《Cancers》：Treatment Strategies and Future Directions for Locally Advanced Pancreatic Cancer
局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）是一种复杂的临床实体，兼具局部侵袭性肿瘤特征与全身性失败风险。因此，指南推荐优先采用全身治疗，而转移性治疗领域的近期进展有望在未来彻底改变局部晚期疾病的治疗格局。对于全身性疾病得到控制的患者，包括手术和放疗在内的局部区域治疗可能发挥重要作用。本文针对一种以侵犯周围血管/管腔器官为特征的疾病表型，阐述了这些治疗的具体考量。正在进行的临床研究旨在明确新型疗法在局部晚期疾病中的作用，其中部分疗法已获批准。随着全身性疾病控制方面的最新进展，局部晚期疾病已成为研究和治疗优化的首要目标，以改善患者预后。
1. 引言
胰腺癌预计在2026年影响67530例患者，占美国所有癌症的3.2%，但预计将占所有癌症死亡人数的8.4%。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最常见的胰腺癌类型，占90%以上。PDAC主要通过两种前驱途径发展：胰腺上皮内瘤变和导管内乳头状黏液性肿瘤。症状往往延迟出现，患者就诊时多处于晚期，预后较差（总体5年生存率：13.7%）。虽然大多数患者因诊断时疾病范围而无法接受手术，但长期预后最好的始终是接受手术切除作为多模式治疗一部分的患者。本综述聚焦于局部晚期胰腺癌（LAPC），其被归类为因血管受累而初始不可切除的局限性PDAC，需要多模式治疗策略。LAPC因其在全身性失败疾病中复杂的局部区域管理意义而值得单独讨论。
2. 分期与疗效评估
约50–57%的PDAC患者初诊时即为转移性疾病，不适合手术切除。另有10–23%的患者表现为可切除疾病，指南支持初始手术和围手术期治疗。其余18–35%为局部晚期或交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC），此类患者始终推荐多模式治疗。BRPC与LAPC的区别基于肿瘤–血管交界面受累的程度和类型，不同指南/学会的分类标准各异。一般而言，BRPC定义为可重建的静脉受累或动脉受累<180°，而LAPC定义为不可重建的静脉受累或动脉受累>180°，并存在特定的解剖学例外。在一项纳入超过16000例患者的大型荷兰系列研究中，LAPC占10.9%，相当于美国每年约7000例新发病例。LAPC被进一步提议分为LAPC A型和B型，根据动脉受累程度递增分层（LAPC A：180–270°；LAPC B：>270°），并与完成多模式治疗的能力相关。血管受累程度增加与实现切缘阴性切除的能力下降相关，这对PDAC手术疗效至关重要，同时可能增加隐匿性微转移的风险。
胰腺癌的失败模式在绝大多数患者中表现为全身性，临床前证据表明大多数患者在诊断时已存在转移性疾病。因此，定义转移风险和耐受治疗的能力与肿瘤解剖学同等重要，统称为局限性胰腺癌的ABC因素（A解剖、B生物学、C状况/合并症）。CA 19-9是PDAC中应用最广泛的生物标志物，其正常化在初始手术和接受新辅助治疗的患者中均被视为重要的肿瘤学预后因素。然而，5–10%的患者因Lewis阴性表型而不分泌CA 19-9。杜克胰腺单克隆抗原2型（DUPAN-2）最近被确定为这些患者的替代生物标志物，新辅助治疗后及切除后的正常化也与改善的预后相关。与晚期疾病相关的其他体征/症状包括：过度体重减轻、无法控制的疼痛、大体积原发肿瘤、影像学特征不明确以及区域淋巴结病变。与解剖学和生物学同样重要的是患者的体能状态和既存合并症，这些已被证明与生存相关。
