用于神经退行性疾病的脑机接口：从诊断到神经康复的闭环系统综合综述

《iScience》：Brain-computer interfaces for neurodegenerative diseases: A comprehensive review of closed-loop systems from diagnosis to neural rehabilitation

　　摘要
脑机接口（BCI）技术作为神经系统与外部设备之间的重要桥梁，在神经退行性疾病的诊断和治疗方面显示出巨大潜力。这类疾病的全球负担持续增加：根据2021年全球疾病负担研究，2021年全球有超过5700万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病（AD）约占病例的60-70%；同时，据估计有1177万人患有帕金森病（PD）。这种日益增长的疾病负担，加上认知、运动和交流功能的逐渐丧失，凸显了需要更精准的方法来进行早期检测、功能辅助和个性化干预。传统的诊断和治疗方法仍然不适合早期检测和及时干预。本文分析了从首次检测到脑电图（EEG）信号开始，到侵入性和非侵入性系统并行发展的BCI技术，并概述了信号获取、处理和解码的基本原理，以及不同方法的相对优势和局限性。然后，本文重点讨论了BCI在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的应用，包括早期诊断、功能重建和神经调节。文章还讨论了BCI技术在技术实现、临床转化和伦理考虑方面遇到的困难，以及几个未来的研究方向，如多模态融合、自适应算法、闭环控制系统和个人化治疗，以推动BCI在精准医学和神经疾病中的应用。

引言
神经疾病是全球死亡和残疾的主要原因之一，对公共卫生构成了日益严重的挑战。根据最新的全球疾病负担数据（2021年全球疾病负担研究），2021年全球约有34亿人受到神经障碍的影响，导致超过1100万人死亡，并造成了大约4.43亿的残疾调整生命年（DALYs）。神经退行性疾病（NDs）是这一广泛类别中的一个主要且快速增长的分支。全球有超过5700万人患有痴呆症（2021年估计），其中60-70%患有阿尔茨海默病；同年约有1177万人患有帕金森病（PD）；这两个数字均来自2021年全球疾病负担研究，因此在方法上是可比的。人口增长和老龄化趋势预计将进一步增加这些疾病的发病率和社会经济负担。神经退行性疾病的根本病理在于神经元的不可逆丢失和神经网络的逐渐破坏，最终导致认知能力下降、运动协调能力丧失，甚至感觉运动和自主神经系统调节的全面障碍。然而，这些疾病的病理生理机制尚未完全了解。它们通常被认为是由多种机制共同作用的结果，例如蛋白质稳态失衡（如异常聚集的β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白，以及过度磷酸化的Tau蛋白）、神经炎症反应、线粒体功能障碍、表观遗传调控异常等。这种复杂性在临床诊断和治疗中带来了两个主要问题：一是早期疾病的生物标志物很少，经常导致诊断延迟，从而无法及时干预；二是目前的治疗方法主要是对症治疗，无法显著减缓或逆转疾病进展。在这种情况下，能够实现大脑与外部设备直接交互的BCI技术成为诊断、治疗和研究神经退行性疾病的新概念框架。脑机接口（BCI）被定义为建立中枢神经系统与外部设备之间直接实时功能链接的系统，绕过了周围神经和肌肉。操作上，BCI必须包含三个核心组件：（1）神经信号的获取（例如动作电位、局部场电位或头皮EEG）；（2）对这些信号进行算法解码以推断用户意图或生理状态；（3）将解码的信息转换为外部设备指令，或者在闭环配置中转换为治疗反馈。因此，本综述将真正的BCI系统与辅助技术区分开来：诊断生物标志物（如静息状态EEG模式、FDG-PET代谢）和可穿戴运动传感器（如IMUs）被视为独立的监测工具，除非它们被主动集成到实时解码和反馈循环中。同样，常规的神经调节（如开环DBS）与基于持续神经反馈动态调整刺激参数的闭环BCI系统也被区分开来。这一三组件操作定义在整个综述中始终得到应用：“BCI”一词仅用于满足所有三个标准的系统，而独立的诊断生物标志物、神经影像学、可穿戴传感器和常规开环神经调节则被标记为支持BCI的辅助技术。因此，在本综述中，以下三种应用类别被排除在“BCI”之外：（1）离线诊断分类器，包括静息状态EEG和静息状态或任务状态fMRI生物标志物，它们是离线报告的，不连接到任何设备或治疗反馈；（2）使用预设开环参数的传统神经调节，特别是rTMS和开环DBS，缺乏对患者自身神经状态的在线解码；（3）ALS诊断和监测应用，包括用于认知和意识评估的离线ERD、P300和SSVEP质量指标，它们主要用于临床评估而非驱动实时接口。表2明确列出了每种技术的分类。

一方面，BCI系统直接记录并从中枢神经系统（CNS）提取信号，并将其转换为控制指令以指导外部设备；另一方面，它还能够通过BCI系统将外部信息传回神经组织，即实现闭环通信。在诊断层面，基于EEG的生物标志物和机器学习方法在检测与神经退行性疾病（包括AD）相关的微妙神经异常方面显示出潜力。在治疗和康复层面，BCI可以通过神经反馈训练诱导认知功能重塑，或通过自适应深部脑刺激（aDBS）或功能性电刺激（FES）等技术调节异常神经活动，帮助患者执行某些运动功能或与环境互动。这些进展表明，BCI技术可能突破传统的诊断和治疗模式，从简单的症状控制转向基于神经功能重塑的新干预路径。尽管BCI技术具有广泛的应用前景，但在神经退行性疾病中的临床转化仍面临许多困难。BCI仍存在许多技术障碍，如解码算法在真实临床环境中的鲁棒性和泛化能力不足，以及临床应用中的实际障碍和伦理问题。此外，迄今为止大多数研究仅集中在少数几种疾病或单一技术路径上，对BCI在各种类型神经退行性疾病中的应用缺乏系统性的研究。这限制了BCI技术在神经退行性疾病中的发展速度和临床转化效率。为了解决上述问题，必须建立一个跨疾病和跨技术的系统研究框架。

本文总结了BCI技术在主要神经退行性疾病中的应用。如图1所示，我们将依次回顾BCI技术的发展历史及其技术原理（如信号获取、处理和分类算法），并对侵入性、半侵入性和非侵入性方法进行详细比较分析。然后，我们将重点讨论BCI在早期诊断、功能康复、神经调节和状态监测中的应用及最新进展，特别是在AD、PD和ALS等神经退行性疾病中的应用。此外，我们还将讨论BCI技术和神经退行性疾病治疗策略之间的多维度方面。最后，本文系统分析了当前的技术瓶颈、临床转化障碍和伦理问题，并展望了未来的研究方向，如多模态信号融合、人工智能算法优化、闭环系统和个性化治疗，以提供理论参考和实际指导，促进BCI技术在神经退行性疾病精准医学中的进一步发展。

图1 神经退行性疾病患者的闭环脑机接口综合回顾
该图包括从多模态信号获取（非侵入性到侵入性）、基于AI的信号处理和解码到创新材料等诊断到治疗的主要要素。它将这些技术与阿尔茨海默病、帕金森病和ALS等疾病的特定患者结果相关联，包括诊断、康复、功能辅助、监测和神经调节。虽然图中展示的侵入性模式（如Utah阵列、ECoG）提供了这些条件的概念性硬件概述，但它们的临床成熟度差异很大。对于阿尔茨海默病和帕金森病而言，皮层内阵列和侵入性记录主要仍处于研究阶段，主要用于生物标志物监测或适应性神经调节研究；相比之下，它们在ALS中的通信和运动恢复应用已在高级临床试验中得到了更广泛的探索。该图突出了现代BCI治疗方法的集成闭环特性。在整个综述中，临床成熟度是针对个别技术而言的，而不是整个疾病类别（参见阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的部分）。

BCI技术简介
BCI技术的本质是有效收集大脑活动信号，并将其转换为硬件可以识别和执行的指令。图2显示，传统的BCI系统通常包括以下基本阶段：信号获取，通过各种传感器获取神经活动并将其转换为计算机和其他电子设备可以理解的数字数据。之后，这些数字信号经过预处理，例如监控、过滤和去除伪迹，以提高信号的清晰度和准确性。此步骤之后的神经解码是BCI研究和应用的基础。处理后的信号通过特征提取、分类和识别转换为计算机可执行的指令。然后计算机输出解码后的指令，由外部设备执行。在这个阶段，传统的开环BCI系统完成了一个指令周期，只能实现单向（从人到设备）输出，没有自动纠错或环境适应的能力，导致信号解释的准确性较低。相比之下，闭环BCI添加的反馈循环允许用户接收实时外部反馈信号，并通过持续训练逐渐优化设备的交互功能和性能。闭环BCI技术还可以根据用户信号的变化自适应调整刺激参数，提高BCI在复杂应用场景（如治疗性神经调节和功能康复）中的实用性。

图2 BCI功能原理和信号处理算法流程图
该图描绘了四个阶段的闭环流程：1）信号获取，涉及非侵入性（EEG、MEG、fNIRS）、半侵入性和侵入性方法；2）预处理，负责A/D转换、过滤和去噪；3）特征提取和分类，使用机器学习算法（LDA、SVM和ANN）进行时域、频域和时频域的分析；4）控制与反馈，其中解码后的指令驱动外部设备（例如轮椅、机械臂），传感器反馈完成实时调整循环。根据不同的信号获取方法，BCI主要分为三类：完全侵入性、半侵入性和非侵入性。每种类型在信号质量、风险水平和应用场景方面都有其特点。表1总结了在这一分类下脑电接口（BCI）信号采集方法的获取方式、原理和优点。

| 类别 | 信号采集技术 | 记录/刺激部位 | 原理 | 空间分辨率 | 时间分辨率 | 优点 | 参考文献 |
|------------------|-------------------------------------------|--------------------------------------------|---------------------------------------|-----------------|---------------------------|------------------------------------------|
| 非侵入式 | EEG | 头皮表面 | 按皮层记录电活动 | 低（厘米级） | 极高（毫秒级） | 非侵入式、便携、低成本、高时间分辨率；支持实时监测 | Liu et al. |
| | fNIRS | 头皮表面 | 通过头皮传感器测量脑血氧变化 | 中等（1–2厘米） | 低（秒级） | 支持抗运动、便携、连续移动监测 | Naseer et al. |
| | fMRI | 扫描仪孔内的整个头部；无需植入 | 磁共振检测血氧水平依赖性（BOLD）信号变化 | 高（毫米级） | 低（秒级） | 高空间分辨率、全脑覆盖、非侵入式 | Sitaram et al. |
| | MEG | SQUID阵列内的整个头部；无需植入 | 测量由神经电活动产生的磁场 | 高（毫米级） | 极高（毫秒级） | 非侵入式、高时间分辨率、直接测量神经活动 | Xu et al. |
| | 功能性超声（fUS） | 颅窗（人类和大型动物）或啮齿动物的完整头骨；无需植入 | 通过神经血管耦合成像脑血容量变化 | 高（亚毫米至毫米级） | 中等（毫秒至数百毫秒） | 高时空分辨率，能够成像深脑区域 | Yang et al. |
| 半侵入式 | ECoG | 硬膜下和大脑皮层表面 | 通过直接放置在脑表面的电极记录皮层电活动 | 高（毫米级） | 高（毫秒级） | 比EEG更高的空间分辨率，记录稳定，医疗并发症风险较低 | Alahi et al. |
| | Endovascular electrodes（如Stentrode） | 大脑静脉，例如上矢状窦，靠近运动皮层 | 通过植入大脑血管内的电极记录脑信号 | 高（毫米级） | 高（毫秒级） | 最小侵入式；报告的不良反应较少 | Zhang et al. |
| 完全侵入式 | 微电极阵列 | 犹他阵列（刚性硅基板） | 通过植入皮层组织的刚性微电极网格记录单/多单元活动 | 高（单个神经元水平，约50–100微米） | 极高（毫秒级，能够记录单脉冲） | 高信号质量、高空间和时间分辨率、长期慢性记录能力，标准化制造工艺 | Maynard et al. |
| | Neuropixels（高密度线性硅探针） | 大脑皮层和深核（例如海马体） | 使用具有数千个位置的超薄线性硅探针高密度记录神经活动 | 极高（能够记录单个神经元，约20微米） | 极高（毫秒级，能够记录单脉冲） | 高密度记录、小型化设计、从大量神经元群体中记录，同时多区域记录 | Steinmetz et al. |
| | Neuralink（柔性聚合物线） | 大脑皮层或深脑组织 | 使用带有许多电极的柔性聚合物线记录和刺激神经活动 | 高（单个神经元水平） | 极高（毫秒级） | 柔性聚合物线、减少组织损伤、高电极密度、机器人精确插入 | Liu et al. |
| | 立体定向EEG（sEEG，深度电极） | 深脑组织和核（例如海马体、杏仁核） | 通过沿每个轴有多个接触点的立体定向植入的深度电极记录深脑活动 | 高（亚厘米级，取决于电极接触间距） | 高（毫秒级） | 可以访问深部结构，并发症率较低，广泛用于定位癫痫灶 | Herff et al. |
| 其他技术 | 深脑刺激（DBS）电极 | 深脑核 | 通过植入电极对深脑结构进行电刺激 | 低（厘米级，取决于接触大小和间距） | 高（毫秒级，记录LFP） | 可逆和可调治疗；成熟的临床植入 | Benabid et al. |
| | 无线植入系统（例如NEO接口） | 与上述电极类型集成；硬膜外或皮层内 | 神经信号记录、处理和无线传输模块集成在完全可植入的密封设备中，通过近场通信或射频无线传输数据并接收命令 | 根据集成电极的类型 | 根据集成电极的类型 | 最小侵入式硬膜外放置、感染风险低、无电池操作、长期记录能力 | Zhang et al., Ji et al. |

