非免疫抑制宿主肺足放线菌病：病例系列与文献综述

《Journal of Fungi》：Pulmonary Scedosporiosis in Non-Immunocompromised Hosts: A Case Series and Literature Review

　　

背景：肺足放线菌病（pulmonary scedosporiosis）可在无明确免疫抑制的情况下发生，尤其是在存在结构性肺病的患者中。研究人员对该病的临床特征、诊断方法、治疗及结局进行了特征描述。方法：研究人员回顾性分析了2023—2025年期间在呼吸道标本中检出足放线菌属（Scedosporium）的10例患者，并对37例已发表的非免疫抑制状态成人病例进行了叙述性综述。结果：在10例机构内患者中，8/10存在慢性结构性或气道疾病，最常见为支气管扩张（6/10）。机构内患者中咳嗽（8/10）和咳痰（7/10）常见；咯血发生于3/10的机构内患者和27/37的已发表病例。斑片状渗出影见于7/10的机构内患者，支气管扩张见于6/10的机构内患者，而空洞（20/37）和真菌球（17/37）在已发表病例中常见。支气管肺泡灌洗液（BALF）靶向二代测序（tNGS）在全部10例机构内患者中检出足放线菌属，而BALF培养在8/10中为阳性。在全部8例培养阳性病例中，种水平鉴定结果一致。全部37例已发表病例均经培养确诊，其中3/37额外使用了二代测序（NGS）。机构内队列中，从症状出现到首次检出足放线菌属的中位间隔为17天（四分位距IQR，7–32.5天）；在30/37例有可用数据的已发表病例中，从症状出现到诊断的中位间隔为5个月。全部机构内患者初始均接受伏立康唑（voriconazole）治疗。10例机构内患者中8例临床诊断为感染，2例证据不足以区分感染与定植。3例机构内患者治愈，5例好转，2例在3–5天后失访。在已发表病例中，29/37治愈或好转，3/37死亡，5/37失访。解释：对于存在结构性肺病及持续或进展性肺部病变的患者，应考虑肺足放线菌病。诊断应整合临床、影像学、支气管镜及微生物学发现。tNGS可作为真菌培养的补充。伏立康唑仍为一线治疗，对于局限性进展性空洞性病变或咯血患者可考虑手术。

肺足放线菌病（pulmonary scedosporiosis）是由足放线菌属（Scedosporium spp.）所致的机会性真菌感染，其病原包括尖端足放线菌复合群（Scedosporium apiospermum complex）成员，如尖端足放线菌（S. apiospermum）和波氏足放线菌（S. boydii）。呼吸道是主要受累部位，但播散性疾病可累及中枢神经系统、皮肤及骨关节结构。由于尖端足放线菌对多种抗真菌药物（尤其两性霉素B）敏感性降低且多变，临床管理仍具挑战性。历史上该感染常与近乎淹溺、创伤或严重免疫抑制等特定事件相关，但肺足放线菌病亦可发生于非免疫抑制患者，尤其是慢性气道疾病患者。该病在临床和影像学上可类似肺曲霉病或结核/非结核分枝杆菌（NTM）肺病，真菌学鉴定有助于避免延迟或不恰当的治疗。为此，研究人员分析了其中心2023—2025年期间在呼吸道标本中检出足放线菌属的全部10例非免疫抑制患者，并对已发表的非免疫抑制宿主成人病例进行叙述性综述，以进一步刻画该人群中的疾病特征，分别描述机构内系列与已发表病例的临床特征、诊断方法、治疗及结局。

