《Microorganisms》：Host Genetics, Population Diversity, and Dengue Infection: An Unsolved Paradigm
本叙述性综述考察了关于人类遗传变异与登革临床谱系的近期文献。通过多个数据库（PubMed、Scopus、Web of Science、SciELO和LILACS）进行的全面检索（截至2026年9月）综合了遗传关联研究、HLA分型和全基因组研究的发现。大型患者队列主要来自东南亚，而来自非洲和拉丁美洲的队列规模较小（≤150例患者）。1997年和1999年世界卫生组织指南使用最为频繁。值得注意的是，特定HLA等位基因——尤其是HLA-A*24——以及MICB和PLCE1基因变异与重症登革显示出最强的关联；然而，这些关联因人群和病毒血清型而异。其他免疫应答基因，包括CD209、FCGR2A和TNF，也已被涉及，尽管其效应在多个队列和流行病学背景中表现不一致。相反，某些变异，如FCγR2A R/R131，似乎受人群背景、感染血清型和感染史的调节。现有研究体系的一个主要局限性是小样本量的普遍存在、不同指南间病例定义的异质性以及对遗传多样性调整不足。迄今为止，尚无遗传标志物被验证可用于常规全球临床使用；然而，大规模遗传分析已产生值得在整合宿主和病毒基因组数据的大型多民族研究中进一步探讨的新见解。遗传分析对于疫苗效力研究和确定预防登革感染及降低重症疾病风险的治疗靶点至关重要。
1. 引言
登革是一种由蚊媒传播的病毒感染，流行于100多个国家，发生于各大洲的热带和亚热带地区。该病毒以四种血清型（DENV-1至DENV-4）循环传播，主要由埃及伊蚊（Aedes aegypti）传播，其他伊蚊物种（主要是白纹伊蚊Aedes albopictus）起次要作用。全球约一半人口面临风险，年感染数为1亿至4亿，模型估算为每年3.9亿，其中9600万为临床显性疾病。亚洲承担最大负担（约75%），其次为拉丁美洲和非洲。仅2024年，WHO报告超过1460万例病例，其中美洲超过1300万例，但报告数字低估了真实负担。在美洲，巴西拥有最好的流行病学记录，因此报告病例最多（占总数>80%），而其他国家缺乏稳健的流行病学报告。根据欧洲疾病预防控制中心和泛美卫生组织2026年9月的记录，美洲病例有所下降，而东南亚和西太平洋区域报告了显著增加，非洲数据有限。气候变化、媒介分布变化、城市化和人口流动可能促使其传播。
临床表现差异很大。大多数感染无症状或表现为自限性发热性疾病。部分患者发展为伴有警示征象的登革，如腹痛或压痛、持续呕吐、临床液体蓄积、黏膜出血、嗜睡、肝肿大或血小板计数快速下降伴血细胞比容升高。少数进展为重症登革，定义为严重血浆渗漏、严重出血或严重器官受累。这一三级分类方案取代了早期分为登革热、登革出血热和登革休克综合征的分类，但许多遗传学研究仍使用旧的临床分类，使文献分析复杂化。
重症登革最确切的危险因素是异源血清型的二次感染，其显著增加严重临床表现的可能性。在此类情况下，既往感染引发的异型抗体可能增强病毒进入携带Fc受体的细胞，这一过程称为抗体依赖性增强（ADE）。其他决定因素包括病毒血清型、病毒载量和病毒基因型，以及宿主因素如年龄和合并症（包括糖尿病和慢性肾病）。研究还涉及血型、种族和营养状况在调节疾病风险中的作用。然而，这些变量不能完全解释在相似暴露史个体中观察到的不同临床轨迹。超过99%的二次感染保持临床轻微这一事实强调了这一点。地理差异也很明显：严重表现在东南亚更为普遍，而在拉丁美洲临床表现通常较轻且主要影响成人。区域内祖先差异也相关，非洲遗传祖先在哥伦比亚人群中与重症登革的保护相关。
本综述考察宿主对登革的遗传易感性，重点关注从轻度疾病向警示征象和严重临床结局的进展。它分析了HLA等位基因、单倍型和免疫相关基因多态性的当前发现，并比较了几个流行区域的研究结果。它还提供了新方法和新技术的一般概述。本综述还强调了限制现有遗传关联研究解释的方法学局限性。因此，本综述为叙述性而非分析性。
2. 方法