准确分期对治疗选择至关重要，指南强调高质量横断面影像学检查，包括胰腺方案CT和胸部CT、生化评估和基因检测（胚系推荐；体细胞优先）。诊断性腹腔镜检查被手术癌症标准和NCCN指南推荐用于LAPC患者，10–18%的患者可发现影像学隐匿性疾病（约14%为肉眼可见转移性疾病，约4%为细胞学阳性）。诊断性腹腔镜阳性的拟议危险因素包括肿瘤体积大、体/尾病变、高CA 19-9、胰外侵犯和年轻。NCCN指南考虑对具有转移性疾病高风险特征的患者进行PET扫描。然而，PET也被提倡用于量化接受广泛手术切除患者的治疗反应。REDISCOVER共识会议最近发布的局部晚期疾病围手术期管理指南为围手术期护理提供了极佳的概述。
LAPC的术前治疗可能被认为是用词不当，因为大多数患者并不接受手术。更准确地说，应将其视为初始全身治疗，目标是可能接受转化手术，定义为"初始不可切除疾病患者在非手术诱导治疗后出现良好反应后进行的根治性手术切除"。良好反应表现为CA 19-9显著降低/正常化、影像学疾病至少稳定或肿瘤–血管交界面改善、症状改善（如疼痛、体重减轻）以及维持足够的手术体能状态。在前瞻性临床试验中，LAPC的手术切除率报道为4–36%，R0切除率为25–67%。动脉受累程度增加至关重要，LAPC A型的切除率据报道高达62%，而LAPC B型仅为24%。在LAPC中进展到手术探查的患者中，仅62%接受了潜在根治性切除。LAPC中放弃手术的最常见原因是局部不可切除性，这与可切除和BRPC不同，后者隐匿性转移性疾病更为常见。此外，对初始全身治疗的RECIST反应罕见（约28%降期），且影像学反应常低估可切除性，因为难以区分存活肿瘤与治疗相关纤维化。在进展不排除手术的情况下，推荐更换化疗方案。多学科评估以确定可切除性至关重要，因为局部分期的观察者间差异很常见。完成术前治疗后，应考虑重复分期并考虑重复诊断性腹腔镜检查。
3. 全身治疗考量
全身治疗推荐用于所有PDAC患者，最佳持续时间可达6个月；然而，LAPC的全身治疗需要根据疾病反应进行个体化。历史上，全身治疗在辅助治疗阶段进行；然而，由于术后接受多药化疗的困难（约50%或更低）、微转移性疾病的早期治疗以及手术切缘的潜在灭菌/降期，初始全身治疗被条件性推荐用于可切除疾病，并强烈优先用于BRPC和LAPC。初始全身治疗的最佳实践包括治疗实施、频繁再分期、并发症管理以及对手术和病理学的影响。
NCCN对LAPC患者的首选方案为：吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（GA）、改良亚叶酸钙/氟尿嘧啶/伊立替康/奥沙利铂（mFOLFIRINOX/FOLFIRINOX）以及脂质体伊立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂（NALIRIFOX）。这些推荐来自转移性治疗领域的推断。LAPC特异性数据有限，仅有少数前瞻性试验。
NEOPAN试验是一项仅纳入LAPC患者的III期试验，显示FOLFIRINOX相比单药吉西他滨改善了无进展生存期（mPFS：9.7个月 vs. 7.7个月，HR：0.7，95%CI：0.5–1.0，p = 0.04），但未改善中位总生存期（mOS：15.7个月 vs. 15.4个月）。NEOPAN试验证明了FOLFIRINOX在LAPC中的优越性，达到了改善PFS的主要终点。然而，缺乏OS获益以及FOLFIRINOX相关的毒性增加提示，吉西他滨对于体能状态受损的LAPC患者仍是合理选择。GA已在LAPC中进行了评估，以治疗失败时间作为主要终点。