研究人员开展的是单中心回顾性病例系列研究结合叙述性文献综述。研究背景方面，肺足放线菌病在非免疫抑制宿主中的认识尚不充分，其临床与影像表现易与曲霉病、结核/NTM肺病混淆，而病原对多种抗真菌药物敏感性降低，早期识别与合理治疗存在困难，因此有必要系统描述该人群的临床特征、诊断路径、治疗与结局。机构内队列纳入2023年1月1日至2025年12月31日于中山大学附属第八医院呼吸道标本检出足放线菌属的患者，收集人口学、病史、实验室检查、胸部影像、治疗及结局资料；研究经该院伦理委员会批准（编号2026-154-01），因系回顾性分析常规收集的临床数据而豁免个体知情同意。研究对肺足放线菌病、伴肺部受累的播散性足放线菌病及非免疫抑制状态作出明确界定：非免疫抑制状态要求无已知持续的原发性或获得性免疫缺陷，既往有免疫抑制疾病者需临床稳定或处于非活动状态且前12个月内未接受全身免疫抑制治疗。文献综述检索PubMed、Web of Science和Scopus（1948—2025年，最终检索日期2026年10月24日），按患者层面评估非免疫抑制资格，排除年龄小于18岁、Lomentospora prolificans（原称Scedosporium prolificans）、定植、近乎淹溺、创伤及全文评估时判定为免疫抑制的病例，有明确肺部受累的播散性感染仍纳入。统计分析均为描述性，机构内队列与已发表病例分别分析，连续变量以中位数和四分位距（IQR）汇总，分类变量以数量和百分比汇总。研究结论为：非免疫抑制宿主肺足放线菌病常伴随结构性肺病，尤其是支气管扩张和结核后遗症；其临床与影像特征与曲霉病及非结核分枝杆菌病重叠，需要整合临床、影像、支气管镜和微生物学评估；tNGS可在早期提供结果，而共同检出的气道微生物需结合临床解读；对持续或进展性肺部病变患者，支气管镜有助于获取真菌培养和分子检测标本；对于引起咯血的单发空洞性病变或进展性空洞性病变可考虑手术干预；伏立康唑仍是主要治疗药物，方案应根据菌种、病变范围、临床反应、药物相互作用及毒性个体化制定。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：单中心回顾性病例系列分析（机构内队列来源于中山大学附属第八医院2023—2025年呼吸道标本检出足放线菌属的患者）与叙述性文献综述（检索PubMed、Web of Science、Scopus并筛查已发表成人病例）；支气管肺泡灌洗液（BALF）靶向二代测序（tNGS），采用覆盖225种预设呼吸道病原体的靶向 panel，以每10万输入读数的读数（RPhK）≥10定义为阳性，并行阴性与阳性对照；常规真菌培养及种水平鉴定（区分S. apiospermum与S. boydii）；胸部CT影像评估与支气管镜检查；以及基于临床、影像和微生物学复合数据的治疗结局分层。

结果部分：3.1 人口学特征与临床概况：机构内共纳入10例患者，女性7/10、男性3/10，中位年龄50岁；9/10至少有一种合并症，8/10存在慢性结构性或气道疾病，包括支气管扩张（6/10）、哮喘（2/10）、慢性阻塞性肺疾病（1/10）及肺结核后遗症（1/10）；最常见症状为咳嗽（8/10）和咳痰（7/10），发热、咯血及湿啰音各3/10。P4和P7虽有既往全身免疫抑制治疗史，但均已停用一年以上（P4为临床稳定的类风湿关节炎和强直性脊柱炎，P7为持续缓解且22个月未化疗的淋巴瘤），按研究定义归为非免疫抑制状态，并另对排除这两例后的8例作了补充描述性分析。