本叙述性综述提供了登革人类遗传关联研究的方法学知情综合。尽管本综述并非正式的系统综述或荟萃分析，但密切关注了研究异质性和有限样本量，研究人员将其视为重要的分析局限性。研究基于严格标准纳入：明确的临床表型和稳健的遗传学方法。鉴于参与者特征、遗传标志物、病例定义和分析方法的显著变异性，主要目标是整合和解释不同人群间的发现。未发表来源被排除。
由于可用研究的显著异质性和有限样本量增加了总体偏倚风险，未实施正式的系统综述方案和荟萃分析。在主要国际数据库（PubMed、Scopus、Web of Science）、拉丁美洲数据库（SciELO、LILACS）和委内瑞拉本地来源中进行了全面文献检索，截至2026年9月30日。区域期刊的手工检索进一步补充了这些工作。检索策略采用与登革和宿主遗传学相关的术语。纳入仅限于以英语、西班牙语或葡萄牙语发表的完整、记录充分的报告；对于亚洲研究，仅考虑以英语发表者。基于标题、作者身份、样本量和分析方法排除重复报告。特别注意研究背景的特征描述，包括地理来源和人群定义，以尽量减少重复或碎片化遗传报告的风险。仔细评估了对照组的描述，尽管在某些研究中无法确认病例和对照之间的地理可比性。
纳入研究调查了生殖系变异——如HLA等位基因、候选基因多态性和全基因组标志物——与实验室确认感染且具有明确对照组（遵循WHO临床标准）的患者中登革易感性或严重性的关系。排除包括动物或体外研究、病例报告、无宿主基因分型的病毒遗传学研究、会议摘要和预印本。
提取的数据包括研究人群、样本量、病例定义、登革血清型、遗传变异和效应估计。结果按基因家族和临床类别进行定性综合。由于研究异质性和叙述性方法，未进行正式偏倚风险评估。
2009年WHO分类系统将登革划分为三个临床类别：无警示征象登革、有警示征象登革和重症登革。该系统取代了1997年基于登革热、登革出血热和登革休克综合征的分类。值得注意的是，大多数遗传关联研究在修订的WHO指南之前进行，因此使用了较早的临床分类。例如，委内瑞拉和巴西的HLA队列研究采用了1997年框架。为保持与原始来源的方法学一致性，该领域的一篇主要综述在其分析中保留了1997年分类。同样，最近一项考察HLA-A*24和HLA-B*44关联的荟萃分析将其纳入标准限制为使用1997年分类的研究，从而排除了使用2009年方案者。
临床表型的准确定义在登革遗传关联研究中至关重要。研究在比较组方面存在差异，对比健康对照、无症状、轻度或重症病例，并日益按照2009年WHO指南区分登革休克综合征。由于遗传关联取决于背景，本综述为每项引用研究指定了参照组。
3. 宿主遗传因素
宿主遗传因素影响登革风险，但大多数关联仍未确认。该研究的地理分布不均衡。一项2025年HLA研究荟萃分析纳入了全球19项病例对照研究，并确定了东南亚人群中的几个关键关联。尽管美洲占2024年全球病例的大多数，但可获得的完整报告很少。非洲人群的遗传数据稀缺。最近一项荟萃分析未发现来自热带非洲的HLA病例对照研究。这一信息缺口很重要，因为拉丁美洲人群携带美洲原住民、欧洲和非洲祖先的混合，因此其HLA和免疫基因多样性可能与亚洲队列不同。例如，在委内瑞拉中部城市人群中，祖先估计约为60%欧洲、24%美洲原住民和16%非洲。这种异质性包括非洲各地的差异，其中人群被引入（如西非或东非），与不同的美洲原住民和高加索人群形成难以精确定义的混合人群。
3.1. HLA等位基因
如表中所述，HLA分子向T细胞呈递病毒肽，影响登革易感性。HLA-A*24是亚洲人群中最常见的等位基因。荟萃分析显示，携带HLA-A*24等位基因的个体在亚洲和加勒比人群中发展为登革出血热（DHF）和有症状登革感染的优势比更高。A*33在东南亚似乎具有保护性。大多数关联具有区域特异性，且往往不能在人群间重复。A*24在非亚洲人群中的证据有限。
