关于脑创伤（bTBI）实验模型进展及神经行为结果测量方法的叙述性综述

《iScience》：A narrative review of advances in experimental models of bTBI and neurobehavioral outcome measures

　　摘要
爆炸引起的创伤性脑损伤（bTBI）是战争和恐怖袭击中常见的神经创伤。简易爆炸装置的使用增加了其发生率，既影响了士兵也影响了平民，带来了沉重的医疗和社会负担。bTBI主要由冲击波引起，其复杂的机制阻碍了早期诊断。本文综述了实验模型、研究技术、主要/次要病理机制、神经行为表型以及预后因素方面的进展，并区分了动物实验和临床证据。文章指出了现有研究的局限性，并提出了未来发展方向，以支持bTBI的早期识别、精确诊断和针对性神经保护治疗。

引言
爆炸引起的创伤性脑损伤（bTBI）在现代战争和恐怖袭击等高风险环境中已成为一种高度普遍的神经创伤。由于简易爆炸装置的广泛使用，bTBI的发病率显著增加，受影响的人群逐渐从军事人员扩展到平民，给个人、家庭和社会带来了巨大的健康压力和经济负担。爆炸产生的多种物理因素，包括正压波、负压波和随后的气流剪切力，共同作用于颅骨并导致bTBI。与传统撞击引起的创伤性脑损伤相比，bTBI的损伤机制更为复杂。冲击波能量通过空气和颅骨等多种介质传播，直接或间接作用于脑组织，从而引发一系列特定的病理生理变化。根据冲击载荷的不同，爆炸损伤可分为四类：原发性爆炸损伤是由冲击波直接引起的脑损伤；继发性爆炸损伤是由爆炸产生的碎片和投射物造成的损伤；第三级爆炸损伤是由于人体在爆炸后与周围物体碰撞或压缩引起的损伤；第四级爆炸损伤是由爆炸本身产生的热效应或化学物质暴露引起的损伤。根据脑组织损伤的时间和病理特征，bTBI还可以分为原发性脑损伤和继发性脑损伤。在临床情况下，大多数bTBI病例表现为复杂的损伤，具有多种并发的病理病变，导致不同的病理进展和临床表现。bTBI的临床表现通常缺乏典型的影像学特征，这也是所有轻度bTBI病例的共性，因此被称为“隐匿性损伤”，这对早期诊断和干预提出了重大挑战。生物力学模拟研究表明，明确冲击载荷与脑损伤之间的因果关系是该研究领域的核心科学挑战。由于bTBI的高发率和复杂的长期预后结果，它已成为神经科学和创伤学研究的热点。

实验动物研究显示，小鼠和大鼠的bTBI模型都会出现神经精神后遗症，包括认知缺陷以及类似焦虑和抑郁的行为。这些行为异常可能会持续数月至数年，并伴有进行性的病理恶化。值得注意的是，这些症状不能完全归因于冲击波，颅外复合损伤、创伤后应激障碍（PTSD）和其他心理压力因素也共同加剧了神经损伤，严重影响了患者的生活质量和职业功能恢复。目前的创伤性脑损伤研究主要集中在撞击引起的创伤上，但在bTBI的长期进展和特定生物标志物的识别方面仍存在重大空白，这些是限制其诊断和治疗进展的关键瓶颈。bTBI可能从急性损伤发展为慢性神经功能障碍，甚至可能演变为神经退行性疾病。这一情况凸显了揭示其神经行为表型和潜在生物学机制的紧迫性。近年来，标准化爆炸创伤动物模型的建立使得研究人员能够在严格控制的条件下滑复人类bTBI的现象。复杂的测试如Morris水迷宫和高架十字迷宫被用来定量评估实验动物的认知和情感障碍。一致的动物实验结果表明，bTBI会引发强烈的神经炎症、氧化应激、突触可塑性受损以及海马区和前额叶皮层等关键脑区的退行性变化。体外脑切片实验进一步证实，冲击波会在海马区和前额叶皮层引起局部损伤，为学习记忆缺陷和执行功能障碍提供了结构基础。持续的神经炎症是连接急性损伤与慢性功能障碍的核心病理级联反应。例如，动物实验表明，NOD样受体家族成员NLRP3在bTBI后的继发性神经炎症中起关键作用。动物实验和体外细胞实验均显示，bTBI后星形胶质细胞和小胶质细胞的异常激活导致的氧化应激和突触蛋白平衡失调会显著加剧神经功能的进行性恶化。

