《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Cost-effectiveness of recombinant influenza vaccine compared with standard-dose influenza vaccine among adults 50?years of age and older in Hong Kong
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背景：老年人面临严重流感的不成比例高风险，而标准灭活流感疫苗（IIV）在该人群中提供的保护效果欠佳。本研究评估了在香港≥50岁、≥65岁和≥80岁成年人中以重组流感疫苗（RIV）替代IIV的成本效果。方法：研究人员采用决策树模型，从社会视角比较RIV与IIV在
背景：老年人面临严重流感的不成比例高风险，而标准灭活流感疫苗（IIV）在该人群中提供的保护效果欠佳。本研究评估了在香港≥50岁、≥65岁和≥80岁成年人中以重组流感疫苗（RIV）替代IIV的成本效果。方法：研究人员采用决策树模型，从社会视角比较RIV与IIV在香港≥50岁、≥65岁和≥80岁成年人中的成本效果。评估了成本、质量调整生命年（QALYs）和增量成本效果比（ICERs），并通过确定性和概率敏感性分析评估了参数不确定性对结果的影响。结果：对于≥50岁成年人，与IIV相比，RIV使每人总成本增加5.1美元（39.8港元），获得0.00012 QALYs（ICER：每QALY 40,659美元[317,140港元]）。在≥65岁成年人中，RIV成本增加6.0美元（46.8港元），获得0.00021 QALYs（ICER：每QALY 29,077美元[226,801港元]）。对于≥80岁成年人，RIV成本增加3.2美元（25.0港元），获得0.00015 QALYs（ICER：每QALY 21,092美元[164,518港元]）。ICERs低于香港人均国内生产总值一到三倍的支付意愿阈值。结论：在香港≥50岁、≥65岁和≥80岁成年人中，与IIV相比，RIV具有成本效果，其中≥80岁人群的ICER最低。
研究背景：老年人面临严重流感的不成比例高风险，是疫苗接种的优先人群。在香港，65岁及以上人群占季节性流感相关超额死亡的大多数。然而，灭活流感疫苗（IIV）作为最常使用的疫苗制剂，在老年人群中产生的免疫应答较弱，效果低于年轻健康人群。为弥补这一保护缺口，已开发出多种增强型流感疫苗。2022年美国免疫实践咨询委员会建议65岁及以上成年人优先接种增强型疫苗选项之一：佐剂疫苗、高剂量灭活疫苗或重组流感疫苗（RIV）。在香港，≥50岁的社区居住成年人可接种IIV或RIV，而香港卫生防护中心优先推荐长期护理机构中的老年人使用RIV。支持RIV优于IIV的建议基于临床数据显示其在该人群中具有更优的临床保护。与鸡胚培养的IIV不同，RIV在昆虫细胞中生产，产生重组血凝素，不含任何外来鸡胚蛋白。这种无鸡胚技术可防止鸡胚繁殖过程中可能出现的突变，避免降低鸡胚疫苗的疫苗效果。根据一项在50岁及以上成年人中开展的随机双盲多中心试验，与IIV相比，RIV将实验室确诊流感疾病风险降低了31%。此外，RIV在预防实验室确诊流感住院方面比IIV更有效。除临床保护外，经济考量对于疫苗政策制定至关重要。尽管多项研究已证明季节性流感疫苗项目在不同国家和地区的效率，但尚无比较评估RIV与IIV在老年人群中成本效果的研究。因此，本研究旨在开展比较成本效果分析，估算在香港不同年龄阈值（≥50、≥65和≥80岁）成年人中以RIV替代IIV的增量成本、质量调整生命年（QALYs）和预算影响。
研究人员开展了什么研究：研究人员开发了一个决策树模型，估算RIV与标准剂量IIV相比在各年龄组（≥50岁、≥65岁和≥80岁成年人）中通过流感疫苗接种可预防的成本效果和预期公共卫生结果（自我照护、门诊治疗、非ICU住院、ICU住院和住院后死亡）。成本以美元和港元表示，7.8港元约等于1美元。分析在基础病例和敏感性分析中均进行。研究获得香港大学机构审查委员会伦理批准（编号：UW 25-212）。本成本效果分析使用公开可获得的汇总数据，无需知情同意。