该研究中，中位治疗失败时间、PFS和OS分别为9个月（90% CI：7.3–10.1）、10.9个月（90% CI：9.3–11.6）和18.8个月（90% CI：15.0–24.0）。诱导GA治疗后，20例患者（19%）符合手术条件，17例患者（16%）最终接受了手术，其中7例实现了R0切除。在NEOLAP试验（一项II期研究）中，GA与GA后序贯FOLFIRINOX进行比较，两组的转化手术率相当（35.9% vs. 43.9%）。GA后序贯FOLFIRINOX组在组织病理学降期这一次要结局上表现更优。该试验的另一关键发现是R0切除的至关重要性。R0切除的患者生存最佳，而切缘阳性切除与单纯化疗之间无差异，这强调了在认为可实现切缘阴性切除时进行手术切除的重要性。最后，LAP07和CONKO-007是两项III期研究，比较了诱导化疗联合放化疗与继续全身治疗。这些数据显示两种策略在总生存期方面相当。然而，LAP07试验中的一个全身治疗考量是吉西他滨/厄洛替尼组缺乏疗效信号。
在细胞毒性化疗之外，靶向治疗目前已在转移性胰腺癌治疗中发挥作用，逻辑上这些药物未来可能应用于LAPC。在胰腺癌中，KRAS体细胞突变主导基因图谱（约88%），其次是TP53突变（61–74%）、CDK2NA突变（16–44%）和SMAD4突变（20–22%）。KRAS野生型肿瘤占其余患者，其中20–30%携带可操作的ALK、BRAF、MET、FGFR2、NRG1、RET、ROS1和NTRK融合。遗传综合征仅占所有胰腺癌的10–15%，但携带潜在可操作的改变，如同源重组缺陷中的铂类化疗和PARP抑制剂维持治疗（如BRCA 1/2、PALB2）以及错配修复缺陷肿瘤中的免疫治疗（如MLH1、MSH2/6、PMS2）。胰腺癌精准医学的概念验证由Know Your Tumor Registry试验提供，该试验证明匹配治疗可提高PFS。虽然这种方法目前限于转移性治疗领域，但RASolute 302试验发表所标志的近期范式转变可能预示着其即将整合到所有治疗阶段，因其令人瞩目的疗效和安全性数据；三复合体RAS（ON）抑制剂daraxonrasib的治疗显示无进展生存期和总生存期翻倍，客观缓解率（ORR）提高三倍。如果应用于LAPC治疗领域，这些结果可能合理地扩大适合手术的患者群体。需要新颖的临床试验设计来整合这些新靶向治疗，以确定最佳组合和序贯策略。
4. 局部区域管理
4.1. 手术
一般而言，LAPC患者因静脉和/或动脉结构的广泛受累而无法实现切缘阴性切除，在诊断时被认为不可手术切除。然而，少数对全身治疗反应极佳的患者可能转化为潜在可切除。因此，使用高分辨率和多时相成像（如胰腺方案CT）进行再分期横断面成像对于识别初始全身治疗后可能适合手术切除的患者至关重要。对于可能转为可手术的病例，血管切除和重建通常是实现R0切除所必需的。在这些情况下，准确的胰周血管解剖横断面评估对手术成功至关重要。高质量影像应提供位置以及与命名血管的关系，特别强调第一肠系膜动脉/静脉和胰十二指肠弓。需要特别考虑以下因素：胃十二指肠动脉被牺牲时是否存在腹腔干狭窄/正中弓状韧带综合征；计划行联合腹腔干切除的远端胰腺切除术前胰十二指肠下动脉的口径；计划血管切除时近端和远端是否存在无肿瘤受累且适合吻合的合适靶点（即受累血管系统的可重建性）；海绵状变性以及术前放射学减压/术中肠系膜-腔静脉分流的必要性。这些只是LAPC临床场景中需要术前评估以制定手术计划的部分独特示例。