值得注意的是，低强度爆炸暴露必须与临床诊断的bTBI严格区分开来。这两个概念并不相同，不应在研究讨论中混淆。低强度爆炸暴露指的是单次或反复暴露于低于传统临床损伤阈值的冲击波，这种暴露一般不符合创伤性脑损伤的诊断标准。相关动物实验证实，低强度爆炸暴露后不会立即出现明显的神经功能障碍，而是通过累积效应导致慢性神经炎症和氧化应激损伤，进而导致认知和行为功能的逐渐下降。相比之下，bTBI是一种具有明确诊断依据的神经损伤，伴有相应的典型临床症状和客观诊断标准。动物实验研究表明，在bTBI早期阶段即可出现神经炎症、氧化应激和内质网应激等分子病理过程。体外脑切片制备进一步证实，即使在早期阶段神经元没有明显的结构坏死，其电生理功能也会发生显著改变，从而导致神经细胞的功能损伤。一些最新的临床研究得出阴性结论，表明部分bTBI患者不会出现持续的神经后遗症，这在该研究领域引发了不同的观点。研究结果之间的不一致可能与冲击波参数、个体易感性、随访时间和评估指标的差异有关，这些仍需通过后续的标准化和标准化控制研究来验证。

本文系统回顾了过去十年中关于爆炸引起的创伤性脑损伤（bTBI）后的神经行为异常及其潜在机制的研究进展。通过整合来自临床研究、动物实验、生物力学评估和分子病理学的多层次证据，本文详细阐述了冲击波损伤的生物力学特征、神经炎症和氧化应激的核心作用以及相关的神经行为表型。包括负面结果在内的矛盾性发现也被总结出来，为bTBI的早期识别和精确诊断提供了理论参考，并为开发针对性的神经保护和康复干预措施提供了依据。

实验模型
研究人员使用大鼠、小鼠、家猪、雪貂等多种实验动物建立了多种bTBI模型，包括自由场爆炸模型、冲击管模型和新的喷射超压模型。Chen等人使用塑性炸药建立了轻度自由场bTBI的小鼠模型，该模型不会导致宏观的脑坏死或星形胶质细胞增生，仅表现为纳米级的超微结构突触损伤，很好地再现了“隐匿性轻度创伤性脑损伤”的临床表现。Sawyer等人使用先进的爆炸模拟器（ABS）或开放式冲击管生成高保真的冲击波，这些设备能够精确复制静态和动态超压、负压及次级冲击波等复杂物理参数，确保动物损伤结果与人类bTBI的可转化性。Rodriguez等人通过ABS向啮齿动物的中部大脑动脉传递轻度爆炸刺激，测量了血管反应性的变化，为bTBI后的脑血管功能障碍提供了直接证据。Shi等人建立了由压缩气体冲击波驱动的大鼠bTBI模型，这些大鼠表现出持续的空间学习和记忆缺陷，tau蛋白Thr205位点的异常磷酸化、炎症反应加剧和脑水肿。通过修改冲击管并精确调节冲击波的峰值压力和持续时间，Phuyal等人成功地诱导了雪貂的焦虑样行为、短期记忆丧失和睡眠-觉醒节律紊乱。Zhou等人优化了现有的小鼠实验方案，在实验室条件下生成了分级自由场样冲击波形，稳定地诱导了轻度至中度的脑损伤并伴有明显的神经行为缺陷。Hayman等人修改了仅限颅骨损伤的啮齿动物bTBI模型，并设置了两个特定的冲击部位，发现枕骨大孔区域在bTBI后的动物死亡和脑损伤进展中起特殊作用，表明选择冲击部位对于构建实验模型至关重要。Tomura等人使用激光诱导的冲击波建立了轻度bTBI小鼠模型，动物在慢性阶段表现出认知缺陷和类似抑郁的神经行为变化，为探索bTBI的长期隐匿后果奠定了基础。Shin等人开发了喷射超压模型，虽然不能完全模拟自由场爆炸，但可以产生包括头部加速-减速损伤在内的复杂多模式创伤，为研究bTBI的神经保护疗法和后神经生理过程提供了有力工具。目前，还没有广泛接受的统一的大鼠弥漫性轴索损伤模型建立方案，相关的方法学研究仍在进行中。这些不断完善的模型构成了从物理冲击载荷、生物组织损伤到行为表型的完整研究链，极大地加速了bTBI发病机制的研究。此外，研究人员还开发了重复低强度爆炸暴露的动物模型，这种暴露在军事人员中较为常见。临床前数据表明，即使单次冲击波强度低于传统损伤阈值，重复暴露也会对多个脑区产生累积的不良影响，引发慢性神经病理变化和认知及神经行为异常。