其他HLA I类关联表现出相当大的异质性，等位基因-疾病关系因病毒亚型和血清型而异。在一项泰国研究中，原发性感染中未见HLA-A或-B关联。对于二次感染，A*0203在登革热中比对照组更常见，在出血热中较少见，两项发现在校正后均成立。A*0207与某些血清型的出血热相关，但校正后不显著。一项荟萃分析发现A*02与登革热相关，主要在东南亚，具有高异质性。泰国研究报告A*03为出血热的危险等位基因，而菲律宾研究报告相反。在委内瑞拉，A*03在出血热患者中缺失，但严格统计校正后不成立。一项马来西亚研究发现A*03在出血热中比对照组频率更低，但校正后差异不显著。总体而言，A*03的效应因人群而异，即使在东南亚内部也是如此。
在其他评估中，A*33在某些分析中似乎具有保护性，尽管结果各异，一项加勒比研究显示相反结果。
在Zivna等人的一项泰国研究中，对HLA-B*07限制性NS3表位的T细胞应答与疾病严重程度增加相关。T细胞应答已在记忆应答、登革疫苗应答及其局限性的背景下进行了分析。
HLA-B*44关联的方向随背景而变化。在巴西累西腓的一个感染DENV-3的队列中，出血热比登革热更常见（15.8%对8.5%；OR 2.03，95% CI 0.97-4.24；p=0.047），未进行多重检验校正。在同一泰国队列中，B*44在二次出血热中比对照组频率更低，同时B*62、B*76和B*77也较低；均未进行多重比较调整。2025年荟萃分析发现B*44对出血热具有保护性（OR 0.60；95% CI 0.44-0.82），但对登革热或总体有症状登革无保护性。两项泰国研究显示保护性（OR 0.65；95% CI 0.49-0.87），而拉丁美洲研究显示风险增加（OR 1.37；95% CI 1.02-1.85），主要由巴西南部研究驱动。一项专门针对A*24和B*44的荟萃分析得出结论，这两个等位基因对出血热具有相反效应。
在委内瑞拉病例对照研究中，B*57在登革热患者中比对照组更常见（7.0%对1.6%；OR 4.68），B*40在出血表现患者中比对照组更常见（17.9%对8.7%；OR 2.29）。B*15和B*49在患者总体中较少见。该研究纳入77例患者和127例对照，统计校正后，I类差异均不显著。B*15结果与古巴数据一致，其中B*15和A*31与DENV-2患者的有症状登革相关。B*13与泰国休克患者的抵抗性相关。在一项马来西亚系列中，情况相反：它在马来出血热患者中更常见（16%对3%；p=0.049，校正后不显著），而在同诊断的中国患者中缺失。
II类等位基因通常显示保护效应，但发现因人群而异。DRB1*0901在越南患者中赋予对休克的保护，尤其是DENV-2。DRB1*04在墨西哥和古巴患者中具有保护性，但在巴西队列中无保护性。DRB1*15是委内瑞拉系列中唯一在校正后仍显著的关联，在巴西患者中也更常见，但校正后不显著。DQ1与巴西南部登革热相关。一些研究将DRB1*11与重症登革相关，但结果不一致且调整后往往不显著。然而，由于该血清型与血清型3相关，不能将其作为遗传标志物排除。
其他等位基因，如DRB1*03和DRB1*09，偶尔与疾病风险降低相关；然而，这些关联表现出相当大的区域变异性，且往往未达到统计显著性。例如，在布基纳法索，DRB1*11和DRB1*03等位基因在患者中较少见，但这些差异在多重比较校正后不持续。总体而言，II类等位基因保护作用的证据仍不确定，主要由于小样本量和跨区域不一致的发现。尽管如此，没有更大规模、更稳健的研究，这些报告不能被否定。
巴西队列中两个等位基因与跨血清型免疫相关而非对严重性的保护。B*07（MHC I类等位基因）和DRB1*13在二次DENV-3感染中比原发性感染频率更低（各OR约0.50，单侧检验未进行多重检验校正），作者将其解释为交叉保护性T细胞应答的证据。解释并不简单。在10名HLA-B*07阳性泰国儿童中，针对保守NS3表位的特异性T细胞在9名中可检测到，中位频率约为 circulating cells 的1/15,000，且该频率在出血热儿童中高于登革热儿童（p=0.03），排除一名原发性感染儿童后差异仍成立（p=0.046）。表1总结了所审查研究中确定的遗传关联及其观察到的特定人群。
3.2. 单倍型