3.2 实验室检查：白细胞和中性粒细胞绝对计数升高仅见于P5（1/10），P4中性粒细胞绝对计数降低（1/10）；P7淋巴细胞绝对计数降低；血红蛋白低于参考范围见于P4和P9（2/10）；高敏C反应蛋白和降钙素原各在P5、P7、P9升高（3/10）；红细胞沉降率在受检7例中6例升高（6/7）；BALF-(1,3)-β-D-葡聚糖（BDG）在受检5例中均为阴性，BALF-半乳甘露聚糖（GM）在受检6例中均为阴性；6例接受淋巴细胞免疫表型分析者中，CD4+和CD8+ T细胞绝对计数降低分别为4/6和3/6；总IgE在3/6升高。3.3 影像学表现：斑片状渗出影最常见（7/10），支气管扩张见于6/10，其中4例伴管腔内高密度物质或黏液嵌塞；段性肺不张见于P1和P7（2/10），P1伴右主支气管阻塞；树芽征仅见于P3（1/10）。3.4 支气管镜表现：8/10存在异常，P4和P5正常；表现为广泛白色黏性分泌物（P3、P7）、双侧白色分泌物（P8）、局限性脓性分泌物（P2、P6）、少量分泌物（P9、P10）以及右主支气管阻塞伴左上下叶支气管段性狭窄、白色泡沫状分泌物和黏膜斑点状改变（P1）。3.5 微生物学与诊断结局：全部10例tNGS均在标本接收后1天报告；8例培养阳性者的培养周转时间中位数为5.7天（范围4.0–15.2天）；BALF tNGS在10/10检出足放线菌属，BALF培养阳性8/10，培养鉴定为S. apiospermum 6例、S. boydii 2例，8例培养阳性者tNGS亦均阳性；2例培养阴性者中tNGS鉴定为S. apiospermum（P5）和足放线菌属（P9，未达种水平）；8例归类为临床诊断感染，P5和P9证据不足以区分感染与定植；从症状出现到首次检出足放线菌属的中位间隔为17天（IQR 7–32.5天）；BALF培养另检出脓肿诺卡菌（P3）和脓肿分枝杆菌（P6），三者均被tNGS检出；tNGS在9/10另检出其他微生物靶标，包括肺炎链球菌、耶氏肺孢子菌、烟曲霉及流感病毒、hMPV、HHV-7、EBV等；随访中P1和P6培养转阴，P2、P6、P7的随访tNGS未再检出足放线菌属。3.6 治疗与临床结局：全部10例初始均接受伏立康唑（200 mg 每12小时），多数出院后序贯口服伏立康唑；P6出现舌变色后换用艾沙康唑，P3出现短暂视觉障碍和胃肠道不适但可耐受、未调整治疗；P1同时接受奥司他韦治疗甲型流感，P3接受复方磺胺甲噁唑治疗脓肿诺卡菌，P6接受克拉霉素、莫西沙星和吸入阿米卡星治疗脓肿分枝杆菌，此3例视为合并感染；其余患者tNGS检出的其他微生物按整体临床表现判为气道定植而未予相应治疗；末次随访时P1、P2、P7治愈（3/10），P3、P5、P6、P8、P9好转（5/10），P4和P10在治疗3–5天后失访（2/10）而无法评估结局；8例可评估结局者中位抗真菌治疗时间为75天（范围7–365天）。3.7 已发表病例的叙述性文献综述：共纳入37例非免疫抑制宿主成人肺足放线菌病病例，中位年龄61岁（IQR 46–70岁），男性17/37、女性20/37；26/37至少有一种基础疾病，最常见为肺结核（15/37）、支气管扩张（8/37）、COPD/慢性支气管炎/肺气肿（4/37）；咳嗽、咯血、发热分别为26/37、27/37、14/37；24/37有实验室资料，其中11/24至少一项白细胞、C反应蛋白或红细胞沉降率升高；血清BDG仅2例报告且均阳性，GM报告中BALF-GM阴性1例、血清GM指数0.585 