体外模型
bTBI的体外模型主要分为器官型模型和细胞培养模型，其中器官型海马切片是最常用的体外实验准备。Miller等人直接将培养的海马组织暴露于冲击波下，观察到了急性星形胶质细胞死亡。这种体外模型消除了活体中的系统性二次反应，使研究人员能够独立分析冲击波对离散脑区内神经元的直接影响。Vogel研究小组使用爆炸损伤系统对大鼠海马切片进行了一系列实验，通过建立梯度冲击强度，确定了长时程增强（LTP）功能障碍的阈值，并证实突触缺陷独立于神经元坏死发生。他们还使用氦气驱动的冲击管建立了原发性冲击损伤的体外模型。针对cAMP-PDE4-AMPA突触可塑性通路的机制研究表明，bTBI后海马可塑性损伤和记忆下降的潜在机制。Varghese小组基于大鼠海马切片模型进行了机制研究，单次中度原发性冲击暴露破坏了GABA能抑制性神经回路，发现抑制性网络的失衡是bTBI的核心病理改变。Yu等人使用甲烷驱动的钢冲击管进行了体外建模，通过针对性地影响色氨酸-犬尿氨酸代谢途径，阐明了该途径在冲击压力下的过度激活如何介导神经元凋亡和类似焦虑的行为。体外细胞模型排除了颅内反射、全身循环和继发性炎症等多种混杂因素，使研究人员能够分离出由冲击波和微气泡破裂引起的初级亚细胞损伤，如膜破裂、细胞内钙信号传导中断、线粒体功能障碍和神经突起萎缩。Ravin小组结合实时荧光显微镜建立了气动冲击模拟系统。从人类和大鼠胚胎组织中提取了混合的初级神经单层细胞培养物。通过局部激光损伤和Fluo-4钙荧光标记，该团队比较了两种物种下星形胶质细胞对爆震剪切应力的反应。Kanagaraj团队开发了一种电控放电装置，用于产生微气泡。在小鼠C8-D1A星形胶质细胞中诱导体外损伤，以再现脑外伤（bTBI）后由微气泡破裂引起的细胞损伤。Sawyer团队构建了封装在球形壳内的三维悬浮大鼠脑细胞聚集体。Bo团队利用微阵列技术实现了星形胶质细胞的空间模式化生长，并精确量化了微气泡破裂部位周围的细胞损伤梯度。Guilhaume团队结合了体内bTBI动物实验和体外星形胶质细胞模型，从体内和体外两个角度追踪爆震刺激后星形胶质细胞线粒体动态的变化。Schmitt团队专注于脑微血管内皮细胞的研究。他们仅通过标准化的爆震装置施加机械负荷，以再现爆震波对脑血管的直接损伤。Hanna的实验室建立了一个具有精确可调波参数的标准体外爆震系统。该设置完全隔离了诸如颅骨结构、体液循环和微气泡剪切等体内混杂因素，从而能够专门研究爆震波对神经细胞的直接细胞毒性作用。体内和体外模型的共同实验参数总结在表1中。

**动物模型**
**冲击波加载系统或方法** | **动物** | **体重（克）** | **核心撞击目标区域** | **冲击波的物理参数** | **参考文献**
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| 构建的500克TNT模型 | 雄性ICR小鼠 | 25–30 | 面向爆炸设备源的鼻子 | 5.5 psi | Ratliff等人 |
| 爆炸350克C4炸药 | 2个月大的雄性C57BL/6J小鼠 | - | 固定在金属网格支撑上； | 1.峰值超压：46.6 kPa | 2.最大脉冲：60 kPa·ms^3.小鼠距离爆炸源的距离：3 m | Chen等人 |
| - | - | - | - | - |
| 高级爆震模拟器（ABS）冲击管 | 成年雄性长 Evans 大鼠 | 800–1000 | 面向迎面而来的冲击波 | 两个紧密连接的19 psi BOPs | Phuyal等人 |
| 高级爆震模拟器（ABS）冲击管 | 成年雄性Sprague-Dawley大鼠 | 280–330 | 单脉冲冲击波，压力分别为15、20、25和30 psi；持续时间为6至7毫秒 | Sawyer等人 |
| 高级爆震模拟器（ABS）冲击管 | 成年雄性Sprague-Dawley大鼠 | 230–350 | 侧卧位 | 峰值正压为8.5和10 psi，每天暴露一次，连续14天 | Dahal等人 |
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| 改进的水平冲击管系统 | 雄性IC小鼠 | 7–8周龄 | 固定在金属网格上；前额朝向冲击波传播方向 | 三种等级的峰值超压：轻度（170 ± 14）kPa、中度（236 ± 24）kPa、重度（330 ± 27）kPa；冲击波的正压持续时间为（3.24 ± 0.58）毫秒 | Zhou等人 |
| 生物冲击管（BST） | 雄性Sprague-Dawley大鼠 | 180–220 | 头部直接朝向冲击波方向 | 单次爆震（60–120 kPa） | Ma等人 |
| 气体驱动的冲击管 | 成年雄性Sprague-Dawley大鼠 | 300–350 | 面向爆炸设备源的鼻子 | 每次暴露间隔一分钟，共五次 | Ravula等人 |
| 激光诱导的冲击波（LISWs） | 雄性C57BL/6小鼠 | 20–26 | 左侧顶叶皮肤表面 | 峰值压力为48.6 MPa | Tomura等人 |
| 喷流OPC装置 | 小鼠 | 22–28 | 完整的小鼠头部 | 138 kPa（20 psi） | Shin等人 |