单倍型水平数据比等位基因水平数据更稀缺。在435名泰国族裔中，以-238A替换为标志的TNF单倍型在二次出血热中更常见（15.2%）比二次登革热（4.1%；OR 4.13；95% CI 1.59-11.17），多重检验校正后差异仍显著。在大多数携带者中，同一变异与特定LTA单倍型连锁，与急性期可检测的LTA和TNF产生相关。相反，单独LTA变异与任何患者组均不相关。结合这些TNF和LTA变异的两个扩展单倍型仅在二次出血热（7.8%）和对照组（2.1%）中发现，从未在二次登革热中发现，且在出血热组中它们与HLA-B*48（一种在东南亚 otherwise 罕见的血清型）以及B*57和DPB1*0501共现。按感染血清型分层未揭示进一步关联。在委内瑞拉系列中，作者观察到DRB1*03在TNF-308 A等位基因携带者中未富集，并将其归因于人群的遗传异质性。
3.3. 细胞因子基因
尽管TNF已被广泛研究，但大多数研究——包括荟萃分析——未发现TNF变异与总体重症登革之间的一致关联。TNF-308启动子A等位基因在委内瑞拉和古巴显示与严重疾病的可能联系，但在东南亚无此联系，且这些结果在校正后往往失去显著性。其他TNF和IL-10基因组合也显示不一致的结果或宽置信区间。一项大型荟萃分析和一项巴西研究均未发现显著关联。在哥伦比亚，一种不同的TNF变异（rs1799964）在患者中比对照组较少见，而印度报告相反。总体而言，TNF在登革严重性中的作用仍不清楚，可能因人群而异。
一项拉丁美洲病例对照研究的系统综述纳入了26篇文章：12篇来自巴西，7篇来自墨西哥，5篇来自古巴，2篇来自委内瑞拉。摘要报告16篇文章将多态性与重症登革更高风险相关，16篇与保护相关，因此一些文章报告了两者。TNF是研究最多的基因，有8项研究，发现不一致；作者将其归因于人群、样本量和基因分型方法的差异。在226名哥伦比亚患者样本中，rs1800750（TNFA）、rs2069843（IL6）和rs2069705（IFNG）的GGT和GAC组合与出血热相关，无论是否调整祖先遗传成分。单独rs2069843的A等位基因在非洲裔哥伦比亚人中与出血热相关，调整祖先后在完整样本中也相关。携带AGC组合者的IL-6水平比GGC携带者高58.03 pg/mL，独立于欧洲、美洲原住民和非洲祖先比例；rs1800750是与-308变异（rs1800629）不同的TNFA位点。
两个调节性细胞因子基因也已被研究。在台湾患者中，TGFB1-509 CC在出血热中比登革热中频率约高两倍，与CTLA4 +49 G结合进一步增加风险。它与更高的DENV-2病毒载量相关。在古巴，TGFB1密码子25的G等位基因具有保护性。
3.4. 其他参与免疫应答的基因
FCGR2A R/R131基因型是登革中最早确定的非HLA遗传关联之一。在越南儿童中，R/R基因型在重症病例中较少见，提示保护效应，尽管关联处于统计学显著性边缘。在古巴成人中，R/R也对出血热具有保护性，而H/H基因型与登革热和出血热均相关。然而，在墨西哥队列中，组氨酸（H）等位基因具有保护性，显示相反方向。这些冲突结果可能反映群体遗传学、血清型、感染史或病例定义的差异。FCGR2A在抗体依赖性增强中的作用是合理的但未被 definitively 证明，其效应可能与其他病毒感染（如SARS-CoV-2）中观察到的不同。
CD209（DC-SIGN）启动子变异-336 G已被广泛研究其与登革严重性的关联。在一项来自三家泰国医院的606例登革患者和696例对照的研究中，G等位基因在有症状登革热个体中不常见，但在出血热患者和对照组中明显更常见。出血热与登革热的优势比（OR）为5.84（95% CI：2.77-12.31），与对照组相比对登革热保护的OR为4.90；两项比较在所有队列中均高度统计显著（p<10??）。值得注意的是，G等位基因频率在出血热病例中与对照组无显著差异。在巴西人群中，发现不一致：一项研究报告无关联，另一项确定正关联，可能反映 underlying 人群混合。在台湾，G等位基因与出血热相关，而在墨西哥队列中，它与有症状感染相关（OR 2.3；95% CI：0.91-6.1）。