表1列出了在闭环BCI系统中使用的信号采集技术和支持BCI的功能。所有行仅列出信号采集硬件（或支持刺激的硬件）；没有一种是完整的BCI系统。只有当采集到的信号被在线解码，并将解码后的输出作为设备命令或治疗反馈返回给用户时，该技术才能成为BCI，即当介绍中的操作定义的三个组成部分都存在时。表2将这种分类应用于每个临床应用。

非侵入式BCI不需要手术，通过附着在头皮上的传感器或非接触方法获取信号。常见的信号类型包括脑电图（EEG）、功能性近红外光谱（fNIRS）、功能性磁共振成像（fMRI）和脑磁图（MEG）。EEG-BCI的毫秒级时间分辨率非常适合捕捉大脑活动的快速变化，具有安全性、便利性、相对较低的成本和良好的信号质量等优点。因此，它可以用于神经反馈训练、注意力监测和康复医学。虽然fNIRS-BCI通常提供的信号质量低于EEG-BCI，但它对运动伪迹和环境电磁干扰的抵抗能力更强。与需要高度集中注意力和快速响应的EEG-BCI不同，fNIRS-BCI对用户持续解码意图的要求较低，误触发率可能更低，这有利于人机交互和状态监测。fMRI-BCI和MEG-BCI价格昂贵，但其优势在于能够非侵入性地提供高空间或时间分辨率，适用于对安全性和准确性要求较高的实验和研究，如脑功能映射、精确定位癫痫灶和实时神经反馈。目前，多模态融合方法（如fNIRS-EEG-BCI模型）已成为研究热点，通过整合不同生物信号提高了分类准确性和控制特异性。然而，主流的基于EEG的BCI范式在神经退行性疾病场景中都有固有的局限性：基于稳态视觉诱发电位（SSVEP）的BCI要求用户持续注视高频闪烁刺激，这常常会在30分钟后引起视觉疲劳、头痛甚至光敏性癫痫发作，因此不适合长期认知训练或AD患者的日常辅助使用。基于运动想象的BCI（MI）依赖于用户通过想象运动稳定生成感觉运动节律调节的能力，但其学习曲线较陡峭（通常需要3-5次训练才能熟练使用），并且对于执行功能受损的中度至重度AD或PD患者来说适应性较差，因为他们通常无法产生可区分的事件相关去同步/同步（ERD/ERS）模式。基于事件相关电位（ERP）的BCI（如P300拼写器）严重依赖用户的持续注意力和视觉处理速度，这限制了其在严重AD患者的应用。

半侵入式BCI主要记录皮层下电图（ECoG）信号。一般来说，ECoG电极放置在皮层表面（硬膜下）以记录局部场电位（LFPs）。它的空间分辨率和信号保真度高于EEG。然而，也需要权衡开颅手术的风险和植入物的长期稳定性。它主要用于医疗康复，例如严重瘫痪患者的运动功能重建和癫痫病灶的精确定位。另一种类型的血管内电极Stentrode通过微创手术将电极阵列插入大脑静脉系统（如上矢状窦）以记录LFPs或血管内的低频神经活动信号。尽管其准确性不如前者，但由于无需开颅手术且位置相对稳定，预计它将成为侵入性最小的临床级BCI接口，可用于与严重瘫痪患者（如ALS患者）的外部设备和控制。一般来说，半侵入式BCI适用于需要高信号质量但不能承受完全侵入性手术风险的场景，如癫痫灶定位和瘫痪患者的BCI控制。然而，需要在信号质量和安全性之间找到平衡，因为虽然它降低了侵入性手术的风险，但信号质量通常不如完全侵入式BCI，且植入部位の长期安全性也是一个问题。

完全侵入式BCI涉及将一个或多个电极直接手术植入大脑皮层或深脑区域以记录特定区域的神经活动信号。这种方法可以直接获取高分辨率、高信噪比的神经信号，并具有很强的抗干扰能力。不同类型的微电极阵列及其植入部位会导致不同的信号采集效果和应用场景。其中，来自微电极阵列（例如犹他阵列、Neuropixels）的皮层内记录代表了完全侵入式BCI的核心；DBS和sEEG主要是可以集成到闭环BCI系统中的神经调制/记录模式。由于完全侵入式BCI在信号质量方面的显著优势，它特别适用于高精度场景，如瘫痪患者的运动功能恢复和语音解码。然而，这也增加了信号处理的难度和手术风险。长期植入的稳定性和安全性（如信号衰减和生物相容性）仍然是重要挑战。

信号采集后的预处理阶段旨在通过模数（A/D）转换、放大和过滤去除干扰成分和伪迹，并提高信号质量。预处理主要包括两个步骤：去噪和信号增强。噪声主要包括环境噪声和生理伪迹（来自呼吸、心跳、眨眼和其他运动），可以通过低通滤波（保留低频成分但衰减高频成分）、高通滤波（保留高频成分并忽略低频成分）和带通滤波（抑制定义频率带外的频率）来去除。使用的具体滤波器取决于需要关注的EEG节律。信号增强基于去噪，并使用算法（如小波变换或自适应滤波）来提高信号质量。

神经解码主要包括特征提取算法和信号分类及识别算法。特征提取的目的是选择可靠且可重复地反映用户意图的信号。这些成分可以包括时域特征、频域特征和时频特征。时域特征包括信号的平均值、方差和峰值。频域（频谱）特征包括通过傅里叶变换获得的特定皮层振荡频率的能量变化（例如β波和γ波）。时频特征结合了时域和频域信息，可以通过小波变换等方法获得更多信息。信号分类和识别方法主要分为线性分类器（例如线性判别分析、LDA）、非线性分类器（例如支持向量机、SVM和人工神经网络、ANN）以及其他可训练的深度学习（DL）模型。这一过程的目的是使BCI系统能够将其输出转换为控制命令——通常用于控制外部设备，如假肢、计算机光标或轮椅——从而保证输出的精度和实时性能。

反馈是连接用户和BCI系统的根本要素。它允许用户使用系统提供的信息来调节自己的大脑活动，从而优化双方。反馈机制包括视觉反馈（VF）、听觉反馈（AF）和体感反馈（SF）。VF是在屏幕上显示的视觉反馈，例如图形、文本、颜色变化或动画，以表示系统状态或操作结果，以便用户理解系统的工作原理。当用户无法观察屏幕或必须同时进行其他视觉活动时使用AF，并通过声音或音频信号传递实时操作信息；然而，AF容易受到背景噪声的影响。SF通过触觉感知、压力感应、温度感、振动和运动感觉等感官模式提供最直接的方向、速度和相关参数的反馈。尽管如此，其实现复杂且昂贵，框架需要进一步的硬件支持。BCI反馈机制在医疗康复和神经科学研究中具有广泛的应用。例如，BCI-FES系统通过VF提供多模态反馈，促进中风或瘫痪患者的运动恢复，指导参与者调整脑波以完成特定任务。

脑电波的发现通常被视为BCI发展的开始。1875年，英国生理学家Richard Caton首次在兔子和猴子的脑皮层中检测到电活动。1913年，Vladimir Vladimirovich Prawdicz-Nieminski首次记录了动物大脑中的七种不同类型的生物电活动变化，并将其命名为脑电图。1924年，德国精神病学家汉斯·伯杰首次无创地记录了人类脑电波（EEG），并在1929年的重要出版物中定义了α和β节律，因此被誉为“EEG之父”。随后，学术界逐渐将脑电波的研究重点从理论转向应用。1963年，格雷·沃尔特让患者通过脑电波来控制幻灯片的切换，这是脑机接口（BCI）的第一个原型。1969年，埃伯哈德·费茨的研究表明，猴子可以通过训练学会控制单个神经元的放电率，这是第一个真正的BCI实验，并为基于神经元活动的后续BCI研究提供了灵感。这些早期应用促成了真正BCI的发展。20世纪70年代，加州大学洛杉矶分校（UCLA）在动物身上进行了实验，以开发外界环境（或设备）与大脑之间的直接通信途径。1973年，雅克·J·维达尔首次提出了BCI的概念，并发表了具有里程碑意义的论文《走向直接的脑-计算机通信》，为BCI技术的发展指明了方向，并提出了BCI系统的设计框架。在接下来的几十年里，BCI系统在信号检测和处理以及运动设备控制方面取得了进展。1977年，维达尔开发了一个基于视觉事件相关电位（ERP）的BCI系统，用户通过注视同一视觉刺激的不同位置，系统能够识别并解码相应的控制指令。这是BCI这一术语正式提出后的第一个应用，标志着BCI技术从理论迈向实践的过渡。1978年，威廉·多贝尔在一位名叫杰里的盲人患者的视觉皮层中植入了68个电极，通过连接相机并激活电极，他成功引发了患者的磷光现象，这是BCI技术首次在人类身上的应用。1988年，法威尔和唐钦提出了著名的“P300拼写器”范式，使严重运动障碍患者能够通过识别屏幕上的选定字母来进行交流；这些字母与决策时产生的P300 ERP波形相关联。1992年，埃里希·E·苏特开发了一个基于视觉诱发电位（VEP）的BCI系统，20世纪90年代中期，多个团队进一步开发了基于SSVEP的BCI。1998年，菲利普·肯尼迪首次将BCI植入人体，使瘫痪患者能够用思维控制计算机光标。1999年，举行了第一届国际BCI会议，系统地标准化了BCI技术的分类。2000年，乔纳森·沃尔帕提出了BCI的完整定义，为后续研究奠定了理论基础。2000年后，随着计算能力和信号处理的进步，BCI的发展显著加速。2004年，BrainGate试验（美国 Leigh R. Hochberg 及其同事）将微电极阵列植入一名瘫痪患者（马特·纳格尔）体内，他能够用思维控制计算机光标和基本设备功能，这标志着BCI技术从科学验证到实际应用的过渡。2011年，同一支BrainGate团队展示了一名瘫痪患者（凯西·哈钦森）控制机械臂喝咖啡的场景，代表了首次经过同行评审的脑控抓握演示。在2014年世界杯开幕式上，一名截瘫患者使用BCI控制的体外骨骼踢出了第一个球。2017年，Facebook宣布了“脑打字”项目，2019年，Neuralink展示了脑芯片，这意味着可以实现更复杂且更具侵入性的脑机交互。自2020年以来，BCI从概念验证加速发展到临床应用：用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的家用拼写系统在现实家庭环境中表现出长期稳定性，使闭锁综合症患者能够持续交流；同时，自适应深部脑刺激（aDBS）的关键临床试验也已启动，这代表了将闭环神经调节转化为帕金森病常规临床护理的重要里程碑。图3展示了这一发展历程。

图3 BCI技术发展的重要节点时间线

该图以圆形布局展示，从基础发现（例如Richard Caton在1875年检测到动物脑电活动，汉斯·伯杰在1924年首次记录人类EEG）到关键的概念和实验突破，再到近期及未来的进展（例如2019年的Neuralink脑芯片，以及2025年的预期应用）。图标和颜色编码区分了学术研究、科学验证和实验实施阶段。

**BCI在神经退行性疾病中的应用**

神经退行性疾病的临床表现主要包括运动障碍、认知障碍、精神和行为异常以及其他系统异常。目前BCI系统的应用主要集中在四个核心功能：诊断、康复治疗、功能辅助以及监测和评估。BCI诊断的核心是早期识别和准确分类，主要依赖于生物标志物检测（如异常EEG波）和运动症状的量化。康复治疗主要涉及神经调节和症状干预，旨在控制精神和运动症状的进展，如认知衰退、抑郁、运动性震颤和癫痫，主要通过神经反馈训练和闭环神经刺激来实现。基于BCI的功能辅助侧重于功能补偿，旨在提供运动辅助、沟通支持和独立生活。机器学习算法被应用于BCI的监测和评估，不仅允许远程家庭监测以避免紧急情况，还能根据治疗反应进行个性化调整。需要注意的是，尽管神经退行性疾病会产生大量电生理和运动数据，但并非所有数据采集都构成BCI。正如引言中定义的那样，本节主要关注涉及实时神经解码的系统，并在适用的情况下关注闭环交互。诸如被动诊断生物标志物或非自适应刺激器等技术仅在其如何为真正的BCI架构提供信息或接口的背景下进行讨论。关于诊断模式，需要区分独立分析和BCI：基于EEG的诊断系统缺乏实时设备控制或感官反馈循环，更像是“支持BCI的技术”而非完整的BCI系统。然而，这一界限正在演变：当诊断算法（例如AD风险模式）集成到触发即时自动治疗响应的流程中时（例如自适应神经刺激或FES），系统就转变为闭环BCI框架。因此，关键标准仍然是存在一个将神经状态与环境或生理调节连接起来的功能性实时循环，而不仅仅是数据分析。本节强调了BCI在神经学中的变革潜力，同时严格区分了监测工具和交互式神经技术。根据引言中采用的操作定义，只有当解码结果反馈到用户或治疗中时，这种流程才被视为BCI；当人类分析师而非系统本身完成循环时，该流程仍然只是生物标志物或决策支持工具。例如，早期AD中识别的风险模式只有在自动触发干预（例如自适应神经刺激或FES）时才被视为真正的BCI。因此，表2将后续讨论的每种技术标记为真正的BCI或支持BCI的辅助技术。本节的其余部分将在考虑这一区分的基础上回顾每种疾病的临床证据。