1例；影像学上空洞20/37、真菌球17/37、浸润或渗出影13/37、支气管扩张12/37；全部37例均经培养确诊，鉴定为S. apiospermum 24/37、S. boydii 2/37，8/37沿用历史名称Pseudallescheria boydii；培养标本来源包括BALF 27/37、肺组织16/37、痰7/37、血1/37；NGS额外用于3/37且均为培养确诊者；播散性疾病3/37；合并感染8/37，最常见为NTM（3/37）；30例有可量化数据者从症状出现到明确微生物学诊断的中位间隔为5个月，9例报告培养周转时间者中位为12天；伏立康唑用于19/37，手术14/37（其中4例单纯手术、10例抗真菌联合手术），22例有可转换疗程数据者中位抗真菌治疗时间5.25个月；按原文报告结局，治愈15/37、好转14/37、死亡3/37（其中2例归因于肺足放线菌病或相关并发症，1例死因未报告而判定不确定）、失访5/37。

讨论部分总结：全部10例机构内患者按研究定义均为非免疫抑制状态。与近乎淹溺后或重度免疫抑制宿主的足放线菌病表现为侵袭性疾病和不良预后不同，非免疫抑制宿主的疾病主要累及慢性结构性肺病患者，多呈亚急性或慢性病程，常见表现为咳嗽、咳痰和咯血，影像学可见局灶性渗出影、空洞、真菌球及支气管内黏液嵌塞，治疗以三唑类尤其伏立康唑为主，多数报告结局良好，手术切除可考虑作为局部病变、反复症状或抗真菌反应不佳者的辅助治疗。足放线菌属广泛存在于土壤和污水等环境储库，健康宿主吸入的分生孢子通常经黏液纤毛清除，而结构性肺病可为持续气道定植或侵袭提供解剖学龛位；本分析中8/10机构内患者存在慢性结构性或气道疾病（最常见为支气管扩张），已发表病例中最常见基础疾病为肺结核，结核后空洞、支气管扩张所致黏液清除受损及反复抗生素暴露可能削弱气道防御、破坏局部微生物群并增加真菌感染易感性。受检患者中4/6存在CD4+ T细胞计数降低，但单次测定无法判断其为急性感染相关的暂时性改变还是持续性细胞免疫损害，临床稳定后复查可能有助于明确其意义；全身炎症一般较轻，受检者BDG和GM均阴性，尽管本小系列无法确立生物标志物敏感性，但当症状和影像提示肺足放线菌病时，即使血液标志物无异常，呼吸道真菌培养或分子检测仍是合适的。tNGS通过富集并测序预设微生物核酸靶标、与参考数据库比对来鉴定微生物，不依赖微生物存活生长，可在实验室接收标本后1–2天内提供病原学线索，但其费用较高，检测性能取决于标本质量、微生物核酸丰度和靶标覆盖，结果须结合症状、影像、常规微生物学发现和临床病程解读；本系列中8例培养阳性者的tNGS与培养种水平鉴定全部一致，2例仅tNGS检出足放线菌属（P5、P9）而诊断确定性低于培养阳性者，两例抗真菌治疗后症状好转支持感染临床怀疑但不能排除定植或其他原因的作用，这些病例说明了常规临床实践中分子结果解读与治疗决策，并提示tNGS可提供病原学线索。肺足放线菌病可表现为非特异性空洞性病变或真菌球，其透明、分隔、分支菌丝在形态学上难以与曲霉区分；机构内队列中烟曲霉和NTM分别与足放线菌属同时检出，这些环境获得性机会性病原共享气道清除受损和结构性肺损伤（尤其支气管扩张）等宿主易感因素，足放线菌属与曲霉在影像上均可表现为空洞或真菌球、在显微镜下均可为透明分隔分支菌丝，仅凭影像或形态难以鉴别，因此应采用培养和NGS等分子方法建立种水平鉴定；由于尖端足放线菌复合群常对两性霉素B呈高最低抑菌浓度，将其误鉴定为曲霉或其他霉菌并经验性使用两性霉素B可能导致治疗欠佳并延误有效治疗。