来自西印度、918名泰国儿童队列和布基纳法索的额外研究未发现显著关联。一项九项研究的荟萃分析表明，G等位基因携带者在亚洲人中重症登革风险升高（显性模型，OR 1.86；95% CI：1.01-3.45），但在中南美洲人中风险降低（GG vs. GA/AA，OR 0.27；95% CI：0.10-0.70）；然而，合并估计不稳健。在巴西休克儿童中，GG基因型似乎具有保护性（OR 0.12；95% CI：0.01-0.9），尽管该观察基于85例病例中单一GG携带者和322例对照中28例。同一研究的合并分析表明，G等位基因在亚洲人中与重症登革相关（等位基因OR 2.77；95% CI：1.65-4.67），在巴西人中具有保护效应（OR 0.66；p=0.013）。启动子活性降低已被提出作为潜在机制解释，需要确认。血小板表面的抗原加工在登革中也至关重要。在南印度患者中，TAP1 333 Ile/Val与出血热相关，HPA-1 1a/1b杂合性与休克而非无休克出血热相关（OR 4.75）。作者将两项发现与病毒肽选择和针对血小板抗原的交叉反应性免疫应答联系起来。
甘露糖结合凝集素（MBL2）是补体凝集素途径的一部分，也已就血小板计数进行了研究。在110例感染DENV-3的巴西患者中，MBL2基因型频率与健康对照无差异，因此该基因与登革感染无关。然而，在患者中，产生正常量蛋白质的AA基因型在发生血小板减少者中比未发生者更常见，调整年龄后（OR 2.32；90% CI 1.13-4.79；p=0.056）。这与简单缺陷模型预测相反，因为低生产者基因型通常在其他感染中与更差结局相关。在越南人群研究中报告了类似发现。一项比较宿主对登革和西尼罗感染应答的荟萃分析发现与几个基因的显著关联，包括MLB2。
C型凝集素CLEC5A提供了与上述细胞因子信号的功能联系。在同一巴西研究中，rs1285933 TT基因型在休克儿童中比匹配对照更常见（OR 2.25；95% CI 1.07-4.87）。在38例患者的功能样本中，T等位基因携带者在病程第5至7天TNF水平更高。关联仅与IgG阳性对照处于边缘显著性（OR 2.03；p=0.12），作者认为其为初步的并需要重复验证。
在一项越南队列研究中，维生素D受体（VDR）位点352的基因型频率在327例病例和247例对照之间无统计学显著差异。然而，跨两个休克严重等级等位基因频率的趋势分析表明，T等位基因在更严重等级个体中较少见（p=0.033），作者将其解释为潜在保护效应的提示。同一研究还评估了其他基因，包括甘露糖结合凝集素、IL-4和IL-1RA，但未发现关联。VDR观察到的关联在本文审查的来源中未被重复。
表2提供了本节及后续章节讨论的非HLA遗传关联及其统计显著性的总结。
KIR的作用由于研究局限性仍难以解释。涉及其他基因的其他研究需要确认，除了与MICB的强关联。GWAS已确定强相关，未来研究应予以验证。表2总结了参与过程的基因并列出合适候选者。一些基因在特定人群中得到验证，而其他由遗传分析提示，如OAS1（2′-5′-寡腺苷酸合成酶1）、OAS3（2′-5′-寡腺苷酸合成酶3）和SNP rs2285933，属于IFN信号组但未在疾病个体中直接验证。本质上，I型和III型IFN应答的减少或缺失对于大多数病毒性疾病缺乏对感染、严重性和慢性化的保护至关重要。
4. 群体遗传学与统计不一致性
表1和表2总结了在不同人群中进行的MC的关键发现，最全面的数据来自亚洲队列。这种对亚洲人群的侧重是一个局限性，鉴于来自非洲和拉丁美洲群体的研究相对较少。
非洲关于宿主遗传因素与登革的研究稀缺且不确定。尚无研究建立病毒基因型或血清型与疾病严重性之间的关联。有限的初步研究提示KIR基因的可能作用，但发现不一致且基于小样本。在布基纳法索，仅DRB1*03在HLA II类等位基因中显示潜在保护性，DC-SIGN或其他HLA变异未发现显著关联。总体而言，来自非洲人群的证据仍然有限且不一致。