表2总结了BCI在主要神经退行性疾病中的应用和功能。

| 疾病 | BCI功能 | BCI类型 | 范式 | 效果/潜力 | 参考文献 |
|-------|---------|-------|--------|---------|
| AD | 早期筛查和诊断 | 识别与疾病相关的异常EEG模式作为生物标志物辅助诊断 | 离线EEG分析（P300、静息态、MI或SSVEP范式）—支持BCI的辅助技术，非真正BCI | Lai等人；Raggi等人；Prichep等人；Jeong等人；Saibene等人；Micanovic等人；Partanen等人
基于静息态EEG | 比神经心理学测试在特定小规模队列中报告更高的敏感性；仍需独立验证
基于运动想象范式（如MI） | 敏感地反映认知衰退；也可用于设备控制 |
| MS | 康复训练 | 基于神经反馈的闭环训练，据报道能稳定或改善AD患者的认知表现；对疾病进展的影响尚未证实 | 基于神经反馈的闭环训练 | Luijmes等人；Jang等人；Galvin-McLaughlin等人 |
| PD | 功能辅助 | 提供语言/执行功能障碍的基本沟通技能 | 基于P300或SSVEP范式的EEG-BCI拼写系统 | 直接实现脑控字符输入，绕过了受损的语言输出路径 | Shah等人；Orban等人 |
| PD | 诊断和症状监测 | 提供客观的定量生物标志物，帮助诊断、分类和长期动态监测症状 | 高密度静息态EEG频谱分析 | Pal等人；Han等人；Saeidi等人 |
| ALS | 运动行为分析 | 结合BCI和功能电刺激（FES）建立“意图-反馈”闭环 | 解码运动意图（通常由运动想象引发）以触发FES，促进感觉运动回路神经可塑性 | Jovanovic等人 |
| PD | 诊断和症状监测 | 提供客观的定量生物标志物，帮助诊断、分类和长期动态监测症状 | 基于fMRI的BCI（基于BOLD信号分析和机器学习） | Pal等人；Han等人；Saeidi等人 |但是不同研究之间存在不一致性，仍需要在大型样本群体中进行进一步验证。Nguyen等人、Filippi等人、Neehal等人研究了代谢成像（FDG-PET）这一离线神经影像生物标志物，它是一种支持脑机接口（BCI）的辅助技术，而不是脑机接口本身。使用机器学习分类器进行葡萄糖代谢模式识别时，报告的灵敏度和特异性超过90%，能够区分非典型的帕金森综合征；然而，其在早期帕金森病（PD）诊断中的价值仍在验证中。Meyer等人、Lu等人研究了侵入性的局部场电位（LFP）记录技术（这种记录方式只有当它驱动适应性刺激时才属于闭环BCI的一部分）。直接记录STN的β波振荡及其相位-幅度耦合，精确的电生理生物标志物可以为深部脑刺激（DBS）电极的放置提供核心反馈信号。Telkes等人、Ozturk等人研究了适应性神经调制技术，可以实现实时监控和自动参数调整，以进行个性化治疗。基于深部脑刺激（DBS）的闭环系统（aDBS）能够实时检测特定的神经生理信号（β波振荡），在ADAPT-PD试验中显示出比连续DBS更好的症状控制效果，并且刺激负担更低；该系统已获得欧洲CE标志（2025年1月）和FDA批准（2025年2月）用于帕金森病治疗；长期比较有效性的证据仍在积累中。Lozano等人、Krauss等人、Pozzi等人、Stanslaski等人、Acharyya等人研究了神经反馈康复技术，通过实时感官反馈帮助患者自我调节异常的脑电节律。基于DBS的闭环神经反馈（当反馈由解码的LFP驱动时，是真正的闭环BCI）。从STN记录LFP并配合视觉/听觉反馈进行自我调节的技术可行性仅在小型、主要以单一中心进行的研究中得到证实，目前这三种神经反馈方式主要基于相互重叠的初步数据。选择最合适的神经生物标志物可能有助于改善运动表现，特别是步态，但随机对照证据和标准化训练方案（训练次数、反馈方式和结果测量指标）仍然缺乏。

Salzmann等人、Diotaiuti等人研究了非侵入性的EEG神经反馈技术（真正的BCI：在线解码并伴有反馈）。SMR增强或θ/β波功率降低结合运动想象技术，以及基于fNIRS的神经反馈技术（真正的BCI：在线解码并伴有反馈）可以训练前额叶皮层活动，从而改善冻结步态或认知功能，辅助运动功能。基于运动想象（MI）或SSVEP的BCI系统可以为严重的运动障碍提供功能补偿，并促进神经可塑性。对于肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，这些技术可以提供简单的沟通方法，帮助他们重新获得说话能力。例如，1) P300拼写器，2) SSVEP拼写器，3) 在眼动追踪器失效后使用的基于皮层信号的发音系统，这些是临床应用最成熟的ALS BCI方法，适用于家庭长期使用，但支持证据主要来自小型系列研究和单个案例研究，而非大型对照试验。可植入电极用于轮椅/神经假肢控制，可能提高患者的日常生活独立性和舒适度，但相关证据仍处于研究阶段。Heskebeck等人研究了这些技术如何改善生活质量：环境控制、情绪表达和社会互动。除了基于文本的沟通外，这些技术还允许患者表达情感并参与更丰富的社交互动。通过分析EEG信号或fNIRS信号，可以识别患者的情绪状态（如快乐、平静、抑郁），但这仍处于研究阶段；情绪状态解码技术可能改善闭锁综合征患者的社交体验。Torres等人开发了临床评估和监测工具，为完全无法表达行为的患者提供客观的认知和意识评估。例如，基于MI的监测（ERD监测）、认知状态评估（P300范式）、视觉功能监测（SSVEP信号质量评估）。离线ERD/P300/SSVEP质量指数可以量化运动、认知和视觉功能，这些是评估工具，而非真正的BCI；它们决定了视觉BCI的适用性。

表2展示了BCI在主要神经退行性疾病中的应用和功能。那些不符合引言中给出的BCI操作定义的技术（独立诊断生物标志物、神经成像、可穿戴传感器和传统开环神经调节）被明确标记为支持BCI的辅助技术。这里引用的效应大小来自所引用研究，并未经过独立验证。

阿尔茨海默病（AD）中BCI的应用主要体现在早期筛查和诊断、辅助治疗或康复训练方面，涉及认知、运动和语言三大受损功能，以及疾病机制研究和新药物评估。BCI的应用可以贯穿整个AD疾病过程的闭环管理，形成一个完整的干预链，为阿尔茨海默病患者管理提供新模型。图4展示了BCI在AD中的多机制应用。图中展示了BCI在三个领域的角色：1) 早期诊断，利用各种神经标志物（VEP波变化、基于fMRI的DMN活动、EEG功率谱变化）；2) 症状干预，采用神经反馈训练等技术增强前额叶β波活动，以及使用rTMS改善认知；3) 功能辅助，分为通过恢复性或补偿途径辅助运动功能，以及通过EEG-BCI拼写系统和多模态融合BCI进行复杂指令识别和认知训练。图中用线型区分了这两类技术：实线框表示真正的BCI应用，其中神经信号被在线解码并将解码结果作为实时设备指令或治疗反馈返回给用户；虚线框表示支持BCI的技术，即离线诊断生物标志物和开环刺激，它们为BCI提供信息或支持，但不形成实时解码和反馈循环。因此，离线EEG和fMRI分析被视为支持BCI的诊断工具，而传统的开环rTMS被视为非BCI的神经调节技术。及时诊断AD对于启动有效干预和减缓疾病进展至关重要。传统的诊断方法主要依赖于临床症状和神经成像，但存在延迟、生物标志物变异性大、成像灵敏度有限以及易受多种因素影响等缺点，导致诊断通常在疾病晚期才进行。由于非侵入性、高时间分辨率和相对较低的成本，离线EEG分析已成为早期筛查最有前景的方向之一。根据这里的操作定义，离线记录和分类的EEG是一种支持BCI的辅助技术，而非真正的BCI，因为没有将解码结果作为设备指令或治疗反馈返回给用户。这些技术通过捕捉AD病理生理过程引起的特定神经电活动变化来实现诊断。例如，基于ERP范式的P300被用作敏感的早期电生理指标。另一个例子是基于静息态EEG范式，通过分析静息态EEG信号（如α波和θ波功率的变化）来量化DMN的异常程度。在轻度认知障碍患者中，EEG信号中θ波功率增加和α波功率降低的特征可作为诊断指标，其灵敏度据报道高于传统神经心理量表。然而，这一结论需要在更大的独立队列中进行验证，当前证据尚不足以支持其作为独立临床诊断工具的使用。此外，大多数支持性研究仅在相对较小的轻度认知障碍患者队列中进行特征选择和分类器评估，通常缺少嵌套交叉验证或独立的保留测试集。这种循环分析设计可能会高估诊断准确性；因此，在严格嵌套验证并使用预设特征和完全独立的队列进行重复实验之前，应将报告的数据视为上限。基于运动想象的（MI）范式，通过测量感觉运动皮层的μ节律（8–12 Hz）和β节律（13–30 Hz）来记录ERD/ERS。在患者中，这种指标的出现延迟、减弱且更加分散。另一种基于VEPs的范式可以检测VEP组分（如P55、N65、P100和N130）的潜伏期，这也用于帮助区分AD与其他类型的痴呆（如路易体痴呆）。离线fMRI分析提供了更详细的大脑功能图像，并检测AD患者大脑网络的连接性降低；与离线EEG类似，它是一种神经影像生物标志物，而非BCI，除非解码状态作为实时神经反馈返回给受试者。由于fNIRS更适合评估与执行功能和工作记忆相关的皮质血流和代谢变化，而EEG擅长检测注意力或记忆编码等过程中的毫秒级神经振荡异常，因此fNIRS和EEG在AD的早期诊断中相互补充。因此，多模态融合是提高诊断准确性的重要方向。除了这些非侵入性方法外，侵入性记录技术（特别是ECoG）已被用于动物模型中记录海马神经元的放电模式（海马是AD早期受影响的经典区域），提供了将Aβ沉积与异常神经电活动联系起来的直接证据。这些接口最好被视为研究“生物标志物传感器”，而非临床BCI系统，目前还没有侵入性接口被用于常规AD诊断。自发的超弱光子发射（UPE）是从脑组织发出的信号，也被探索作为早期诊断的标志物。由于UPE强度与AD、记忆衰退和氧化应激之间存在显著相关性，它被提议作为早期诊断的候选标志物。然而，这些发现仍处于初步阶段，尚未在独立队列中得到验证。为了解决上述诊断敏感性和诊断延迟的问题，仍需要寻找在疾病早期具有更高特异性的生物标志物。由于缺乏统一的标准化和大规模临床验证，现有技术的特异性仍有待进一步提高。除了生物标志物本身的准确性外，还需要解决当前技术和设备捕获和分析信息的能力不足的问题，同时确保患者安全，从而实现早期诊断。未来的研究需要整合技术创新，如多模态融合、构建人工智能学习和检测模型，提高临床标准、建立标准化数据库、设计轻量级和边缘计算设备以实现商业化，并构建更稳健和可扩展的AD早期诊断模型，将AD管理推向预防医学的新阶段。