近年来，文献中出现了推动全胰系膜切除和三角区清扫作为完全清除复发风险组织技术的趋势。胰系膜现在被定义为胰后间隙的淋巴、神经血管和脂肪组织区室，是残留疾病的常见部位，由特定结构界定，切除该区域常被称为全胰系膜切除。三角区手术同样涉及清除腹腔干、肠系膜上动脉（SMA）和肠系膜–门静脉轴之间的所有神经淋巴组织。这些手术在回顾性系列中已被证明有效；然而，缺乏前瞻性数据。动脉优先入路允许在不可逆步骤之前早期确定可切除性，早期离断IPDA以减少术中失血，并清除SMA切缘。目前已有至少六种当代SMA优先入路被描述，每种方法都有独特的优势和缺陷。在MAPLE-PD前瞻性试验中，比较一种SMA优先入路（肠系膜入路=结肠下SMA入路）与常规手术，两组的生存期相当（39.3个月 vs. 41.7个月）。循环肿瘤细胞DNA的次要分析显示常规方法组检出率更高，但其临床意义仍有待证实。此外，随着SMA周围切除范围的增加，术后腹泻显著增加等慢性生活质量问题进一步质疑了更激进的手术方法。然而，SMA优先入路可用于安全的静脉切除，这在局部侵袭性胰腺癌中通常是必需的。
静脉切除和重建已在NCCN指南和美国外科医师学会手术标准中得到推荐，因其围手术期和肿瘤学结局可接受。REDISCOVER围手术期指南的所有成员均愿意进行静脉切除，表明其已被普遍接受。然而，在LAPC中，静脉受累按定义不适合初始切除和重建，通常是由于闭塞。在SMV/PV闭塞的情况下，侧支静脉形成很常见，与手术时间延长、失血量增加和III级及以上并发症发生率升高相关（33% vs. 无侧支静脉的10%）。可采用肠系膜门静脉导管术前减压或肠系膜-腔静脉吻合术。无论如何，安全的静脉切除和重建由四个核心原则决定：（1）周围被空气包围；（2）完全的门静脉/肠系膜静脉隔离；（3）维持肠系膜静脉引流；（4）维持脾脏和胃的左侧引流。在具有适当经验的高度专业化中心，静脉切除也可与动脉受累被分类为局部晚期的患者同时进行（约26%）。
LAPC中动脉受累的一种处理选择是动脉周围剥离术，这是一种技术要求极高的手术，完全切除血管周围软组织同时保留内脏动脉壁的完整性。手术首先确认血管近端和远端的切缘，然后使用双极电凝进入动脉周围剥离平面，向近端进行锐性剥离以清除SMA右半周/受累内脏动脉的周径。动脉周围剥离术使特定患者群体能够实现肿瘤切除，同时避免动脉切除和重建增加的并发症；然而，每次剥离都必须做好动脉重建的准备。术前放射学评估可确定实施动脉周围剥离的能力，当SMA通畅且无侵犯时显示所谓晕征的患者被视为潜在候选者。相比之下，线征（动脉轮廓变形）提示动脉侵犯，需要正式切除。与标准手术相比，动脉周围剥离术与更高的胰切除术后出血率（17% vs. 6%）和院内死亡率（6% vs. 0.4%）相关。然而，这些数据与动脉切除相比仍然有利。
动脉切除和重建正越来越多地被倡导作为LAPC的一种管理技术，国际围手术期指南的一半参与者愿意考虑动脉切除。在一项84例接受手术切除的LAPC患者系列中，69.4%需要动脉切除，这与90天死亡率增加相关（8.6% vs. 静脉切除的2.8% vs. 无血管切除的2.3%）。动脉切除与改善的病理学特征相关，且肿瘤学结局与无血管切除的患者相似，凸显了这一人群的高度选择性以及多模式治疗的获益。此外，研究团队已证明随着经验增加手术死亡率降低，估计动脉切除的学习曲线约为15例。即使在需要内脏间置移植物这一最复杂的动脉切除病例中，这些结局也已得到证实。在一项111例患者的系列研究中，经验丰富的中心在当代时期将手术死亡率降至5%，一期通畅率为91%，使用股浅动脉间置移植物时通畅率最高（95%）。这些优异结局得益于经验丰富的外科医生、专门的围手术期护理方案以及避免同时进行胰空肠吻合术。然而，这些结局必须与慢性生活质量问题（胃肠动力障碍、难治性腹水和吸收不良）以及在这种不太可能通过手术治愈的疾病中的手术死亡率相平衡。更激进的方法如肠道自体移植也已被描述；但这种方法仍处于研究阶段。动脉切除在PDAC中仍有争议，REDISCOVER指南仅在受累限于腹腔干/肝动脉而非SMA时允许进行。