模型结构和数据来源：研究人员开发了静态决策树模型评估RIV与IIV在不同年龄层中的成本效果。模型以两个决策节点开始，代表各年龄层的替代疫苗接种策略，随后为三个机会节点，分别对应：（1）流感发生；（2）风险组分类；（3）流感病毒感染后的临床结局。该模型假设高风险和正常风险个体感染流感的风险无差异，但允许感染后疾病严重程度存在差异。各机会节点的概率来自香港收集的数据或已发表文献。各参数的基础病例值设为相应的均值或中位数估计值。当香港特定数据不可用时，研究人员使用可比东亚地区的估计值或采用保守假设。各年龄和性别组的人口数据来自政府统计处。流感高风险人群根据香港政府卫生局报告的患有一种或多种慢性健康状况来识别。疫苗覆盖率数据来自香港卫生防护中心。
成本输入：本分析从社会视角开展，纳入直接和间接成本。直接成本包括疫苗接种项目费用和流感相关疾病的医疗费用。间接成本包括流感相关住院和死亡导致的生产力损失，对80岁以下成年人根据年龄别劳动力参与率予以考虑。RIV和IIV的疫苗价格由赛诺菲提供。未考虑接种管理费，因为两组均接受疫苗接种。自我用药、门诊就诊和住院（含和不含ICU入住）费用来自医院管理局，针对不符合政府补贴资格的患者，以反映个人和社会承担的全部成本。死亡相关成本假设等同于ICU住院成本。中位月工资来自香港政府统计处。疾病持续时间来自中国2013年国家流感样病例监测网络对实验室确诊流感病例的回顾性电话调查，并假设自我照护和门诊治疗环境相似。含和不含ICU住院的住院时间来自2014-2015季节香港一家三级医院收治的实验室确诊流感患者的回顾性研究。
临床输入：未接种个体中实验室确诊症状性和无症状性流感发病率来自一项荟萃分析，该分析估计了随机对照试验安慰剂组中实验室确诊季节性流感病毒感染的攻击率。由于香港人群年度流感相关超额门诊率的特定数据鲜有报告，研究人员使用日本的估计值作为替代。呼吸道疾病相关的年均流感相关超额住院率摘自一项评估香港流感疾病负担的研究。ICU入住率和病死率来自2009年在香港开展的两项监测研究。对于高风险人群，研究人员假设发病率和门诊率与正常风险人群相似，而年度流感相关超额住院率、ICU入住率和病死率使用荟萃分析获得的高风险与正常风险组的比值比（OR）计算。实验室确诊流感疾病的疫苗效果估计值不可获得，因为观察性研究通常报告针对就医病例（本分析归类为门诊治疗）的效果。因此研究人员使用针对实验室确诊流感疾病的疫苗效力作为疫苗效果的替代指标。由于未找到RIV相对于安慰剂对实验室确诊流感疾病的效力数据，研究人员使用≥50岁成年人随机对照试验中的IIV效力结合荟萃分析中RIV相对于IIV的相对疫苗效力来推断RIV效力。IIV和RIV对门诊就诊和住院的疫苗效果摘自检测阴性设计研究。
效用输入：RIV相对于IIV获得的QALYs通过减少的流感疾病结局数、效用值和各结局所花费的时间计算。年龄别健康效用评分来自中国2013年全国卫生服务调查，代表中国人群。自我照护、门诊治疗和住院（含和不含ICU）的效用评分来自相关文献。香港不同年龄组的预期寿命（2024年）来自香港政府统计处。为估算预防非致死性临床结局获得的QALYs，将事件数乘以各结局持续时间（天）和相应效用评分，除以365天。死亡导致的未来生命年和生产力损失按3%年折现率折现为现值。对所有发生在第一年之后的成本和QALYs进行折现，因为决策树模型模拟单个流感季节但捕获长期死亡获益。
成本效果分析：RIV与IIV的成本效果通过增量成本效果比（ICER）确定，计算公式为：ICER=（RIV总成本-IIV总成本）/（IIV的QALY-RIV的QALY）；总成本=免疫项目成本+流感治疗成本；QALY=年龄层j的效用×结局i的数量×结局i的效用÷365。根据世界卫生组织建议，ICER低于人均国内生产总值（GDP）三倍的干预措施被认为具有成本效果。使用2024年中国香港特别行政区人均GDP（54,101美元[421,990港元]），研究人员将支付意愿（WTP）阈值设定为该值的一到三倍。