在AD的中期和晚期，患者会在认知、运动功能和语言三个主要领域出现不同程度的损伤，并伴随一定程度的精神症状。基于神经反馈的BCI训练已被报道能够稳定或改善AD患者的认知表现，改善记忆、认知灵活性、反应时间和执行功能；这些报告主要来自小型、主要以单一中心进行的研究。此外，背外侧前额叶皮层（DLPFC）中β波活动的增强和前额叶皮层血流动力反应的正向调节显示了提高认知处理效率的趋势，尽管这些变化是否能够延缓疾病进展或预防痴呆尚未确定。NFB-BCI形成了一个闭环适应性认知训练系统，可以在线监测患者的EEG指标并根据其变化调整训练任务的难度。另一项初步研究评估了NFB-BCI改善轻度AD患者视觉注意力和语言能力的有效性。轻度AD患者可以使用基于BCI的拼写系统，这表明可以在阿尔茨海默病患者中训练基于神经反馈的BCI，训练后的NFB-BCI可能有助于改善注意力和语言能力。总体而言，这项技术具有个性化干预的潜力，例如通过动态调整反馈阈值来适应个体差异。然而，当前的发展面临信号质量易受干扰、需要进一步验证长期有效性以及设备成本和临床可及性等问题。未来的解决方案集中在整合多模态脑成像技术（如fNIRS-EEG）以提高解码准确性，开发更便携的家庭训练系统，以及使用人工智能算法优化自适应反馈控制策略。除了基于神经反馈的BCI外，重复经颅磁刺激（rTMS）也被研究作为阿尔茨海默病的非侵入性神经调节干预手段。实验组的患者在接受24周治疗后，在多项测试（如ADAS-Cog、MMSE、ADCS-ADL）中表现出较少的认知和功能下降，且其大脑兴奋性保持稳定，同时γ波增强，表明治疗改善了神经活动。传统的经颅磁刺激（rTMS）是一种神经调节技术，而非脑机接口（BCI）：它提供预设的刺激，并不在线解码患者的神经状态。rTMS与BCI之间的潜在关系主要在于它们未来可能的整合。在真正的rTMS-BCI架构中，可以获取并解码持续的神经信号以估计个体的神经状态，然后利用这些信息实时调整刺激参数。这样的系统将满足本综述中采用的闭环标准。目前，传统的rTMS和基于BCI的神经反馈应被视为互补但概念上不同的方法。rTMS提供外部施加的神经调节，而神经反馈BCI则实现了解码的脑活动与传递给用户的反馈之间的实时交互。结合这两种方法是开发个性化闭环神经调节的一个有前景的方向。如果这种闭环rTMS-BCI架构最终得以实现，其预期目的是改善阿尔茨海默病（AD）患者的记忆、执行功能、注意力和语言能力；其对脑源性神经营养因子（BDNF）水平、脑网络连接（如DMN）和神经递质平衡的影响仍为假设，尚未在这样的系统中得到验证。与单一干预措施相比，rTMS对大脑兴奋性的预处理可能有助于为后续的BCI训练建立更有利的神经基础，从而产生协同效应并提高康复效率。然而，这项技术存在局限性，包括个体间反应的高变异性、最优刺激参数（位置和频率）缺乏标准化，以及需要进一步验证长期有效性。可以预见，随着人工智能在个性化优化和多神经元联合刺激方法上的应用扩展，以及更多来自大型随机对照试验的证据出现，其临床效益可能会得到验证。总的来说，rTMS（一种传统的神经调节技术）和基于神经反馈的BCI（真正的闭环BCI）是两种互补的阿尔茨海默病康复方法，具有显著不同的使用场景和作用机制；rTMS只有在上述尚未实现的闭环配置下才能被视为BCI。rTMS的主要优势是通过外部磁场主动并针对性地调节皮质区域（例如DLPFC）。高频rTMS可以增加皮层的兴奋性，而低频rTMS可以抑制过度活动并直接作用于神经可塑性效应，如长期增强（LTP），这构成了功能恢复的生理基础。这项技术最适合缺乏主动性或认知障碍非常严重的AD患者，并具有显著的“开启”效果。然而，其局限性在于设备成本高、操作需要专业技能以及个体反应的显著差异，需要个性化探索最优刺激参数。相比之下，基于神经反馈的BCI更注重通过内在自我调节来引导患者优化脑活动模式。它采用操作条件反射方法训练患者促进积极节奏（例如感觉运动节奏SMR）或抑制消极节奏（例如过度的θ振荡），使他们能够使用实时反馈（即游戏化界面）来提升注意力和执行功能，并缓解心理和行为障碍。这项技术是非侵入性的且安全的，有可能提高患者的参与度和自我管理能力（可能更适用于家庭使用）。但这种疗法的效果很大程度上取决于患者的理解力、依从性和持续努力，对于处于AD中期和晚期的患者由于多种信号干扰而难以实施。尽管有令人鼓舞的初步结果，这两种神经调节方法在临床证据方面仍存在关键差距，特别是在样本量稳健性和长期有效性可持续性方面。对于基于神经反馈的BCI，现有的随机对照试验（RCTs）大多是小规模的。这种有限的样本量缺乏检测亚组差异（例如APOE ε4携带者和非携带者之间差异）的统计能力，也无法解释重复认知测试中的安慰剂效应。对于rTMS，尚未有大规模多中心试验验证rTMS诱导的γ振荡增强是否能延缓疾病进展（例如从轻度认知障碍转变为AD），以及治疗停止后神经可塑性变化的持久性。在功能支持方面，BCI可以为语言和运动缺陷患者提供缓解。在运动功能辅助方面，基于磁感应（MI）的FES结合BCI可以推断患者的运动意图，并通过FES设备（或类似装置）激活肌肉或肢体，帮助在“意图-运动-感觉反馈”循环后恢复或维持运动系统的功能，并促进神经可塑性。另一种解决方案是通过环境参与控制进行补偿。例如，使用相对简单的BCI范式（如慢皮层电位），患者的认知意图可以直接转化为操作外部设备（如灯光开关、门铃）的控制信号。这种方法的核心是绕过严重受损的运动输出通路，建立新的脑-机通信通道。其直接目标是帮助患者实现基本的环境控制，从而提高独立性和生活质量。前者更倾向于恢复正常的神经运动功能，后者则侧重于从外部辅助患者的环境互动。简而言之，前者是恢复性的，试图恢复正常的神经运动功能，而后者是补偿性的，试图从外部辅助患者的环境互动。这两种方法的不同的关注点和需求可以是互补的，并具有潜力。在语言功能支持方面，最常用的系统是基于EEG的BCI系统（例如基于P300/SSVEP的拼写系统），用于帮助患者满足基本的沟通需求。在这种模型中，我们将受测者尝试表达自己的测量的EEG信号（即Broca区和运动皮层的努力激活）作为输入特征，用于书写或言语输出。该系统直接针对AD患者的语言表达能力和精细注意力控制的典型丧失。其效果体现在两个方面：在功能补偿方面，它通过检测患者对目标字符的注意力反应（引发P300电位）或在特定频率下引发SSVEP，从而绕过受损的言语输出通路，帮助患者进行基本沟通。在神经机制方面，使用该系统的过程本身可以被视为一种认知训练，可能有助于维持或改善与注意力和工作记忆相关的EEG活动模式。然而，AD患者存在注意力缺陷，这些系统高度依赖于注意力；因此，它们主要适用于早期至中期的AD患者，旨在帮助他们克服语言表达困难，表达最基本的需求，从而提高生活质量并减轻护理负担。对于晚期AD患者的严重注意力缺陷，这种技术的效果非常有限。此外，实时fMRI-BCI可以监测大脑对认知任务的反应，并将该状态作为神经反馈返回给受试者，使其成为真正的BCI；然而，这仍然是一种实验性方法，在协助基本沟通和认知康复方面的临床验证有限。例如，通过使用非自主信号（如情绪反应）基于经典条件反射原则建立是非/否的沟通范式，即使患者无法主动执行认知任务，他们仍然可以通过情绪反应传达基本信息，为严重注意力缺陷的患者提供基本的沟通可能性。相比之下，EEG-BCI拼写系统更像是一种实用的沟通辅助工具，旨在绕过受损的言语输出通路，直接解决“如何沟通”的紧迫需求。其价值在于即时的功能补偿。实时fMRI-BCI更接近于神经功能研究和开发工具，专注于深入理解语言衰退的神经基础，并探索通过调节特定脑区的活动来改善或延缓语言功能衰退的潜力。目前，还没有专门的AD相关BCI设备被批准用于常规临床使用。基于EEG和其他非侵入性生物标志物的系统展示了诊断和分类潜力，但大多数仍处于研究或早期临床验证阶段，当它们仅用于离线诊断时，不应被视为临床确立的BCI系统。基于神经反馈的干预措施已经进展到人类临床研究，包括可行性和初步疗效调查，但证据仍不足以支持广泛临床应用。相比之下，如rTMS这样的传统神经调节方法在AD领域积累了临床证据，但应被视为神经调节技术而非BCI系统，除非刺激是由实时解码的神经信号自适应控制的。总体而言，与AD相关的BCI应用主要仍处于临床前、早期临床可行性或初步疗效阶段，支持先进临床应用的证据有限。因此，成熟度应归因于个别技术，而非AD本身：基于EEG和UPE的诊断分类器仍处于内部到外部的验证阶段；基于神经反馈的干预措施已达到早期临床可行性，并从小研究中获得了初步疗效信号；P300/SSVEP拼写系统作为可行的辅助工具适用于早期至中期患者；实时fMRI通信仍处于实验阶段；而rTMS，尽管在AD领域有最广泛的临床证据支持，仍是一种传统神经调节技术，除非其参数由解码的神经活动自适应驱动。

帕金森病（PD）中BCI的应用集中在运动症状的监测和诊断、适应性神经调节以及康复辅助上。其中，症状监测结合诊断和适应性神经调节是BCI在PD中应用最先进和最有前景的方向。图5展示了这两个方面中BCI的工作机制。图5基于BCI的闭环深部脑刺激（DBS）及其在PD中的早期诊断。该图展示了神经康复的路径，包括四个阶段：1）早期诊断，由高密度EEG和基于机器学习/深度学习（ML/DL）工具的可穿戴设备支持，用于监测疾病进展；2）精确干预，与固定刺激参数的传统开环DBS不同，自适应闭环aDBS通过PID控制器在线结合β波振荡反馈，直接调节临床效果；3）功能支持，以实际例子如思维控制的机械肢体或闭环脊髓接口；4）临床和功能恢复轨迹。各组分的成熟度不同：aDBS是首个获得监管批准的PD闭环DBS系统（2025年1月获得CE标志；2025年2月获得FDA批准），而所示的诊断和康复分支仍处于验证或早期可行性阶段（表4）。早期诊断仍然是PD临床管理的主要挑战。当前的诊断依赖于症状评估和MRI扫描，但由于症状的个体差异很大，误诊率很高。MRI分析需要专业医生并且费用昂贵，还存在诊断延迟、主观性强以及无法量化的核心局限性。BCI系统所依赖的技术（如头皮EEG、可穿戴传感器和植入式电极）获取的神经生物标志物可能在传统临床迹象出现之前就变得异常，为更早识别PD提供了途径。根据引言中采用的Operational定义，这些记录只有在形成实时解码和反馈循环时才构成BCI；因此，后来讨论的大多数应用更准确地描述为允许BCI的诊断生物标志物。基于高密度静息状态脑电图（HD-rsEEG）的频谱分析是最重要的非侵入性方法之一。其原理是在获取和信号处理后量化不同频段中的神经振荡的功率特征。AD患者通常表现出特征性的频谱异常。例如，在疾病早期，θ波段的功率可能会增加，而α波段的功率会减少。当出现痴呆时，δ波段和γ波段的功率显著增加可以作为区分标志。在AR Burg方法中（一种结合了AR模型和Burg算法的定量EEG分析方法），患者的δ波和θ波段的相对功率增加，而α波和β波段的相对功率降低。基于加权排列熵（WPE）的分析显示，患者EEG信号的熵值在整个频率域中显著更高，γ波段的WPE高于对照组，而δ波、θ波、α波和β波段的WPE均低于对照组。这些EEG中的动态变化可能反映了早期的大脑皮层功能障碍，并可以作为早期帕金森病（PD）的生物标志物。此类异常通常在典型的运动症状出现之前就已显现，结合机器学习算法的分析在早期预测疾病风险方面具有潜力。由于高密度EEG对细微的频谱和功能连接异常非常敏感，因此正在研究其作为早期无症状检测工具的可行性；目前报道的性能主要来自研究队列，尚未在前瞻性临床筛查中得到验证。这种方法安全便捷，适合重复检查和长期监测。它通常与机器学习算法结合使用以实现高精度自动识别，在临床实践中主要用于帮助医生区分PD与其他类似疾病。此外，通过准确识别与特定症状相关的异常脑活动模式，高密度EEG有助于指导个性化治疗方案的发展。例如，基于对异常β波活动的实时分析，可以开发aDBS系统以实现更精确和按需的神经调节。

脑成像也被广泛用于预测或评估PD，如功能性磁共振成像（fMRI）和代谢成像（FDG-PET）。基于静息态fMRI（rs-fMRI）的区域一致性（ReHo）和低频波动分数幅度（fALFF）指数，构建了一个机器学习模型。通过对82名PD患者在多个时间点（基线、1年、2年和4年）的纵向分析，并使用运动障碍协会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）作为严重程度标准，该模型在严格的内外部验证中显示出显著的预测效能：它可以解释当前症状方差的30.4%以及在1年后症状方差的55.8%，对于高严重度和低严重度人群的分类阳性预测值达到了79%。研究发现，DMN和运动网络等脑区中升高的ReHo和fALFF与较轻的当前和未来症状显著相关。这一结果表明了一种有前景的神经影像学预后生物标志物，为临床试验招募筛选和个体化预后评估提供了重要工具。目前，fMRI已广泛用于研究特发性PD患者在不同任务期间的脑连接异常模式。尽管fMRI向临床实践的转化仍处于早期阶段，但预计其在PD中具有多种临床应用，包括早期检测、预测未来临床状态的变化，以及作为与神经治疗药物和神经康复策略相关的脑生理变化的标志物。PET可以显示无药物状态下疼痛相关脑区的异常激活，例如右侧丘脑和左侧前扣带回皮层对疼痛刺激的增强反应，并且可以在疾病早期观察到这些区域的多巴胺传输增加，这可能是一种补偿机制。18F-FDG PET成像通过分析特定的脑葡萄糖代谢模式，在PD和非典型帕金森综合征（APS）的鉴别诊断中显示出突出价值。一项初步的元分析显示，基于体素统计分析的视觉PET读数的敏感性和特异性分别达到了91.4%和90.6%。对于多系统萎缩、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性的诊断特异性也保持在高水平（>90%），在认知障碍的早期评估和风险分层中具有潜在作用。此外，PET还可以检测多巴胺D2受体的变化。这些区域中D2受体结合能力的下降进一步说明了疾病中多巴胺系统的变化，从而有助于识别PD患者，尤其是那些有轻度认知障碍的患者。

在PD中，将rs-fMRI提供的高空间分辨率和功能连接信息与FDG-PET揭示的区域代谢模式相结合，可以生成更准确的疾病特异性生物标志物网络，支持早期诊断和定量严重程度评估。这些是神经影像学生物标志物，而不是脑机接口（BCIs），尽管它们可以作为补充输入集成到BCI流程中。运动行为分析是早期诊断工具包的另一个组成部分，与BCI相接口。可穿戴传感器结合运动捕捉技术可定量评估早期PD患者的细微运动功能变化，这些变化在早期可能难以用肉眼察觉。例如，基于惯性传感微机电系统（MEMS）的可穿戴惯性测量单元（IMUs）可以捕获特定身体部位的三维线性加速度和角速度，用于分析步态障碍、平衡异常和运动症状。门诊IMU集成系统也可用于老年人视力受损者的跌倒监测和导航。新兴的主动磁电运动传感技术将磁电传感器（ME传感器）与多光源阵列结合，以最小惯性延迟捕获亚毫米级的3D肢体运动轨迹。虽然其当前的独立准确性低于临床级光学运动捕捉系统，但在BCI运动意图解码中起着关键作用：ME传感器记录的高精度运动数据可以在运动想象（MI）任务期间与同时获取的EEG信号同步，提供无伪影的客观标签，以训练BCI分类器将神经模式映射到实际运动输出。这项技术可以帮助医生更早地检测运动异常，为除主流运动跟踪系统（如光学跟踪或IMUs）之外的方法提供选择。另一种非侵入性的运动行为分析方法使用MI范式。离线分析想象运动期间的感觉运动皮层激活，通过“心理排练”揭示运动启动和计划的障碍，作为基于ERD的皮层生物标志物用于诊断评估；一旦ERD模式在线解码并反馈给患者，同样的范式就构成了真正的MI-BCI。因此，它既用于评估运动障碍，也用于闭环神经反馈康复的组成部分。