拉丁美洲的遗传关联研究主要来自委内瑞拉、巴西、墨西哥、古巴和哥伦比亚，聚焦于混合人群。一项系统综述确定巴西和墨西哥为研究最频繁的国家。仅DRB1*15等位基因在该区域显示与登革的一致关联，在委内瑞拉和巴西南部队列中均得到重复。大多数其他遗传关联，如TNF -308A、DRB1*04和FCGR2A，在各国间存在差异且缺乏一致重复。
关于ABO血型与登革并发症重要性的几个假说已被研究。然而，需要更多研究来确认联系。
这些不一致可能反映方法学指南的差异以及循环登革血清型、感染状态（原发与继发）、合并感染、患者营养状况和遗传背景（如混合、美洲原住民或高加索人群）等因素。验证来自拉丁美洲和非洲报告的遗传分析具有挑战性，因为数据不完整，且在某些情况下对照组特征不充分，可能不代表与病例相同的地理人群。尽管如此，可获得的遗传数据仍有价值，并指向需要在遗传背景多样的明确定义人群中开展严格设计的研究。
尚未在混合拉丁美洲人群中开展全基因组关联研究。具有全基因组支持的两个位点MICB和PLCE1来自越南，并在哥伦比亚研究中以候选基因方式（而非全基因组方式）进行了检测。鉴于拉丁美洲人群内的祖先多样性，这一缺口可能与已指出的非洲缺口同样重要。
来自特定国家集群（如巴西、哥伦比亚、印度和布基纳法索）的遗传数据对当地人群多样性的洞察有限。更广泛的国际参与对于实现全面理解至关重要。值得注意的是，为移植项目收集的HLA数据可作为大规模测序倡议在经济上不可行的国家的基础资源。未来研究需要使用数学建模来阐明登革血清型蛋白质特征与HLA、TCR αβ、γδ和TLR分子中潜在结合位点之间的关系。最终，识别遗传标志物必须超越描述性研究，转向机制研究，以进一步理解对病毒的免疫应答、致病因素和登革后综合征。
5. 需要进一步探索的基因和细胞靶点
近年来，基因水平分析和GWAS仅显示对易感性和保护性的部分洞察，需要细胞水平数据来理解登革病毒感染及其严重性。Latif及其同事使用计算机方法确定了几个参与感染、病毒复制和慢性化的关键转录因子，这些是分析中的新发现。他们确定了转录因子FOXC1、GATA2、RELA、TP53和PPARG的作用。此外，PTEN和BIRC5可抑制宿主的IFN应答，从而促进病毒感染。该研究建议进一步分析登革感染中I型和III型IFN信号通路的遗传学。
Josyula等人分析了登革感染中的基因特征，并确定了七个枢纽基因：PIK3R1、GATA3、ZFPM、SKAP1（参与止血、血小板活化、聚集和产生）、TP63、ZBTB20和ZEB2（与异常硬腭形态相关），用于登革诊断。尽管这些基因与Latif的靶点不直接相关，但登革感染涉及的基因和蛋白质阵列比先前认为的更复杂，这种复杂性可能在登革后综合征中至关重要。
Datta和Ghosh应用了一种有趣的思路。他们分析了印度人群中不同登革类型和遗传学。在每个条件（DF、DHF和DSS）中定义了十个枢纽。结果表明，枢纽代表了IFN信号传导中涉及的大多数中间体。登革感染中两个最关键的基因是IFIT1（一种先天免疫传感器和抗病毒效应物，通过识别外源病毒RNA并阻断其翻译来限制病毒感染）和干扰素刺激基因15（ISG15，一种由I型干扰素诱导的泛素样修饰蛋白，既作为细胞内蛋白质标签（ISGylation）又作为细胞外细胞因子来对抗感染和调节免疫应答）。对于DHF，其他基因已被关联：（1）FXR2，FMR1常染色体同源物2，属于脆性X相关家族的蛋白质编码基因；（2）E3泛素-蛋白质连接酶ZNF598；（3）SMG1，编码属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族的非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的蛋白质编码基因；（4）Pumilio RNA结合家族成员2（PUM2），编码作为基因转录后调节因子的序列特异性RNA结合蛋白；（5）复制起始因子1（REPIN1），使RNA结合活性作为复制因子；（6）parafibromin（CDC73），调节基因转录、RNA加工和组蛋白修饰；（7）CDK19是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，调节RNA聚合酶II；（8）CACTIN是一种核支架蛋白，参与前mRNA剪接；PAGR1；和（9）RPS6KB2是核糖体蛋白S6激酶β-2，一种控制蛋白质合成和细胞增殖的丝氨酸/苏氨酸激酶。