NTM与足放线菌属均存在于土壤和水环境，可在结构异常气道定植或致病；机构内P6和P9同时检出NTM与足放线菌属，肺部异常可能归因于任一或两者，现有数据无法确定各自相对作用，同时检出本身并不确立合并感染，应在启动治疗前整合症状、系列影像、重复分离或培养结果及纵向治疗反应分别评估各病原的致病意义；由于含利福平的NTM方案可显著降低伏立康唑暴露从而影响肺足放线菌病治疗，当两种疾病均需治疗时应预先评估治疗优先级、药物相互作用、方案调整和替代药物。足放线菌属不同菌种的抗真菌敏感性差异较大，种水平鉴定具有临床意义，tNGS和培养方法均可支持种水平鉴定；本队列中tNGS结果1–2天内报告，而培养阳性最终报告中位为5.7天（范围4.0–15.2天），二者互补支持联合使用，以在及时提供种水平信息的同时保留培养分离株用于常规确认和抗真菌药敏试验。当前指南推荐伏立康唑为足放线菌病一线治疗，但非免疫抑制宿主局限性肺病的最佳治疗时机和疗程仍不明确，鉴于病例异质性，治疗应个体化，最佳疗程有待进一步研究；伏立康唑相关不良反应尤其肝毒性、视觉障碍、光毒性和骨膜炎需要监测，肾脏方面的顾虑主要与静脉制剂所用磺丁基醚-β-环糊精赋形剂在肾功能损害患者中的应用有关；本系列中P3和P6记录到不良反应，P6出现舌变色，换用艾沙康唑后缓解且临床改善维持，伏立康唑不能耐受时可考虑艾沙康唑，但支持其用于足放线菌病的证据仍有限；鉴于现有单药治疗对足放线菌属敏感性有限及其不良反应，联合治疗亦值得进一步探索，有病例报告提示特比萘芬单用体外活性有限但可能与伏立康唑协同，其他新兴抗真菌策略可能为足放线菌属等耐药霉菌提供未来治疗选择，但其临床价值尚待研究。ESCMID/ECMM指南推荐对引起咯血的单发空洞性肺病变或进展性空洞性肺病变行手术干预，但支持证据主要基于病例报告和专家意见；本研究中全部14例手术患者均来自已发表病例报告，主要指征为内科治疗下疾病进展、复发和持续并发症，多数患者治愈或好转，仅1例死于重症肺足放线菌病；鉴于潜在发表偏倚、随访不一和样本量小，非免疫抑制患者的最佳切除时机与范围、围手术期抗真菌方案、手术安全性和复发风险尚需进一步研究。局限性包括：队列小无法可靠评估危险和预后因素；未进行抗真菌药敏试验和治疗药物监测，限制了个体化评估抗真菌选择、药物暴露、疗效和毒性；单中心回顾性设计易受地区差异和转诊偏倚影响，tNGS用于临床选择患者也可能引入检测选择偏倚并倾向识别诊断复杂病例；机构内与文献队列在治疗疗程和结局上的差异不应解释为比较有效性，因病例选择、随访和结局定义存在异质性；在多微生物检出患者中，诊断框架无法明确区分混合感染与感染伴气道定植，且同时针对其他病原的治疗使临床改善无法归因于单一病原或治疗，缺乏独立参照标准也妨碍了tNGS诊断准确性的评估；文献综述以病例报告为主，存在发表偏倚。

研究结论部分译为：非免疫抑制宿主的肺足放线菌病常伴随结构性肺病，尤其是支气管扩张和结核后遗症。其临床和影像学特征与曲霉病及非结核分枝杆菌病重叠，需要整合临床、影像学、支气管镜和微生物学评估。在本队列中，tNGS在早期阶段提供了结果，而共同检出的气道微生物需要临床解读。对于持续或进展性肺部病变患者，支气管镜可能有助于真菌培养和分子检测。对于引起咯血的单发空洞性肺病变或进展性空洞性肺病变，可考虑手术干预。伏立康唑仍是治疗的基石，方案应根据菌种、病变范围、临床反应、药物相互作用和毒性进行个体化。