与上述非侵入性监测方法相比，侵入性的LFP记录提供了更精确的信号。它通过深植电极直接记录皮下核（如STN）的神经电活动，特别是β波段的同步性和相位-幅度耦合（PAC）。其信号质量极高，能够准确捕捉疾病的核心病理生理特征并区分不同的运动亚型。例如，以震颤为主型（TD）的患者在上STN区域具有较强的慢高频振荡（sHFO，200–260 Hz），而以姿势不稳定和步态困难（PIGD）为特征的患者在下行STN区域表现出异常的高速振荡（fHFO，260–450 Hz）。它有可能为DBS手术提供目标定位，并为实现aDBS提供实时反馈信号。尽管侵入性LFP记录具有很大价值，但它主要是临床诊断的补充工具和研究工具，而不是独立的常规诊断方法。其主要应用取决于DBS手术的需求，并且是侵入性的。未来的发展方向是鼓励个性化和可调式治疗。例如，利用LFP生物标志物构建更智能的闭环DBS系统，并将LFP特征与多模态成像和临床信息相结合，创建更完整的个性化治疗计划。未来应更多关注PD的多模态信息融合和纵向监测，以及基于机器学习的诊断，以阐明PD的潜在病理机制。特别是结合不同的神经生理特征（如基于多个频段的EEG信号的功率和功能连接性），并使用DL模型进行多模态信号解码。传统PD诊断技术涉及手工制作特征（如语音、运动轨迹、书写样本），然后使用机器学习模型（如SVM或随机森林）进行分类。这一过程繁琐且泛化能力有限。此外，传统分类器在处理高维非线性数据时存在局限性，难以实现理想的总体诊断性能。像MobileNetV3这样的DL模型，结合改进的优化算法和注意力机制（如金字塔通道注意力网络），可以自动提取高阶特征，通过改进的矮獴优化（DMO）优化模型超参数，并引入金字塔通道特征注意力网络以增强关键特征的表达并抑制干扰信息，从而有效提高PD识别的准确性和稳定性。在PPMI和NTUA公共数据集上，这些方法的准确率达到了99.34%，其敏感性、特异性和F1分数优于传统方法。这些数据是在基准数据集和离体分类设置中获得的，因此在前瞻性临床队列中的转化潜力仍有待验证。基于步态和眼动模式的虚拟现实诱发范式可以在少量任务上实现高精度分类（平均AUC 0.97，准确率0.92），有效克服了传统主观量表的局限性。这些方法可以整合大量复杂数据，并被认为可以提高分类的客观性和准确性，支持辅助鉴别诊断和严重程度评估；仍需要前瞻性临床验证。

除了传统药物治疗外，PD的治疗还包括针对中期和晚期患者的手术治疗，即DBS。传统的DBS是一种外科干预手段，通过手术将电极植入精确的脑区以调节异常的神经活动。然而，由于其显著的局限性（如固定的刺激参数），它无法适应症状的变化，常常导致过度刺激或刺激不足，可能引起言语困难和运动过度等副作用。这意味着传统开环DBS治疗的有效性和安全性可能不稳定。DBS的闭环优化代表了PD治疗的相对成熟方法。aDBS结合了BCI和闭环系统的核心原理，利用植入目标核（如STN）的电极实时感知和解码与PD运动症状（如运动迟缓和僵硬）高度相关的特定神经生理信号（主要是β波段（13–30 Hz）的振荡功率。通过实时监测和反馈调节实现闭环系统：当系统检测到异常增强的β振荡，表明症状即将恶化时，内置的人工智能算法会自动增加刺激强度以抑制异常活动；相反，当大脑状态恢复正常或药物起效时，系统会减少刺激或进入待机状态，从而实现按需的精确闭环治疗。由于它可以根据患者当前的神经状态动态调整参数，据报道可以提高治疗的准确性。以原发性震颤（ET）为例，构建了一个结合神经动态模型和生理信号反馈的闭环控制框架。选择丘脑腹中间核（Vim）作为刺激目标。通过多项式近似方法建立了Vim-DBS与肌电图（EMG）之间的动态关系模型，并结合比例-积分-微分（PID）控制器实现刺激频率的实时动态调整。该模型预测的刺激参数与常用的临床参数高度一致。在这项模型研究中，控制器跟踪症状变化并维持治疗效果，展示了一种尚未在患者中评估的个性化治疗路径。另一种结合神经反馈的DBS类型用于PD康复训练。通过选择最适合的神经生物标志物实现闭环神经反馈，可以提高患者的运动表现。系统通过高密度电极收集患者静息或任务状态下的EEG信号，使用信号处理算法过滤掉伪影，并提取与PD病理状态相关的特征性神经振荡生物标志物（最典型的是感觉运动皮层中β波段振荡的异常增强）。随后，机器学习算法实时解码这些特征，并以直观的视听或触觉形式将结果呈现给患者。这使患者能够通过学习有意识地主动调节他们异常的脑电活动，从而基于操作性条件反射诱导大脑神经可塑性的变化，并促进皮层-基底节-丘脑回路的功能重组。例如，患者可以被训练有意识地抑制过度的β波活动，同时增强与运动准备相关的μ节律（8–12 Hz）。这种自我调节训练可以增强患者对症状的控制能力，并减少对药物的依赖。然而，这种方法存在显著的缺点，包括信号质量和准确性不足、治疗效果存在显著个体差异、缺乏普遍适用的预测有效性的生物标志物、依赖于临床环境以及设备庞大且成本高昂。此外，神经反馈如何诱导神经可塑性的具体生理机制尚未完全阐明，缺乏大样本、长期随访的临床试验证据、标准化的培训协议和效果评估标准也将阻碍其广泛采用和实际临床应用。

此外，基于MI或SSVEP的BCI系统还可以通过结合FES或外骨骼/机械臂来辅助运动。MI-BCI系统通过识别患者在执行特定肢体运动时在感觉运动皮层中诱发的ERD/ERS EEG模式来解码运动意图。而SSVEP-BCI系统则依赖于患者注视不同频率视觉刺激时在枕叶皮层中产生的与刺激频率同步的EEG反应。解码后的指令驱动外骨骼帮助患者进行康复运动，如屈曲和伸展或抓取肩部、肘部、手腕和手部等关节，或触发FES以精确激活目标肌肉。除了与用户分担负荷外，这项技术还可以有益地刺激神经可塑性并促进患者的自主康复训练。在BCI应用过程中加入动作观察（AO）可以在MI期间生成一个包含皮层和周围刺激的输出-反馈闭环。这种关联性的感觉运动刺激有助于更快地促进特定于任务的大脑可塑性变化。

总之，这些BCI方法为通过需要患者积极参与来控制帕金森病（PD）的运动症状提供了一种有前景的辅助康复工具。目前，在这里考虑的神经退行性疾病中，PD展示了最先进的BCI转化成果，但这再次反映了个别技术的情况，而不是整个疾病的情况。闭环神经调节是最成熟的：在Medtronic Percept PC平台上实施的适配性DBS（aDBS）配备了BrainSense技术，于2025年1月获得了欧洲CE标志，并于2025年2月获得了美国食品药品监督管理局的批准，得到了ADAPT-PD试验的支持，从而成为首个获得监管批准、可商业化的PD闭环深脑刺激系统；其传感生物标志物、控制策略及剩余实施挑战已在其他地方进行了讨论。然而，监管批准和商业可用性不应等同于在日常护理中的常规部署，后者仍受到中心级专业知识、编程负担和报销限制的影响。相比之下，针对PD的筛查和诊断工具（如hd-rsEEG、基于IMU的运动学分析、rs-fMRI和FDG-PET分类器）仍处于内部到外部的验证阶段，仅作为鉴别诊断的辅助手段，而基于MI和SSVEP的运动康复BCI仍处于临床前或早期可行性阶段，缺乏标准化协议。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗基于多学科的综合管理策略，其核心是疾病修正疗法和系统性的症状支持。诊断基于进行性加重的上运动神经元和下运动神经元受累的临床表现，并主要通过神经生理学检查来确认。同时，需要通过影像学和基因检测排除其他疾病。症状支持是一个关键环节，需要根据患者的疾病阶段进行个体化调整。目前，ALS的临床分期主要基于两个系统：伦敦分期系统，根据疾病过程中的关键里程碑（如症状出现、诊断、新区域受累以及是否需要经皮胃造口或非侵入性通气）将疾病分为五个阶段；以及米兰-都灵功能分期（ALS-MITOS）系统，通过评估四个功能域（活动、吞咽、沟通和呼吸）的功能丧失情况来分期。0期为没有功能丧失；1期为一个功能域丧失；2期为两个功能域丧失；3期为三个功能域丧失；4期为四个功能域丧失；5期为死亡或机械通气。

BCI在ALS中的应用主要集中在ALS患者的核心需求上，即沟通、运动功能、生活质量的提高（包括情感表达）和临床评估。图6展示了BCI在ALS管理中的应用。该图概述了一个针对疾病进展分阶段的干预策略：早期阶段侧重于功能维持和进展监测；中期阶段利用EOG/ECoG-BCI进行沟通，因为运动功能下降；晚期阶段旨在为锁定状态的患者维持基本沟通（例如，是/否）。晚期图像特别比较了基于fNIRS的视觉-心理（VM）范式与基于EEG的P3Speller在晚期锁定综合征（LIS）患者中的效果。条形图给出了相应的定量值：fNIRS-VM的平均分类准确率为81.3% ± 5.7%，而P3Speller为74.0% ± 8.9%，对一名晚期LIS患者的纵向测试显示fNIRS-VM的准确率为73.2% ± 2.0%，而P3Speller为61.8% ± 1.5%。它还展示了BCI的临床评估流程，包括ECoG信号采集、高γ活动（HGA）提取以及基于CNN的解码，以及相关的支持技术如EEG、fNIRS和相关信号处理算法。

在疾病的早期阶段，患者通常会失去一个或两个功能域的独立能力。例如，运动领域的丧失表现为行走和自我护理能力的严重限制，而沟通领域的丧失表现为有效的沟通能力丧失（失去说话能力、无法沟通或无法握笔书写）。当两个功能域独立丧失时，患者的功能障碍会加重，需要更多的外部支持。BCI系统主要用于简单的功能辅助，将它们与闭环监测结合使用可以实现更好的个性化适应。例如，应首先考虑基于SSVEP范式或MI范式的非侵入性BCI系统。这些系统允许患者通过观察特定的视觉刺激（SSVEP）或想象动作来操作计算机进行拼写和控制智能设备。此外，还探索了fNIRS等非侵入性技术来改善沟通能力。基于血流动力学反应的研究表明，在小样本研究中，fNIRS的准确率高于传统的基于EEG的P300拼写器；这些发现仍有待在更大样本量中得到验证。随着疾病进展，患者可能会失去大部分自主运动能力。晚期ALS患者常常因球部症状而失去说话能力，陷入锁定状态（LIS）。传统的辅助沟通技术依赖于残余肌肉运动（如眼动追踪器），但大约10-17%的患者由于眼动障碍等问题而无法有效使用这些技术。在这种情况下，需要引入更高精度的信号采集方案。半侵入性或侵入性BCI通过直接记录脑信号来控制计算机，为这些患者提供了独立于肌肉的沟通渠道，是恢复其沟通能力的关键希望。例如，皮层内微电极以高解码精度记录单个神经元的活动，实现打字和语音解码，但信号稳定性和长期耐久性仍然是一个挑战。完全可植入的无线BCI系统消除了经皮连接器，后者与慢性植入BCI系统中增加的感染和机械并发症风险相关——使其特别适合无法承受手术修改或独立伤口护理的ALS锁定状态患者。这种无连接器设计减少了感染风险，并使这一群体能够实现长期的家庭使用。一种针对ALS严重构音障碍患者的皮层内语音假体基于ECoG-BCI。该假体通过在左侧腹侧前中央回植入微电极阵列来记录神经活动，并使用新型解码算法将尝试发音时的皮层信号转换成文本或合成语音。结果显示，该系统在术后第一天就能在50个词汇量的情况下达到99.6%的准确率。经过短期训练后，当词汇量扩展到125,000个词汇时，准确率仍保持在90.2%。它能够以每分钟约32个单词的速度支持自我节奏的对话，表明它具有快速校准和高精度输出的特点，为严重瘫痪患者提供了可行的对话交流解决方案。

由于ALS是这里讨论的神经退行性疾病中BCI转化成果最先进的一个，但这同样反映了个别技术的情况，而不是整个疾病的情况。闭环神经调节是最成熟的：在Medtronic Percept PC平台上实施的适配性DBS（aDBS）配备了BrainSense技术，于2025年1月获得了欧洲CE标志，并于2025年2月获得了美国食品药品监督管理局的批准，得到了ADAPT-PD试验的支持，成为首个获得监管批准的商用闭环深脑刺激系统；其传感生物标志物、控制策略和剩余的实施挑战已在其他地方进行了讨论。然而，监管批准和商业可用性不应等同于在日常护理中的常规使用，后者仍受到中心级专业知识、编程负担和报销的限制。相比之下，针对PD的筛查和诊断工具（如hd-rsEEG、基于IMU的运动学分析、rs-fMRI和FDG-PET分类器）仍处于内部到外部的验证阶段，仅作为鉴别诊断的辅助手段，而基于MI和SSVEP的运动康复BCI仍处于临床前或早期可行性阶段，没有标准化协议。