一个值得进一步讨论的晚期肿瘤特殊情况是胰头/胰体肿瘤累及肝动脉/腹腔干轴。胰头肿瘤仅累及肝总动脉以及胰体/尾肿瘤腹腔干受累≤180°被视为BRPC，而更晚期则被视为LAPC。联合腹腔干切除的远端胰腺切除术在一个系列中R0切除率为91%，并发症发生率高（48%），但无死亡率。该方法的致命弱点是胃并发症，这是死亡率的主要驱动因素。通过常规弹簧圈栓塞肝总动脉以扩大胃十二指肠弓侧支的预处理在一项病例系列中被证明可减少缺血性胃病。基于动脉切除、是否需要血运重建和胰腺切除类型的分类方案有助于比较结局并确定保胃的可行性（即通过胃右动脉和胃网膜右动脉的灌注是否充分）。这些肿瘤罕见但需要技术要求极高的手术和细致的术前规划。
4.2. 放疗
2026年美国放射治疗肿瘤学会（ASTRO）指南推荐LAPC在多药化疗后进行放化疗或放疗，放疗前再分期，之后根据反应考虑切除。NCCN指南将诱导化疗后的放化疗或立体定向体部放疗（SBRT）列为无全身转移患者的选项，将初始放化疗或SBRT保留给不适合诱导化疗的患者，并谨慎接受剂量递增的低分割方案，最好在临床试验中进行。其基础是局部控制，因为在现代化疗基础上尚无随机试验证明放疗可延长OS。在一项快速尸检系列中，约三分之一的PDAC患者死于局部破坏性疾病而非广泛转移，局部进展占终末期发病率的很大一部分。
较早的随机试验早于现代全身治疗，且指向相反方向。在FFCD/SFRO 2000-01中，初始放化疗（60 Gy/30次分割联合5-氟尿嘧啶和顺铂）比单药吉西他滨毒性更大且效果更差（mOS：8.6个月 vs. 13个月），而ECOG 4201在纳入74例患者后提前终止，发现吉西他滨联合同步放疗（50.4 Gy/28次分割）相比单药吉西他滨改善了OS（mOS：11.1个月 vs. 9.2个月）。SCALOP是一项随机II期试验，支持卡培他滨作为诱导化疗后首选的同步药物，并确定诱导后CA 19-9低于46 IU/mL是放化疗获益的标志。
LAP07和CONKO-007测试了巩固放化疗与继续化疗在诱导治疗期间无进展患者中的比较，并得出相同结论。在LAP07中，接受4个月吉西他滨联合或不联合厄洛替尼治疗后疾病得到控制的患者被随机分配至放化疗（54 Gy/30次分割联合卡培他滨）或继续化疗。OS无差异（mOS：15.2个月 vs. 16.5个月，p = 0.83），但放化疗减少了局部进展（32% vs. 46%，p = 0.03）。其放疗质量保证是前瞻性的并经过中心审查；主要偏差发生在18%的计划中，数量太少无法解释该结果。实质性局限在于非递增剂量（生物有效剂量（BED10）63.7 Gy）和吉西他滨基础方案。在CONKO-007中，336例诱导化疗（主要为FOLFIRINOX）3个月后无进展的患者被随机分配至放化疗（50.4 Gy/28次分割联合吉西他滨）或继续化疗。缓慢入组迫使主要终点从OS改为总体R0切除率；两者均无差异（R0 25% vs. 18%，p = 0.11；mOS：15个月 vs. 14个月，HR 0.94），但在切除患者中，放化疗提高了R0率（69% vs. 50%，p = 0.04）并减少了首发部位局部区域复发（30% vs. 41%）。综合来看，常规剂量放化疗可改善局部控制和切缘状态而不延长生存期；消融剂量是否能改变这一结论是待解决的问题。