敏感性分析：开展确定性和概率敏感性分析以评估参数不确定性对各年龄组（≥50、≥65和≥80岁）模型结局的影响。在单因素敏感性分析中，各参数在其95%置信区间内单独变化；当不可用时，应用基础病例值±30%的范围。敏感性分析结果以龙卷风图呈现。对于概率敏感性分析，进行蒙特卡洛模拟，所有参数同时变化。通过从各自指定概率分布中随机抽样各输入，重新计算成本和QALYs 1,000次，生成的模拟结果用于构建成本效果平面图。还构建了成本效果可接受曲线，显示RIV相对于IIV在一系列WTP阈值下具有成本效果的概率。所有分析在R版本4.3.1中进行。
研究结果：
基础病例分析：以RIV替代IIV在不同年龄阈值对临床结局、QALYs和成本的影响总结如下。在≥50岁成年人中，研究人员估计与IIV相比，RIV在1年内可额外预防13,322例流感病例、2,372次门诊就诊、813例非ICU住院、17例ICU住院和17例死亡。每人RIV因减少非致死性事件获得0.00007 QALYs，因避免死亡获得0.00006 QALYs。RIV使每人疫苗接种成本增加7.0美元（54.6港元），但分别减少生产力损失和医疗成本0.2美元（1.56港元）和1.7美元（13.3港元）。总体而言，RIV每人总成本增加5.1美元（39.8港元），净获得0.00012 QALYs。在≥65岁成年人中，RIV估计可预防10,157例流感病例、1,595次门诊就诊、776例非ICU住院、11例ICU住院和17例死亡。每人因减少非致死性事件获得0.00010 QALYs，因避免死亡获得0.00011 QALYs。疫苗接种成本每人增加9.4美元（73.3港元），生产力损失和医疗成本分别减少0.3美元（2.3港元）和3.1美元（24.2港元）。RIV每人净总成本增加6.0美元（46.8港元），增量获得0.00021 QALYs。在≥80岁成年人中，RIV估计可预防2,321例流感病例、365次门诊就诊、427例非ICU住院、2例ICU住院和4例死亡。每人因减少非致死性事件获得0.00010 QALYs，因避免死亡获得0.00005 QALYs。RIV使每人疫苗接种成本增加9.4美元（73.3港元），医疗成本减少6.2美元（48.4港元），总成本净增加3.2美元（25.0港元），每人额外获得0.00015 QALYs。成本效果结果：使用2024年香港人均GDP三倍作为WTP阈值（每获得QALY 162,304美元[1,265,970港元]），RIV与IIV相比在≥50、≥65和≥80岁成年人中具有成本效果，ICER分别为每获得QALY 40,659美元（317,140港元）、29,077美元（226,801港元）和21,092美元（164,518港元）。若使用人均GDP一倍作为较低阈值，研究人员估计RIV在≥50岁、≥65岁和≥80岁个体的概率敏感性分析模拟中分别约57.8%、68.7%和79.2%具有成本效果。
确定性敏感性分析：在所有年龄组中，当各参数在其合理范围内变化时，RIV均保持成本效果。对于≥50和≥65岁成年人，≥65岁成年人相对疫苗效力是最具影响力的参数。当该参数设为上限时，≥50岁成年人ICER降至每获得QALY 26,990美元（210,522港元），≥65岁成年人降至17,428美元（135,938港元）。在下限时，ICER分别增至113,225美元（883,155港元）和125,660美元（980,148港元）。对于≥80岁成年人，IIV对住院的疫苗效果是最具影响力的参数。当该参数处于下限时，ICER为每获得QALY 30,683美元（239,327港元），表明RIV总成本低于IIV（即RIV具有成本节约性）。相反，当该参数处于上限时，ICER增至67,666美元（527,795港元）。
概率敏感性分析：在WTP阈值为香港人均GDP三倍（162,304美元[1,265,970港元]）时，RIV在≥50、≥65和≥80岁成年人的1,000次模拟中分别有97.8%、97.1%和96.7%具有成本效果。在人均GDP两倍（108,203美元[843,980港元]）时，这些概率分别为92.1%、92.6%和93.0%。在人均GDP一倍（54,101美元[421,990港元]）阈值时，概率分别为57.8%、68.7%和79.2%。