ALS的治疗基于多学科的综合管理策略，其核心是疾病修正疗法和系统性的症状支持。诊断基于逐渐恶化的上运动神经元和下运动神经元受累的临床表现，并主要通过神经生理学检查来确认。同时，需要通过影像学和基因检测排除其他疾病。症状支持是一个关键环节，需要根据患者的疾病阶段进行调整。目前，ALS的临床分期主要基于两个系统：伦敦分期系统根据疾病过程中的关键节点（如症状出现、诊断、新区域受累以及是否需要经皮胃造口或非侵入性通气）将疾病分为五个阶段；以及米兰-都灵功能分期（ALS-MITOS）系统，通过评估四个功能域（活动、吞咽、沟通和呼吸）的功能丧失情况来分期。0期为没有功能丧失；1期为一个功能域丧失；2期为两个功能域丧失；3期为三个功能域丧失；4期为四个功能域丧失；5期为死亡或机械通气。BCI在ALS中的应用主要集中在ALS患者的核心需求上，即沟通、运动功能、生活质量的改善（包括情感表达）和临床评估。图6说明了BCI在ALS管理中的应用。

在疾病的早期阶段，患者通常会失去一个或两个功能域的独立能力。例如，运动领域的丧失表现为行走和自我护理能力的严重受限，而沟通领域的丧失表现为有效沟通能力的缺失（失语、无法沟通或无法握笔书写）。当两个功能域独立丧失时，患者的功能障碍会加重，需要更多的外部支持。BCI系统主要用于简单的功能辅助，将它们与闭环监测结合使用可以实现更好的个性化适应。例如，应首先考虑基于SSVEP范式或MI范式的非侵入性BCI系统。这些系统允许患者通过观察特定的视觉刺激（SSVEP）或想象动作来操作计算机进行拼写和控制智能设备。此外，还探索了fNIRS等非侵入性技术来改善沟通能力。基于血流动力学反应的研究表明，在小样本研究中，fNIRS的准确率高于传统的基于EEG的P300拼写器；这些发现仍需在更大样本量中得到验证。随着疾病的进展，患者可能会失去大部分自主运动能力。晚期ALS患者常常因球部症状而失去说话能力，陷入锁定状态（LIS）。传统的辅助沟通技术依赖于残余肌肉运动（如眼动追踪器），但约10-17%的患者由于眼动障碍等问题而无法有效使用这些技术。在这种情况下，需要引入更高精度的信号采集方案。半侵入性或侵入性BCI通过直接记录脑信号来控制计算机，为这些患者提供了独立于肌肉的沟通渠道，是恢复其沟通能力的关键希望。例如，皮质内微电极以高解码精度记录单个神经元的活动，实现打字和语音解码，但信号稳定性和长期耐久性仍然是一个挑战。完全可植入的无线BCI系统消除了经皮连接器，这些连接器与慢性植入BCI系统中增加的感染和机械并发症风险相关——使其特别适合无法承受手术修改或独立伤口护理的ALS锁定状态患者。这种无连接器设计减少了感染风险，使这一群体能够实现长期的家庭使用。一种针对ALS严重构音障碍患者的皮质内语音假体基于ECoG-BCI。该假体通过在左侧腹侧前中央回植入微电极阵列来记录神经活动，并使用新型解码算法将尝试发音时的皮层信号转换成文本或合成语音。结果显示，该系统在术后第一天就能在50个词汇量的情况下达到99.6%的准确率。经过短期训练后，当词汇量扩展到125,000个词汇时，准确率仍保持在90.2%。它能够以每分钟大约32个单词的速度支持自我节奏的对话，表明它具有快速校准和高精度输出的特点，为严重瘫痪患者提供了可行的对话交流解决方案，并在长期植入期间保持稳定性。由于传统的视觉依赖型BCI（如基于眼动追踪的系统）在这个阶段无法使用，另一种方法是使用非视觉范式的BCI（如听觉BCI）。这些系统通过二元选择（是/否）实现基本沟通。此外，多模态融合BCI系统将EEG/ECoG与fNIRS和扩散张量成像（DTI）等多模态数据相结合，可以实现更准确和高效的辅助功能。例如，单次试验的视觉-心理（VM）fNIRS-BCI系统可以无需依赖视觉输入即可稳定解码用户意图，为晚期ALS患者提供了一种更可靠和灵活的非侵入性沟通方法，并具有重要的临床应用潜力。该系统通过统计参数映射（SPM）和相关性分析筛选最佳通道和血流动力学特征，并通过LDA实现高效分类。4秒内的平均准确率达到81.3% ± 5.7%，优于传统的P3Speller的74.0% ± 8.9%。进一步对晚期LIS患者的纵向测试显示，fNIRS-VM的准确率仍达到73.2% ± 2.0%，数值上高于P3Speller的61.8% ± 1.5%。

目前，BCI并非ALS的早期诊断主要工具，稍后讨论的离线神经生理学指标是评估工具，而不是真正的BCI，因为它们是离线分析的，没有与设备或治疗反馈耦合。尽管如此，它们定义了任何未来在线ALS BCI的基础测量标准。ALS的早期诊断主要依赖于临床表现和辅助检查，如EMG，这往往导致诊断延迟。为此目的，已经探索了离线EEG分析与机器学习分类器的结合，但这些流程是评估工具，而不是BCI：它们是离线分析的，不驱动设备或提供反馈。与健康个体相比，ALS患者表现出ERD幅度和MI任务中的时间延迟减少，尤其是在右侧MI中。这表明ERD特征与患者的疾病进程、球部功能和认知水平显著相关，为基于EEG的ALS皮层功能评估提供了潜在的生物标志物。ALS监测的主要目标是提供完全锁定且无法表达任何行为的患者的客观和可量化的认知和意识状态指标；这些指标是使BCI成为可能的评估工具，而不是BCI本身。目前使用的评估方法主要包括基于运动意图解码的监测、基于认知状态的监测和基于视觉系统功能的监测。除了用于监测和评估的非侵入性指标外，上述描述的言语神经假体表明半侵入性接口可以支持ALS患者的自主、实时控制辅助设备；是否可以使用相同的记录来可靠地监测神经状态和疾病进展仍在研究中。总体而言，这些基于EEG/fNIRS的指标为无法表达任何行为的完全锁定患者提供了客观评估认知和意识状态的方法，解决了如何确定完全不动的患者是否仍然具有意识的问题。减少误诊为植物状态并指导治疗和护理决策具有前瞻性好处；但在大型锁定患者群体中的验证仍然不足。

ALS中的BCI转化也需要逐项技术进行评估。非侵入式脑机接口（BCIs）（基于P300、SSVEP和肌肉惯性测定的拼写器）在临床应用上最为成熟，并已显示出适用于长期家庭使用的可行性，尽管这一结论主要基于小规模的病例系列和单例报告，而非大规模的对照试验。侵入式高性能接口——如ECoG和皮质内语音或文本解码器——仍处于研究阶段，早期临床可行性研究主要关注安全性、设备功能、信号稳定性以及原理验证。非侵入式（EEG/fNIRS）意识监测在完全锁闭状态下的应用以及基于ERP的皮质评估仍处于临床前到早期临床阶段。

脑机接口发展的核心驱动力来自临床需求：从泛化症状管理转向基于患者特定神经特性的个性化治疗。这种个性化是否最终能够支持疾病的改善尚无定论，仍是一个未验证的目标。图7展示了一个关于如何组织基于脑机接口的神经保护的概念框架；它描绘了一个提议的架构，而非经过验证的临床路径。

图7 脑机接口驱动的神经保护概念框架

该图将传统的晚期姑息性护理范式与新型的闭环干预策略进行了对比。新的范式利用高密度柔性电极来早期检测电生理异常，实现多模态数据融合和智能策略优化。该框架旨在提供精确的个性化干预（例如多模态感官反馈），以减少神经元损伤、加强突触连接并减轻异常蛋白质沉积，从而可能将治疗模式从反应性转为主动性。如图所示，这些神经保护效应仍处于假设阶段，需要临床验证。

闭环监测的根本目的是实现动态和个性化的治疗。传统的神经调控技术（如DBS和脊髓刺激（SCS）主要采用开环模型，其本质是单向的、固定参数的刺激，无法根据患者的实时神经生理状态进行动态调整，因此存在适应性差、易耐受性和副作用等问题。相比之下，闭环脑机接口的核心在于构建一个完整的“实时监测-解码-干预”反馈循环：依靠可植入电极、光学探针和fNIRS，构建一个三维信号采集和监测网络，涵盖神经电生理、炎症反应和代谢状态。高效的解码算法用于实时识别异常神经活动模式，并在毫秒内触发精确的电或化学刺激干预，从而形成双向适应性交互机制。这种动态和个性化的策略旨在支持神经保护：例如，根据帕金森病患者的运动症状波动实时调整刺激参数；据报道，这种调整可以改善症状控制同时延长设备电池寿命。在其他适应症中的类似闭环神经保护研究（如预防癫痫发作）仍处于概念验证阶段，不在本文讨论的神经退行性疾病范围内。

近年来，闭环监测技术的主要进展集中在实现高精度、多维神经信号采集和解码算法上，逐步提高了实时神经活动监测和预测能力。可植入电极、光学探针和fNIRS可以同时捕捉神经电生理活动、局部代谢状态和微观细胞环境的三维监测网络：可植入电极提供毫秒级的神经电信号高时间分辨率记录，fNIRS提供厘米级空间分辨率的脑血流动力学和代谢全景视图，光学探针（如基因编码的钙指标）分析特定神经元类型的单细胞水平分子活动。关于可植入电极，虽然刚性电极（如经典的犹他电极和密歇根电极）在短期应用中表现出优异的导电性、高电极密度和信号稳定性，并已在DBS等特定临床场景中使用，但其长期生物相容性和信号保真度仍有显著限制。由于其高生物相容性、最小化损伤和稳定的信号质量，柔性电极成为技术竞争的重点。例如，柔性高密度微电极阵列（flexible HDMEAs）是高通道、高空间分辨率的微电极阵列，电极间距通常小于200微米。它们的基底是柔性的（例如聚酰亚胺），能够同时实现高分辨率的神经信号记录和电刺激。这些柔性电极是闭环系统的关键组成部分，旨在实现脑信号的实时“读取”和“写入”，具有优于刚性电极的生物相容性和长期稳定性。然而，这种材料仍面临以下问题：其柔性导致机械刚性不足，难以植入且可能损伤组织；高密度电极的小面积会导致高阻抗和信号串扰，从而影响记录和刺激性能；数百或数千通道之间的稳定可靠电连接是一个技术挑战；从长远来看，体内的免疫反应可能会形成疤痕组织，使电极与神经元分离，导致信号衰减。总体而言，柔性电极的优势显著，解决了刚性电极的根本局限，而刚性电极的优势（如易于植入和高导电性）往往反映了技术成熟度和材料本身的特性。因此，从刚性电极向柔性电极的演变是脑机接口电极技术朝向更高生物相容性、更少创伤和长期稳定性的必然趋势。结合刚性和灵活性的新型复合材料和结构设计成为克服现有瓶颈的重要方向。例如，开发在植入过程中保持刚性以便操作、进入体内后恢复灵活性的“刚柔复合”电极，或探索具有优异电学和机械性能的新材料。对于光学探针，当前研究主要集中在提高成像性能和增强功能智能上。具有更深组织穿透能力的NIR-II探针可以通过利用NIR-II窗口的独特光学优势，克服传统可见光和近红外I探针在体内应用中的关键限制（如浅穿透深度、强背景干扰和分辨率不足），实现更高的成像性能。NIR-II荧光探针具有显著降低的组织散射和吸收特性，结合高信噪比和低自荧光，已在体外检测中实现高灵敏度，并在体内对深层组织进行高分辨率成像，检测范围涵盖从肿瘤标志物和病原体到小分子代谢物等多种目标。尽管这些技术优势显著，但NIR-II探针在人体中的安全性评估仍不充分，这对其临床应用是一个关键障碍。此外，缺乏标准化的人类安全评估协议进一步加剧了生物相容性差距，尤其是在脑退行性疾病患者群体中，这些患者通常具有受损的血脑屏障完整性和改变的全身代谢。NIR-II荧光成像已超越临床前阶段，并已在人类神经外科应用中进行研究，包括脑胶质瘤的术中成像。这些首次在人类中进行的临床研究表明了使用NIR-II探针进行脑成像的可行性，为这项技术提供了重要的转化里程碑。然而，其在神经退行性疾病中的临床应用仍处于早期阶段，需要进一步研究来确定安全性、成像性能、目标特异性和临床效用。

