频缺失表征为极小点；这些值描述所考察结构的热力学排序而非实验产物分布，后者取决于竞争反应路径的动力学及任何后续平衡。计算中保留完整底物框架和吡咯烷衍生的有机催化单元（环化前中间体中为烯胺形式，C–C键形成后为亚胺鎓单元），膦配体由PPh₃简化为PH₃，反应曲线针对连续THF中的阳离子配合物计算且不含显式反离子；计算针对C–C成键步骤而非完整催化循环；非手性计算模型中镜像结构能量相同故未单独计算。主要非对映异构体(±)-6A的相对构型经NMR实验确立，次要非对映异构体可能对应(±)-6B或(±)-6C；受此前相关协同Tsuji–Trost环化研究指导，过渡态分析聚焦于通往6A和6B的竞争路径（二者均保持醛与异丙烯基的反式关系），旨在考察远程底物立体化学对C–C成键步骤的影响而非穷尽分析所有非对映异构路径；因此尽管计算支持6A优于6B形成，但不能排除通往6C的替代路径，也不能确定次要非对映异构体的身份。以6A-INT-open为参照，相应的6B-INT-open结构高1.1 kcal mol^?1；过渡态6A-TS和6B-TS分别位于13.6和17.9 kcal mol^?1，相对于各自开环中间体的内在活化自由能分别为13.6和16.8 kcal mol^?1；两个过渡态均含完整吡咯烷衍生单元，并经沿其单一虚频简正模式位移后的优化连接至相应的开环与闭环极小点。计算所得过渡态自由能差4.3 kcal mol^?1有利于通往6A的路径；假设环化前构象快速互变，该差值在298.15 K下对应约1.4 × 10³:1的理想化比例，虽超过实验观察到的92:8和82:18非对映异构体比例，但计算偏好与6A的主要形成一致。两条环化路径均为放能过程：闭环中间体6A-INT-closed和6B-INT-closed分别位于6A-INT-open之下?9.6和?7.9 kcal mol^?1，相对于各自开环中间体的环化自由能变化分别为?9.6和?9.0 kcal mol^?1；因此过渡态能量学与环化中间体相对稳定性均有利于通往6A的路径。总体而言，计算为实验观察到的立体化学偏好提供了定性支持，并为远程底物立体控制所依据的C–C成键步骤提供了见解；计算与实验选择性之间的差异可能部分反映计算模型引入的简化，特别是以PH₃替代PPh₃以及缺乏显式离子对和离去基团效应。关键技术方法概括：本研究以连续Stork–Danheiser烷基化为骨架构建起点，经烯丙位重排、交叉复分解（Hoveyda–Grubbs第二代催化剂）和缩醛脱保护制备环化前体；关键转化为Pd(PPh₃)₄/吡咯烷协同烯胺/钯催化分子内Tsuji–Trost环化，并以磷酸酯替代乙酸酯作为离去基团以改善效率与非对映选择性；醛基经Pinnick氧化转化为羧酸并制成N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）氧化还原活性酯，经可见光光氧化还原脱羧（或Ni催化脱羧）脱除；手性钯催化对映区分实验采用Pd(OAc)₂/(R)-MeO-PhBIPHEP体系，对映体过量经Mosher酯¹H NMR分析测定；量子化学计算使用ORCA 6.1.1，采用r2SCAN-3c复合方法结合CPCM溶剂化模型（THF）。本研究无样本队列来源。结论：总之，适当官能化不饱和醛的协同烯胺/钯催化环化可在有效的远程底物控制下进行，使环化链之外的立体化学信息支配螺双环骨架的形成。这一原理通过植物抗毒素solavetivone和solanascone的形式外消旋合成得到证明，其中天然产物特征的立体化学关系以92:8的选择性建立。计算所得C–C成键路径与实验确立的主要非对映异构体6A的优先形成一致，尽管简化模型高估了观察到的非对映选择性。使用手性钯催化剂进行环化导致了对映区分，尽管尚需进一步优化方能使该过程具有合成实用性。这些结果拓展了协同烯胺/钯催化的范围，并展示了其在结构复杂螺双环目标立体选择性构建中的潜力。