讨论部分总结：本研究从社会视角使用决策树模型评估了RIV与IIV在香港各年龄组中的成本效果。在2024年香港人均GDP一到三倍的WTP阈值（162,304美元[1,265,970港元]）下，RIV相对于IIV在≥50、≥65和≥80岁成年人中估计具有成本效果。单因素敏感性分析表明，研究结论对关键参数的合理变化具有稳健性。在测试的参数中，RIV相对于IIV对症状性流感疾病的相对疫苗效力对ICER影响最大。观察到的相对疫苗效力与ICER之间的负相关表明，随着RIV相对于IIV的临床优势增加，其成本效果改善。年龄分层分析为优先使用RIV提供了重要指导。在基础病例分析中，在≥80岁成年人中以RIV替代IIV产生最低ICER，表明针对该最年长年龄组是最具成本效果的策略。这与流感相关疾病负担随年龄增加而增加的充分文献记录一致。该较低ICER主要由该年龄组医疗成本较大幅度减少所驱动。由于呼吸道疾病相关的年均流感相关超额住院率随年龄急剧上升，RIV每接种一人预防的非ICU住院比例更高。尽管QALY增益较小（因为最年长年龄组预期寿命较短限制了避免死亡所恢复的生命年），但这抵消了净增量成本的增加。概率敏感性分析进一步支持这一点，其中≥80岁成年人的一些模拟落在增量成本轴零以下，表明RIV在该年龄组可具有成本节约性。当公共卫生预算受限时，优先为最年长人群使用RIV可有助于最大化每美元支出的健康收益。在较年轻年龄（≥50和≥65岁）接种RIV也保持成本效果，但ICER不如老年层有利。这些发现与香港当前疫苗接种政策一致并有所扩展。RIV获批用于≥18岁个体，并优先推荐用于养老院老年人。然而，没有针对高风险群体的Flublok特定公开补贴项目。在此工作之前，香港没有关于RIV与IIV使用的正式经济评估，也没有评估成本效果如何随年龄组变化。通过提供基于本地流行病学和成本数据的年龄分层ICERs，本研究填补了该空白，并提供了可为完善现有建议提供信息的证据。具体而言，这些结果支持在长期护理机构中优先使用RIV，并在预算允许时扩展至50岁起的社区居住成年人。本研究结果与其他高收入地区的证据一致。美国开展的一项成本效果分析报告RIV与IIV在50-64岁成年人中的ICER为每获得QALY 61,329美元。虽然高于研究人员的估计值，但该发现证明了不同医疗系统、流感流行病学和成本结构下类似的成本效果结论。这种一致性增加了以下信心：RIV相对于IIV的成本效果并非香港独有，可能可推广至具有相似人口学和流行病学特征的其他地区。本研究存在若干局限性。第一，虽然研究人员优先使用香港特定输入，但部分参数因本地证据有限而来自其他国家。例如，年度流感相关超额门诊率和年龄别健康效用评分取自日本和中国大陆的研究。尽管如此，敏感性分析显示这些参数的变化对ICERs影响有限，表明主要结论不太可能对这些参数高度敏感。第二，由于RIV对实验室确诊流感疾病的疫苗效果估计值不可获得，研究人员使用疫苗效力作为替代。疫苗效力通常不同于真实世界环境中观察到的疫苗效果。当RIV疫苗效果数据可获得时，应开展未来分析以提供更精确的估计。第三，许多模型输入来自多年收集的观察性和监测数据，存在测量和报告偏倚，可能不能反映当前情况，如流感流行病学、医疗实践和疫苗特征的随时间变化。此外，模型未考虑可能影响流感结局的其他因素，如衰弱、既往接种或疫苗与流行株的季节性匹配，这些可能作为未测量混杂因素。这些局限性和未建模因素可能在任何方向上影响ICER。最后，静态决策树模型评估单个季节个体水平结局，不模拟传播，因此无法捕获群体免疫或长期护理机构中避免的暴发。因此，RIV的人群水平获益和成本效果可能被低估。
研究结论翻译：基于当前可获得的数据并从社会视角，在香港≥50、≥65和≥80岁成年人中，在人均GDP三倍的WTP阈值下，RIV与IIV相比具有成本效果。这些发现提供了本地政策相关证据，支持优化香港流感疫苗接种策略，并可为具有相似人口学和流行病学特征的其他环境的决策提供信息。