在fNIRS方面，它可以为核心脑机接口系统提供反馈维度，以实现真正的闭环监测和自适应调节。例如，在肌肉惯性脑机接口控制功能的康复训练中，研究发现结合脑机接口闭环的肌肉惯性脑机接口-FES训练可以诱导更显著的大脑激活（更强的ERP和HbO2响应）。fNIRS实时监测的血流动力学变化可以作为量化训练中神经激活水平的客观指标，使系统能够根据用户当前的大脑状态动态调整训练参数，从而实现个性化和适应性神经康复。此外，一些研究利用高功率脉冲激光和超高灵敏度探测器成功检测到成人受试者颅骨中的光信号。这种方法克服了传统fNIRS的深度限制（大约4厘米的脑表面深度），也为未来开发针对深部脑区（如记忆、情绪或感觉）的新光学脑成像诊断仪器提供了理论支持。在解码算法方面，最重要的工作是设计自适应机器学习模型。自适应机器学习算法通过结合在线和增量学习模块，不断适应变化的数据分布。其基本思想是通过增量学习和迁移学习实现动态模型调整，允许逐步根据新到来的数据流微调模型参数和结构，而无需完全重新训练模型。这种方法在准确性、适用性和计算成本方面优于经典静态模型，因为它能够即时处理数据实例或批量更新，提高了系统在数据分布快速变化情况下的鲁棒性和可靠性（例如实时预测、异常检测）。解码算法还可以动态跟踪和适应由于疾病进展或日常状态变化引起的神经活动模式的变化，而无需频繁重新校准。值得注意的是，跨阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的解码模型直接转移在生物学上不太可行。因此，这种迁移学习应严格限制在同一疾病实体内的个体内校准。只有非疾病特异性的技术组件（如自适应校准逻辑、增量更新框架）可以在不同适应症中重复使用，而疾病特异性的生物标志物需要针对疾病进行重新训练以避免解码偏差。

目前神经信号解码算法的进展主要体现在从“精确性”向“通用性和稳定性”的转变。下一代脑机接口算法不仅追求理想实验室环境中的高精度，还努力克服现实世界中的信号变化问题。脑机接口介导的神经可塑性的最常被引用的机制是通过神经反馈和闭环反馈训练招募潜在网络。这一机制是可信的，并得到了神经可塑性文献的支持，但尚未在神经退行性疾病患者中得到证实；突触强度和功能连接性的增加只是脑机接口训练的推断结果而非测量结果。

神经可塑性，即大脑通过形成新的神经连接重新组织自身的能力，在从神经损伤或疾病中恢复过程中起着关键作用。这一动态过程使大脑能够适应变化、恢复丧失的功能并改善认知和运动技能。多模态干预策略的核心目标是增强这种能力，从而改变疾病的进展。传统神经退行性疾病的治疗方法往往侧重于延缓神经元死亡，忽视了大脑固有的可塑性潜力。尽管在疾病晚期，存活的神经元可以通过突触重塑和功能重组部分补偿损伤，但它们的自发补偿效率低且缺乏定向引导。多模态干预系统通过智能匹配三种干预模式——电、化学和光学——实现了从病理识别到治疗实施的完整闭环反馈。例如，在一项针对37名可能患有阿尔茨海默病（AD）患者的研究中，调节神经振荡（如40Hz伽马振荡）显著改善了认知功能，持续时间长达8周。其机制是调节伽马带振荡并促进大脑网络的多级连接： resting-state EEG功率谱密度分析显示，重复经颅磁刺激（rTMS）增强了左后颞顶叶的伽马振荡功率，神经影像学分析进一步表明，40Hz rTMS不仅防止了灰质体积丢失，还增强了双侧角回的局部功能整合及其与左中间额叶的全局功能整合，同时加强了从左后颞顶叶到前额叶的信息流动以及前部和后部脑区之间的动态连接。多模态脑机接口旨在将治疗从被动症状管理转向主动神经功能重塑，尽管这种类型的重塑至今仅在小规模、短期的特定认知或运动协议研究中得到证实，尚未在疾病层面得到验证。这已经不仅仅是一种替代受损功能的方法，而是一种通过精确、动态和个性化的闭环互动来刺激大脑自身修复能力的手段，这可能会改变疾病的进程。脑机交互（BCI）技术在神经退行性疾病中的吸引力在于，一个结合了监测、分析和干预的集成闭环系统最终有可能改变治疗范式。目前，这样的系统只实现了各个组成部分：持续的多模态监测、针对单一症状的闭环刺激（例如帕金森病（PD）的适应性深部脑刺激（DBS），以及离线解码与疾病相关的信号。本段描述的完全集成的“监测-分析-干预”系统只是一个概念性的提议。所提出的范式将超越疾病晚期的被动症状缓解，转而关注早期预警、动态干预和主动的神经功能重塑，将全面的疾病改变作为长期目标，而不仅仅是展示的结果。其核心是闭环智能系统。在动态监测层面，它超越了传统的零星成像检查，利用植入式电极和光学探针等fNIRS技术构建了一个持续运行的多维度监测网络。该网络可以同时捕获神经生理活动、局部代谢状态，甚至微观细胞环境变化，为早期检测病理变化提供可能的数据基础。在智能分析和决策层面，人工智能算法整合多模态监测数据以实时解码患者的神经活动或识别异常模式；在所提出的架构中，这需要超出目前验证的能力。例如，该系统可以分析静息状态EEG信号的一致性以预警认知衰退，或者通过特定炎症因子的水平来确定神经炎症的活动，为后续的精确干预决策提供依据。在多模态精准干预层面，系统可以根据分析结果自动触发最合适的干预策略。这不再仅仅是单一的电刺激，而是多种手段的协同效应，如针对异常神经振荡的电刺激、使用聚焦超声打开血脑屏障以进行靶向药物递送，或通过特定波长的光调制进行神经调节。因此，整合闭环监测、多模态干预和智能决策是一个积极的研究方向，其目标是从静态的被动症状管理转向个性化干预。然而，朝着疾病改变的进展尚未得到证实：尚无基于BCI的干预在对照试验中被证明能够改变阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）或肌萎缩侧索硬化症（ALS）的自然进程。如果这种整合最终得以实现，它可能会改变治疗窗口；它是否能够通过持续的数字治疗改变疾病的自然进程仍然是一个猜测问题。

BCI技术已经从概念验证阶段发展到了一些实际应用，尤其是在神经康复和辅助交流领域，尽管有可控临床证据支持的适应症数量仍然很少。然而，其应用仍然有限，且医学研究之外的市场尚未充分开发。究其原因，主要有三个障碍：技术瓶颈、实际应用以及伦理和安全问题，如图8所示。表3详细总结了BCI技术面临的主要挑战和伦理问题。

图8 BCI技术面临的多元挑战的全面概述

图示将主要障碍分为三个相互关联的领域：
1) 技术挑战，包括信号处理伪影、算法限制、个体差异和硬件约束；
2) 临床和实际应用障碍，涵盖性能权衡（例如速度与准确性）、硬件集成问题以及用户体验障碍（如生物兼容性和长时间训练）；
3) 伦理和隐私挑战，重点在于知情同意、数据安全、责任归属以及关于人类身份的基本问题。

**类别** **具体方面** **主要问题** **现有解决方案**
**技术瓶颈**
- 信号采集：** 非侵入性BCI（如EEG）的信号在通过头皮和颅骨时会被严重衰减，并容易受到肌电图和环境噪声的干扰，导致信噪比低。解码的准确性和稳定性受到影响，康复训练的连续性和有效性也可能因虚假触发或未能识别指令而受到影响。特别是对于伴有运动症状或认知障碍的神经退行性疾病患者，这些限制将直接削弱BCI辅助交流和神经功能恢复的可靠性。
- 需要创新采集技术，探索半侵入性或新型光子检测接口，以实现安全性和信号质量之间的更好平衡；或者改进信号处理算法。

**信号处理和解码：**
- 解码算法的通用性和适应性主要源于个体差异和疾病进展过程中的神经可塑性。预训练的通用模型在面对特定患者时解码准确性会下降，且随着患者大脑的适应，系统性能会波动。
- 需要开发自适应解码算法，如在线学习或领域适应方法，并探索更通用的特征表示，以及利用深度学习模型从大规模数据中学习稳健特征。

**信息解码的维度和速率：**
- 关于神经活动如何编码复杂意图（如特定记忆和情绪）的基础研究仍然薄弱，解码目标主要限于简单任务（如SSVEP和P300），使得实现连续和自然的互动变得困难。
- 一方面，我们深入研究复杂信息中神经簇的编码逻辑，为解码模型提供生物学上合理的框架；另一方面，我们开发混合编码模型，并将其与上下文感知的自然语言处理技术结合，从有限信号中推断出连续的交互意图，逐步提高交流的自然度和维度。

**延迟问题：**
- 从信号采集、处理、解码到最终输出命令的整个过程中存在延迟。高延迟会严重影响实时交互体验。例如，在控制轮椅避开障碍物时，数百毫秒的延迟可能是致命的。
- 在硬件层面，使用低延迟采集电路和边缘计算终端进行实时预处理以减少数据传输时间。在算法层面，神经信号实时连续解码，而不是等待完整的数据块，并且闭环响应与自适应控制策略相结合进行动态优化。

**系统标准化和交互：**
- 无线设备的采样率和通道数有限；植入设备的电源和数据传输不稳定；成像技术（如fMRI）难以与EEG系统整合。
- 限制系统性能的上限使得多模态数据融合变得困难，阻碍了复杂、高保真BCI应用系统的构建。
- 需要开发低功耗、高带宽的专用集成电路；研究无线能量传输；并促进多模态数据融合算法和标准化接口。

**性能权衡：**
- 高信息传输速率和高分类精度之间存在冲突；难以平衡快速系统响应和低误报率；长期稳定性和系统适应性之间存在矛盾。
- 这迫使开发者在系统设计中进行艰难的权衡，难以同时满足所有高性能指标，从而限制了BCI在安全关键场景中的应用。
- 需要开发动态权衡算法；设定基于场景的性能阈值；并采用自适应系统设计以在不同操作条件下优化不同指标。

**标准化和互操作性：**
- 缺乏统一的硬件接口规范和数据格式标准。
- 这导致不同制造商的设备之间不兼容，难以共享和比较数据，大大阻碍了技术的大规模推广和协作创新。
- 促进行业联盟开发接口和数据标准（如ONIX格式）；鼓励开源平台的发展和互操作性的提升。

**双向交互（闭环系统）的挑战：**
- 大多数系统是开环或简单的闭环系统，缺乏协调大脑、机器和环境的智能闭环反馈。
- 缺乏智能闭环反馈显著削弱了神经调节的准确性和长期效果，使得系统无法根据患者的动态大脑状态（如疾病波动或神经可塑性适应）进行实时调整。
- 通过结合多模态信号（如EEG和行为数据的融合）可以动态优化调制策略，最终实现基于个体神经状态的适应性神经调节。

**实际应用障碍：**
- 核心问题在于繁琐的训练过程，以及虚拟现实整合对用户体验的影响：在VR/AR环境中，BCI信号容易受到环境电磁干扰；从信号生成到虚拟世界反馈的闭环延迟影响沉浸感和交互效率。
- 训练周期长且依赖于用户注意力；疲劳和情绪波动会显著影响性能。一些用户表现出“BCI文盲”，因为他们无法生成有效的EEG信号，需要个性化校准。此外，虚拟现实整合问题降低了用户体验的真实感和流畅性，可能引起模拟器不适，并影响BCI训练和康复治疗的效果。
- 需要优化抗干扰电路和信号处理算法；应用预测显示等技术来补偿延迟；设计更能容忍延迟的交互范式。

**成本和商业化挑战：**
- BCI设备在材料、程序和持续维护方面成本高昂。此外，BCI技术从实验室向工业化的过渡面临技术成熟度与市场预期之间的严重结构风险。
- 在科学研究中，这可能导致资源分配不当，基础理论研究的边缘化，甚至损害学术诚信。在工业领域，可能会产生大量“伪创新”产品，侵蚀市场信任，并引发行业危机。在社会层面，可能会夸大宣传并误导公众认知，在敏感群体（如儿童）上使用不成熟的技术会带来不可预测的伦理和安全风险。

**伦理问题：**
- 医患关系和临床决策：
- 隐私保护：用户隐私可能被泄露或遭到恶意操纵，无线传输技术也面临黑客攻击的风险。
- 知情同意
- 拒绝治疗的权利
- 患有闭锁综合征的患者是否有权获得知情同意
- 脑隐私与传统隐私不同，BCI设备可以访问更加私密和敏感的数据。如果这些信息被滥用或泄露，将对个人尊严甚至人身安全构成严重威胁。这需要法律、技术、伦理和监管等多个层面的共同努力：改进法律和监管框架；开发增强隐私的技术；加强伦理审查和行业自律。Klein等人；O’Brolchain等人；Bonaci等人。

临终伦理问题
患者可以通过脑机接口（BCI）行使终止生命的权利。如果BCI系统出现误解或干扰（例如信号噪声或算法偏差），可能会将患者的真实意图误解为“结束生命的指令”，从而导致不可逆转的悲剧。同时，疾病本身可能影响患者的认知状态，使得“同意”的有效性受到质疑。因此，需要加强伦理审查并建立跨学科的审查委员会。在技术层面，应建立冗余的验证机制，以确保系统能够区分短暂的痛苦冲动和稳定的意图，这与患者清醒时所确立的长期价值观保持一致，而不仅仅是依赖单一的BCI信号输出。Poppe等人。

责任归属
传统的责任判定基于“自由意志”，即个人控制自己的身体行为并根据自己的意志承担责任。然而，脑机接口系统涉及多个潜在的责任方，并可能通过影响神经回路模糊用户自身意志与技术干预之间的界限。当BCI设备导致用户进行非自愿行为（如转移资产或签署合同）或因缺陷或干扰导致人身伤害时，用户可能面临法律纠纷和经济损失，而开发者/医生也可能因责任不明确而卷入诉讼。此外，如果设备被黑客攻击，导致隐私泄露或行为操控，受害方难以追踪来源，责任方（开发者、操作者、用户）也难以确定。当前的法律体系尚无法妥善解决这些问题，一些学者建议将责任归咎于制造商。Tamburrini等人；Clausen等人。