这些试验中使用的50–54 Gy（BED10约60–64 Gy）反映了邻近十二指肠、胃和肠道的耐受性，而非腺癌所需剂量。消融剂量（BED10接近100 Gy）可通过67.5 Gy/15次、75 Gy/25次或50 Gy/5次分割达到；常见的33–40 Gy/5次分割SBRT方案尽管标签如此，但并非消融剂量。证据主要是回顾性的。在第一个提出该问题的系列中，200例患者中47例肿瘤距管腔器官超过1 cm的患者接受了BED10高于70 Gy的治疗，其生存期长于常规治疗患者（3年OS 31% vs. 9%），且未增加毒性。一项119例患者在标准直线加速器上接受BED10接近98 Gy治疗的队列报告，自放疗起中位OS为18.4个月，2年局部区域失败率为33%，III级胃肠道出血率为8%。
前瞻性证据为单臂研究。多中心II期SMART试验对136例LAPC或BRPC患者在诱导化疗后接受MR引导在线自适应放疗50 Gy/5次分割，达到了无明确归因于治疗的急性III级及以上胃肠道毒性的主要终点，并报告自放疗起2年局部控制和OS分别为78%和41%。MAIBE是一项单中心II期试验，对48例诱导化疗后仍不可切除的患者给予67.5 Gy/15次或75 Gy/25次分割联合卡培他滨；自放疗起2年OS总体为38%，在随后被切除的27%患者中为54%。这些数字超过了CONKO-007中低于25%的2年OS，但患者经过选择，单臂数据无法确定改善程度。一项211例未切除患者的回顾性比较发现，5次分割MR引导自适应放疗的2年局部失败率低于15/25次分割CT引导放疗（6.5% vs. 33%），但OS无显著差异。在以远处失败为主的疾病中，局部控制尚未被证明可转化为生存获益。
十二指肠附近的消融剂量只有在每次分割时已知靶区和管腔器官位置且计划能够响应的情况下才是安全的。ASTRO将剂量递增方案列为选项，但要求运动管理和每日容积图像引导，推荐剂量递增SBRT采用在线自适应再计划，并在无法进行在线自适应时接受中度低分割联合选择性离线再计划。25次分割疗程比5次分割更能耐受肿瘤紧贴肠道的情况，而MR引导可实现更紧的边界和台上再计划。管腔器官约束优先于靶区覆盖，肿瘤侵犯胃或十二指肠需谨慎；NCCN建议在此情况下不使用SBRT。建议以非递增剂量对肿瘤周围区域、神经周围通路和区域淋巴结进行选择性覆盖。LAPC的剂量递增放疗理想情况下应在具有成熟项目、容积图像引导、运动管理以及解剖需要时具备自适应治疗能力的中心进行。在无法获得这些条件的情况下，常规分割放化疗和非递增SBRT仍是指南认可的合适选项。
消融放疗的患者选择与手术选择相似。理想候选者已完成数月的多药化疗，影像学疾病稳定且CA 19-9下降，无远处进展，且肿瘤未侵犯管腔器官。CA 19-9升高而无影像学解释应促使进一步检查，可能包括诊断性腹腔镜检查，然后再进行局部治疗。消融放疗后的手术具有特定风险。在SMART中，35%的患者接受了手术，约半数进行了血管切除；III级及以上并发症发生率为20.5%，两例术后死亡可能与放疗相关，这提示消融SBRT后进行血管切除需谨慎。在MAIBE中，48例患者中13例（27%）接受了切除，无90天死亡率。一项34例消融放疗后探查的系列报告放弃切除率为26%，血管切除或剥离率为56%，90天死亡率为5.9%，临床显著腹水发生率为36%。切除后腹水在两个报告中均出现。ASTRO建议放疗后4–8周进行手术，并建议任何可能进行切除的患者在剂量递增前咨询外科意见。
剂量递增的随机试验正在进行中。NRG-GI011（LAP100）将已完成4–8个月化疗无进展且CA 19-9有反应的LAPC患者随机分配至剂量递增放疗（50 Gy/5次或75 Gy/25次）或标准治疗，主要终点为3年OS。荷兰LAPSTAR试验将至少2个月化疗后的患者随机分配至MR引导50 Gy/5次分割或标准治疗，主要终点为无生活质量恶化生存期。然而，放疗在LAPC中的理由是局部控制获益，并基于回顾性和单臂数据提示消融剂量可能带来生存信号，两者均取决于患者选择和安全性实施。然而，迄今为止尚无1级证据一致证明消融放疗具有总生存获益。