DSS：（1）磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基3型（PIK3C3）是一种III类脂质激酶；（2）缺氧诱导因子1α亚基（HIF1A），协调细胞适应低氧水平的主转录因子；（3）SBF1调节膜动力学和内体运输；（4）FZR1是后期促进复合物/环体（APC/C）E3泛素连接酶复合物的关键底物特异性激活因子和衔接子；（5）ROCK1是Rho相关蛋白激酶1，一种由小GTP酶RHOA激活的关键丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；（6）DICER1是构建microRNA的酶；（7）动力相关蛋白1（DNM1L）控制细胞分裂和线粒体能量产生；（8）STK11是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过调节细胞代谢、极性和生长作为主要肿瘤 suppressor；（9）ABL1是一种非受体酪氨酸激酶蛋白；（10）BRD1是人类蛋白质编码基因，作为表观遗传调节因子和组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物的核心组分。尽管研究人员已在病毒感染中分析了几种基因，但Datta和Ghosh确定的一些候选者尚未与病毒感染或先天免疫应答相关联。后续研究应验证这些靶点。
Khare等人发表了一项初步研究，分析了112例登革患者中T细胞受体αβ和γδ遗传学。尽管该报告未得出主要结论，未来研究应进一步探索，因为先天淋巴样细胞群在登革感染中的作用仍知之甚少。正如最近综述的，关于重症登革感染的几个争议值得进一步分析。
这些新方法和模型需要临床验证，并强调需要新的、明确定义的人类群体研究，涉及遗传学和药物遗传学。迫切需要对免疫应答的研究，包括抗原呈递、体液免疫、先天免疫和适应性免疫。
6. 讨论
遗传关联在机制通路和人群间均不一致，如表1和表2所示。图1总结了总体信息。
仅有三项发现得到一项以上独立研究的支持：越南队列中的HLA-A*24；越南和古巴患者中的FCGR2A R/R131（墨西哥证据冲突）；以及MICB和PLCE1，在越南检测并在哥伦比亚儿童中再次观察到。这些发现主要限于东南亚、古巴和哥伦比亚。许多遗传关联显示显著异质性，且往往因队列和人群而异。例如，HLA-B*44在巴西DENV-3病例中与风险增加相关，但在泰国二次出血热患者中较少见。HLA-B*35在墨西哥登革患者中显著低于对照组，且该关联在校正后持续。HLA-B*15在古巴与有症状登革相关，但在委内瑞拉较少见。DRB1*04在墨西哥和古巴队列中赋予保护，但在巴西队列中无可检测效应。DQB1*0302和DQB1*0202频率也因临床表现而异，但其关联经不起多重检验校正。TNF -308A等位基因在南美洲似乎赋予风险，但在东南亚不然，荟萃分析显示无总体效应。同样，DC-SIGN -336G等位基因在亚洲人群中是危险因素，在中南美洲人中似乎具有保护性，但一些大型泰国队列报告无关联。FCGR2A R/R131基因型在越南和古巴具有保护性，但在墨西哥与风险相关。DRB1*11在不同研究和区域间与疾病严重性的关联不一致，而DRB1*03在某些人群中似乎具有保护性但在其他人群中不然。尽管几个位点（包括MICB、TNF、CD209、FCGR2A、TPSAB1、CLEC5A、IL10和PLCE1）已被提出作为登革感染和严重性的标志物，支持其作用的证据因祖先、地理和研究设计而异。
这些不一致引发了关于人群特异性效应、血清型和感染史以及免疫应答性质的四个主要假说，每个都需要进一步的实证研究。