对人格和人性的潜在影响
外部技术的持续介入可能会模糊内在自我与外部技术之间的界限；人格认同的问题：如果未来BCI技术能够实现大规模的记忆上传、下载甚至编辑，可能会动摇人格认同的基础。BCI可能会模糊人类与机器之间的界限，使用户成为“赛博格”；它可能会改变用户的自我认知或社会身份；然而，作为一种沟通工具，它可能会恢复严重残疾人士的社会参与度，从而维护他们的个人完整性。关键在于引导BCI技术朝着赋能而不是削弱人类的方向发展。优先保护神经权利、建立以价值为导向的研发原则，并进行广泛的公众对话，这些都是有助于明确BCI技术伦理界限的方法。Burwell等人；Demetriades等人；Schicktanz等人；Zehr等人。

表3 脑机接口（BCI）的主要挑战和伦理问题

在技术层面，BCI的发展主要受信号采集、处理和系统性能的限制。在信号采集方面，现有的刺激范式存在明显局限：ERP和SSVEP需要特定的视觉刺激，SSVEP具有较高的信息传输率但可能导致视觉疲劳，而MI响应速度较慢。混合式BCI（如SSVEP/ERP和SSVEP/MI）可以提高鲁棒性，但性能仍不理想，多模态信号融合会导致算法复杂性增加。此外，通过非侵入式BCI获取的EEG信号容易受到生理伪迹（如眼球运动和EMG）和环境干扰（如50/60Hz电源频率噪声）的影响，从而导致信噪比低。各种生理因素（如注意力、记忆、负荷、疲劳、年龄和位置）也会影响人的大脑动态。例如，敏感或情绪化的人在执行相同任务时可能与积极性高的人表现不同。静息生理参数（即心率变异性、呼吸频率和心电图）也会影响结果。电极技术的限制也会影响信号质量：首先，在选择电极材料时很难平衡信号质量和易用性。湿电极需要导电凝胶，准备过程繁琐；干电极便于携带但信噪比较低；半干电极试图在这两者之间取得平衡。此外，电极放置错误也可能导致信号失真，因此必须严格遵守10-20系统标准。相比之下，尽管侵入式BCI可以提供更高质量的信号，但其手术风险和长期稳定性问题不可忽视。信号质量和复杂性也紧密影响信号处理步骤。例如，EEG信号的非稳定性和个体差异使得信号处理变得复杂，需要依赖自适应算法。其次，高维EEG数据的降维是BCI系统的核心挑战之一。尽管PCA和ICA是经典的特征提取方法，但它们的线性假设限制了其在复杂EEG信号中的有效性。未来需要结合非线性模型和深度学习（DL）来提高特征提取的鲁棒性。线性分类器（如LDA）计算效率高，但难以捕捉复杂模式，而非线性分类器（如SVM和ANN）虽然准确度高，但需要大量训练数据。如果应用机器学习，不足的跨受试者泛化能力和DL模型的数据要求限制了算法的实用性，而实时处理中延迟与准确性之间的平衡仍是一个未解决的问题。

实际应用障碍涉及BCI能否从实验室扩展到实际临床应用。核心是在系统集成解决方案中开发高性能的采集技术，例如建立稳定的信号采集机制，创建理论上可靠的交互范式，同时确保用户安全，提高患者能力，并提供更多日常便利。在上述技术挑战中，系统需要大量训练数据来进行复杂数据处理，这带来了用户体验问题。大约15%-30%的人在任何情况下可能无法生成足够稳定的EEG信号。一些研究人员提出了基于自适应机器学习的方法来解决这个问题。最近的自适应机器学习框架专门结合了迁移学习和领域适应技术，以减轻非稳定性并减少校准负担。迁移学习利用现有用户或同一用户之前会话的预训练模型，仅用有限的目标受试者数据微调一小部分参数，从而减少了冗长的特定受试者校准需求，并提高了新手或表现不佳用户的解码性能。领域适应进一步调整了源域（例如来自健康对照组的训练数据或之前的会话）和目标域（例如具有认知波动的AD患者的实时数据）之间的特征分布，通过最小化最大均值差异或对抗性训练等分布差异，从而在用户神经模式随时间变化时保持解码的鲁棒性。然而，这些方法的计算开销仍对实时边缘部署构成挑战，其在不同神经退行性亚型中的泛化能力仍有待验证。同时，当前的脑机接口系统通常需要较长的训练时间（通常需要3-5次会话来完成运动想象范式训练），并且严重依赖用户的持续注意力和情绪稳定性。疲劳和情绪波动会进一步降低信号质量并延长校准时间。现有研究大多将这些现象归因于用户神经生理学的个体差异，但更深层次的系统性原因是各实验室之间缺乏标准化的校准框架：电极放置方案、信号预处理流程和特征提取阈值各不相同。这导致校准结果不能在不同设备之间转移，一些“BCI无知”情况本质上是由于校准不匹配造成的假阴性。在安全性方面，侵入式BCI的生物相容性仍待解决。需要手术植入的BCI可能直接对用户造成伤害，如周围组织感染、急性脑损伤或植入物周围形成胶质瘢痕等并发症。即使是非侵入式BCI设备，也可能对大脑可塑性产生未知影响。此外，尚不清楚BCI的潜在副作用在设备移除后是否可逆。

为了实际部署和应用BCI系统，必须考虑当前硬件和性能指标的限制。硬件集成面临多个约束：无线设备的采样率和通道数量有限，植入设备的电源供应和数据传输不稳定，以及fMRI等成像技术与EEG系统的兼容性困难。在性能方面，高信息传输率要求与分类准确性之间存在冲突，在系统响应速度和误报率之间需要权衡，在长期稳定性和自适应能力之间也存在矛盾。虚拟现实集成中的信号干扰和延迟问题也需要紧急解决。此外，缺乏统一的硬件接口和数据格式标准将阻碍设备兼容性和大规模部署。

从伦理角度来看，确保患者获得知情同意的真正权利（尤其是那些无法有效沟通的危重患者，如闭锁综合征患者）是一个重大挑战。研究团队需要分担道德责任，并进行合理和谨慎的公众沟通，以避免对患者产生不切实际的期望。此外，是否允许完全瘫痪的患者通过BCI行使终止生命的权利也可能成为一个需要未来解决的伦理困境。这可能会悖论性地提高他们的生活质量和生存意愿，但也需要解决技术和伦理安全问题，例如确保患者意愿的真实性并防止滥用。关于隐私，BCI可能会读取和泄露用户的思维过程（如心理状态和个人态度），可能导致工作场所歧视或政府监控问题。无线传输技术还面临黑客攻击的风险，可能导致设备被恶意操控或敏感信息泄露。责任问题同样棘手；当前法律体系无法充分解决这些问题，一些学者建议将责任归咎于制造商。BCI对“人性”和“人格”的潜在影响也引发了争议。一些学者认为BCI可能会模糊人类与机器的界限，使用户成为“赛博格”，即通过技术手段将生物体与机械或电子系统结合以增强或扩展生物体的功能。然而，反对者指出，人类长期以来一直通过技术扩展自己的能力（如假肢）。人格认同问题也存在争议：BCI可能会改变用户的自我认知或社会身份，但一些人认为这种变化与其他医疗干预措施并无不同。值得注意的是，BCI作为一种沟通工具，可能会恢复严重残疾人士的社会参与度，从而维护他们的个性完整性。

虽然BCI作为一种新兴技术可能会引发新的伦理争议，但它本质上类似于传统医学中遇到的伦理问题（如责任、风险和副作用，如重症监护）。明确的伦理框架和指南对于负责任地使用技术和保护用户权利与尊严至关重要。尽管可以从中吸取一些教训，但目前大多数讨论仍处于理论探索阶段，缺乏具体的解决方案。

讨论
BCI技术作为神经工程领域的颠覆性创新，正在神经退行性疾病的诊断、治疗和康复链中进行探索，目前在辅助沟通和适应性神经调节方面的证据最为充分。这项系统综述表明，BCI技术通过在大脑和设备之间建立双向通信桥梁，不仅为早期检测阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等重大神经疾病提供了潜在的宝贵辅助手段，还指向从被动症状管理向主动神经功能重塑的范式转变——这一转变目前主要得到早期临床证据的支持。其核心价值在于将传统的“观察-干预”模型升级为智能的闭环系统“监测-分析-干预-反馈”，为应对全球神经退行性疾病的公共卫生挑战提供了新途径。然而，这种技术从实验室研究向常规临床应用的转变仍处于实验阶段，并受到一系列多方面挑战的制约。主要的技术挑战包括提高植入材料的生物相容性和长期稳定性，同时改进电极和传感器的设计以实现更可靠的神经信号采集。此外，还迫切需要实现系统的进一步小型化和便携化，同时提升设备的整体可靠性和运行稳定性。在计算层面，研究重点在于优化信号处理算法，以提高神经解码的准确性和速度，确保在实际应用中的实时性能。开发更直观的用户界面对于改善患者互动性和可访问性也至关重要。更重要的是，需要进行大规模临床试验以生成强有力的临床疗效证据，从而验证该技术并推动其广泛应用。

尽管BCI（脑机接口）技术在神经退行性疾病中的诊断和治疗实践中已经开始产生影响，但这种变化是渐进的，并且仅限于少数应用。本综述指出，在早期研究中，BCI在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的应用正从功能替代向基于神经可塑性的功能重塑方向发展。表4比较了这三种疾病的主要临床目标、神经信号、主要应用、证据成熟度、技术限制以及每种BCI方法的优缺点。这种转变的关键在于构建闭环系统，在该系统中，神经活动被实时监测，解码后的输出作为反馈返回给大脑。这种反馈是否能在一定程度上刺激大脑的自我修复潜力以重建神经功能仍是一个未解之谜；目前证据仅限于特定协议的早期研究。

然而，BCI技术在神经退行性疾病领域的临床应用仍面临多维度的挑战。在技术层面，信号采集的可靠性和稳定性依然是核心瓶颈。非侵入式BCI容易受到生理伪迹（如眼球运动和肌肉电活动EMG）和环境噪声的影响，导致信噪比较低。虽然侵入式BCI可以获取高质量的神经信号，但长期植入的生物相容性、信号衰减和手术风险等问题尚未完全解决。现有的刺激模式（如P300、SSVEP和MI）各有局限性：某些方法依赖于特定的感觉通道，容易引起疲劳；混合模式虽然提高了系统的鲁棒性，但增加了复杂性。在信号处理层面，脑电图（EEG）信号的非稳定性和个体差异对特征提取和分类算法提出了更高要求。传统的线性方法难以捕捉神经信号的复杂动态，而非线性方法（如深度学习）虽精确度高，但面临训练数据不足、跨受试者泛化能力弱和实时计算延迟等问题。在临床应用层面，硬件集成不足、无线传输稳定性差以及缺乏统一的数据接口标准限制了BCI的系统性部署。此外，用户体验也是一个重要限制因素，约15-30%的用户“不懂如何使用BCI”，无法生成有效信号。系统性能还易受疲劳、注意力波动和情绪状态的影响，进一步限制了其广泛应用。伦理和安全挑战同样不可忽视。侵入式BCI的长期安全性尚不明确；认知隐私泄露、数据安全泄露和黑客攻击的风险凸显了保护神经数据的紧迫性；关于重症患者的知情同意、身份改变和责任归属等问题需要在法律和伦理框架内进一步讨论。

BCI在神经退行性疾病领域的一个可能未来发展方向是超越功能替代，实现动态感知、分析和干预。这一方向属于研究领域，而非既定成果，其进展取决于上述证据。这一转变的核心在于实现从开环辅助到闭环调控的飞跃。未来的BCI可能不再局限于将脑信号转换为外部设备指令，而是专注于实时监测特定神经回路中的病理活动（例如帕金森病中过度同步的β振荡或阿尔茨海默病中特征性的伽马波异常），并据此实施精确的神经调节。实现这一自适应系统需要克服毫秒级的信号处理延迟，根据个体脑网络特征开发有针对性的刺激策略，并建立能够随着疾病进展动态调整参数的智能算法系统。鉴于神经退行性疾病的高度异质性，BCI技术需要向多模态融合和个性化干预方向深入发展。单一信号模式不足以全面捕捉疾病的复杂病理生理过程；未来的发展需要整合电生理学、血流代谢和分子成像等多维信息，构建跨尺度的动态疾病图谱。通过结合高时间分辨率的EEG信号和高空间分辨率的成像数据，BCI系统有望在疾病非常早期阶段识别特定的神经网络功能障碍，并为不同临床亚型的患者定制干预方案。这意味着BCI将从通用工具转变为个性化的诊断和治疗平台，能够适应个体脑特征、疾病阶段甚至日常状态的变化。尽管本综述主要关注神经退行性疾病，但闭环原理在概念上也可应用于精神疾病（如难治性抑郁症和自闭症），这些领域也在研究类似的生物标志物驱动的闭环模式。然而，要实现BCI的广泛临床应用，仍需克服从技术验证到临床应用的多重挑战，包括通过大规模临床试验证明其延缓疾病进展的效果，开发适用于家庭环境的低成本、易于操作的硬件系统，以及建立与技术创新相匹配的伦理和监管框架。特别需要注意的是长期脑机交互对神经可塑性的影响、神经数据的隐私和安全边界，以及重症患者的知情同意机制等伦理和社会问题。这些挑战——从信号稳定性到生物相容性，再到数据治理——不仅限于神经退行性疾病，也是精神疾病BCI应用普遍面临的难题，从而验证了此处提出的跨疾病适用性。

数据及代码可用性：由于本研究未生成或分析任何数据集，因此不涉及数据共享问题。所有信息均来源于公开的文章和数据集。

致谢：W.Z.、F.S.和Y.G.设计了这项工作；Q.S.、J.L.、Y.W.和S.G.参与了手稿撰写和图表制作；L.S.监督了整个研究过程。所有作者均阅读并批准了最终版本的手稿。

利益声明：作者声明不存在竞争利益。