4.3. 其他局部区域治疗方式
除手术切除和放疗外，热消融、肿瘤电场治疗（TTF）、动脉内化疗和不可逆电穿孔（IRE）等额外治疗已在LAPC中完成或正在研究中。PELICAN试验是一项随机III期试验，评估接受过诱导化疗的不可切除LAPC患者接受射频消融或单纯化疗。试验的主要结局总生存期两组相似（mOS：12.1个月 vs. 11.6个月）。此外，PFS也相似，RFA组III级及以上不良事件更多且生活质量下降，提示RFA在LAPC中没有作用。另一方面，PANOVA-3也是一项针对初始LAPC的III期试验，将患者随机分配至GA联合或不联合TTF（设备每日佩戴≥18小时）。主要结局OS有所提高（mOS：16.2个月 vs. 14.2个月，HR：0.82，95% CI：0.68–0.99，p = 0.039），PFS和ORR无差异。安全性信号显示超过四分之三的患者出现皮肤反应；然而，大多数为轻度，7.7%出现III级及以上毒性。基于这些数据，TTF于2026年获得FDA批准用于LAPC一线治疗联合GA。另一种有前景的治疗是靶向动脉内吉西他滨，目前正在III期TIGeR-PaC试验中进行研究。中期分析显示与静脉吉西他滨-白蛋白紫杉醇相比安全性和耐受性改善（不良事件：85 vs. 245），并提示OS可能改善（16个月 vs. 10个月）。不可逆电穿孔是另一种已在非随机系列中被证明对LAPC有效的治疗方式，理论上优于热消融。正在进行的DIRECT研究比较IRE与单纯化疗的初步结果显示安全性数据相似，而疗效和生活质量数据仍在等待中。然而，IRE仍存在安全性担忧，包括胰瘘增加和与出血相关的死亡率。最后，组织碎化术（histotripsy），即使用高强度聚焦超声波治疗肿瘤，正在局部晚期或寡转移性胰腺癌中进行前瞻性探索。这一有前景的治疗可能彻底改变胰腺癌的局部区域管理。LAPC需要新颖的局部区域策略以进一步改善结局。
5. 未来方向
围手术期护理标准化、疾病反应评估、新型全身药物和改进患者选择方面的进步都是优化LAPC结局所必需的。手术中的手术和围手术期标准允许在复杂的胰腺手术中准确评估疗效，尤其是在血管胰腺手术方面。然而，标准化在多模式治疗的所有阶段都至关重要，包括病理学、放射学、放射肿瘤学和肿瘤内科学等。评估治疗反应和更好定义微转移性疾病的新工具正在开发中，需要前瞻性研究来确认这些液体活检技术的预测性质。ctDNA和microRNA等技术提供了监测反应、检测治疗耐药甚至早期诊断的潜力。除了前面讨论的具有革命性意义的KRAS靶向治疗外，早期研究已显示个性化RNA疫苗在PDAC中的疗效。另一个胰腺癌疫苗概念在II期试验中研究了GM-CSF分泌的同种异体胰腺癌疫苗联合免疫治疗和SBRT用于LAPC，显示出有前景的疗效数据，包括44%的总体切除率以及切除患者中位OS超过3年。随着这些进展从转移性治疗领域转化，它们有望彻底改变LAPC患者的治疗。
6. 结论
局部晚期胰腺癌是一种治疗上具有挑战性的疾病，因为复杂的肿瘤–血管受累在需要时要求复杂的手术，同时需认识到全身性失败的高风险。对就诊患者进行适当分期，不仅定义解剖学特征，还定义生物学侵袭性，对于最佳管理至关重要。所有LAPC患者均推荐初始多药全身治疗方案；然而，PDAC靶向治疗时代为改善治疗范式提供了可能。目前，LAPC患者在初始全身治疗后只有少数能成为手术候选者，但随着有效的靶向治疗，这一数字可能会增加。需要在获得切缘阴性切除所需的激进手术方法与增加的围手术期并发症和死亡率之间取得平衡。额外的局部区域治疗应纳入多模式方法，为理想患者选择正确的治疗。LAPC管理中的每一个决策都依赖于有效的多学科团队。