第一，方法学异质性和偏倚。所分析的手稿在研究设计、选择标准、WHO指南（1997、1999、2004、2011）、血清学评估和分子生物学方面存在差异。难以想象这些异质性标准是一致的。相当数量的研究分析了<100样本的小队列；其他没有对照或未定义使用了哪些对照；还有其他将患者样本分层为几个子类别，可能产生2型统计错误。引用的荟萃分析研究忽略了先前的一些异质性，并在这些局限性下计算了危险因素。在某些情况下，结果似乎与候选基因假说一致。然而，其结果必须在方法学同质性的研究中得到验证。
方法学同质性是指在多个研究、单一综合研究倡议或特定科学领域内系统应用统一的研究方法、研究设计、数据收集程序和统计分析。这种一致性对于提高多中心研究和荟萃分析的可靠性和可比性至关重要。如本综述所示，遗传研究迫切需要在登革感染背景下实现方法学同质性。此外，这种同质性对于在不同人群中验证全基因组研究至关重要，从而促进定义或证实先前获得的数据。
第二是登革血清型和感染史。HLA分子呈递不同肽段，一些表位在血清型间比其他更保守，对映射免疫应答至关重要。大多数登革关联仅在二次感染中出现，并因感染血清型而异，提示单一分析可能夸大结论。
第三是人群结构。易感性和感染严重性在人群间存在差异。几项研究强调了对异质性报告进行荟萃分析的风险；这些研究得出的结论很少。目前不清楚在拉丁美洲混合人群中，高加索基因是否与易感性相关、非洲基因是否与抵抗性相关，因为各国间的基因分离随高加索和非洲人群的来源而异。因此，得出非洲祖先具有保护性的结论是有风险的。
第四是I型和III型IFN及免疫细胞应答在病毒感染中的作用。本手稿第8点讨论的数据分析对于正确定义参与登革感染和严重性的基因和蛋白质至关重要。仍有许多未解决的问题。
未来研究应采用最新的世界卫生组织分类，并系统记录血清型和原发与继发感染状态，以确保队列间表型可比性以及临床特征。需要在多样、明确定义的人群中进行关联的功能验证以及有足够效力的全基因组分析。如果这些关联被证明稳健，它们可能为预防和免疫治疗策略（包括疫苗设计）提供信息，并帮助识别疾病进展高风险个体。与SARS-CoV-2（共享关键免疫致病机制）的比较分析可能进一步阐明与两种感染相关的宿主遗传决定因素。正在进行的登革疫苗试验为遗传分析评估免疫应答效力和疾病严重性提供了宝贵机会。此外，全面评估病毒合并感染至关重要，尤其是在先前大量暴露于其他黄病毒的区域，因为这些因素可能影响临床结局。
7. 方法学局限性
本综述有其自身局限。在叙述性综述中，研究选择反映检索策略和作者判断，不提供正式偏倚风险评分或合并估计。研究人员承认未查阅巴西卫生部虚拟健康图书馆。大多数纳入工作由适度的候选基因分析组成，小样本往往高估效应。
临床定义因不同临床指南而异：WHO 1997、1999、2004和2009。泛美卫生组织遵循类似指南，但也包括DHF的额外标准（2011、2026）。一些国家有自己的重症登革指南，例如巴西卫生部和印度卫生与家庭福利部。
文献中可用的数据分析仅部分覆盖不同国家的群体，如本报告所述，一国内的结果可能因收集地点而异。一些研究关注感染易感性，而其他关注二次感染和严重性。很少有研究检查尽管多次感染但仅经历轻微症状的个体。
8. 结论
宿主遗传变异显著影响登革感染的临床过程；然而，支持证据在研究 and 人群间仍存在异质性。HLA-A*24和HLA-A*0203等位基因以及MICB和PLCE1位点代表了迄今为止最稳健的遗传关联，主要在东南亚人群中。值得注意的是，DRB1*15是在一个以上拉丁美洲队列中经多重检验校正后显示统计显著关联的唯一等位基因。FCGR2A R/R131多态性在某些人群中具有保护性，但在墨西哥队列中表现出相反效应。这些发现强调了人群特异性、血清型感知分析的重要性，因为遗传关联因人群、血清型和感染史而异。涉及拉丁美洲和非洲队列的研究受小样本量限制，限制了其发现的普遍性。新方法为分析登革感染中的宿主和群体遗传学提供了更强理由。为分析疫苗开发和治疗靶点中的风险分层，需要更大规模、多民族、病例定义协调且适当调整遗传祖先的研究。