**体外模型——离体器官模型**
**冲击波加载系统或方法** | **靶器官** | **冲击波的物理参数** | **参考文献** |
| 开放式氦气驱动的冲击管 | 大鼠器官型海马切片培养物（OHCs） | （138 ± 22）kPa（低）；（273 ± 23）kPa（高） | Miller等人 |
| 雷达 organotypic 海马切片培养物（OHSCs） | 冲击管出口：（106 ±2）kPa，（93 ±3）kPa，（336 ±8）kPa，（424 ±6）kPa | Vogel等人 |
| 冲击管出口：（106 ±2）kPa，（93 ±3）kPa，（190 ±2.1）kPa，（336 ±8）kPa，（424 ±6）kPa | Vogel等人 |
| 钢制冲击管，内径219毫米 | 大鼠器官型海马切片培养物（OHSCs） | 峰值超压：（45–55）kPa | Zhang等人 |

**体外细胞模型**
**冲击波加载系统或方法** | **靶细胞** | **冲击波的物理参数** | **参考文献** |
| 电脉冲微气泡装置 | 免疫永生化的小鼠星形胶质细胞C8-D1A | 初级冲击波在电极处的峰值压力约为10 MPa，脉冲持续时间仅为3 μs；微气泡破裂产生的次级剪切压力通过压力膜测量为55.8 ± 8.0 kPa | Kanagaraj等人 |
| 气动模拟爆炸装置 | 来自人类胎儿组织（妊娠第19–21周）的初级混合皮质神经细胞（主要为星形胶质细胞，含有少量神经元） | 峰值压力约为6 atm | Ravin等人 |
| 高级爆震模拟器（ABS）冲击管 | 悬浮的大鼠胚胎脑细胞聚集体（包含神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的3D混合组织球体） | 测量的峰值分别为（14.8 ± 0.5）psi、（20.1 ± 0.5）psi、（25.5 ± 0.4）psi、（29.8 ± 0.3）psi | Sawyer等人 |
| 电脉冲驱动的液体微气泡显微加载装置 | 小鼠星形胶质细胞C8-D1A | 初级冲击波：10 MPa，微气泡破裂产生的剪切应力为55.8 kPa | Chen等人 |
| 小型流体冲击管 | 初级大鼠星形胶质细胞 | 单次孤立超压平均为20 psi（138 kPa） | Guillhaume等人 |
| 特殊流体冲击管 | 单离的内皮细胞层 | 大鼠脑微血管内皮细胞（BMEC） | 峰值超压：20 psi | Schmitt等人 |

**表1 体内和体外模型参数总结**
（表格内容在新的标签页中显示）

**计算生物力学模型**
为了阐明颅内冲击波传播和应力放大的核心机制，脑外伤（bTBI）研究领域在两个主要方向上取得了重大进展：生物力学建模和脑组织模拟材料。计算数值建模能够重建整个物理过程，包括爆震波穿透颅骨、波在脑实质中的传播、能量耗散以及应力分布，这有助于确定与颅脑损伤相关的生物力学阈值。Ganpule等人证明，由爆震超压引起的平移头部负荷主要导致脑组织体积变形，而旋转负荷则倾向于产生剪切变形。Molly团队强调，bTBI数值模拟的输出对脑组织材料参数的精确分配非常敏感，建立一个稳健的脑组织本构模型是获得可靠模拟结果的前提。Robert等人使用两个标准化的大规模冲击管对死后人体（PMHS）头部标本进行了爆震加载实验，并结合DYSMAS中的流体-结构相互作用有限元模拟进行交叉验证，证实了爆震波撞击会引起颅骨弯曲变形。Sunil的补充研究进一步揭示，头皮和脑膜等软组织会放大爆震压力，而鼻窦腔则会减弱爆震强度。这些发现强烈支持波传播是爆震介导的脑损伤的主要途径。Andrzej建立了一个多尺度耦合模拟框架，整合了宏观颅脑生物力学和微观轴突力学。模拟结果显示，不同脑区的神经轴突在时间上经历了有序的机械损伤，伴随着损伤后的特征性应力松弛周期。

与此同时，诸如聚二甲基硅氧烷等低成本硅基弹性材料因其机械特性与人类脑组织相似，被广泛用于制造仿生脑替代物。这些物理模型允许直接可视化爆震加载下的动态颅脑机械反应，并为优化爆震防护装备提供了实验平台。Hamidreza构建了一个综合的生物力学和机械生物学数学模型，用于量化爆震波对脆弱神经结构（包括突触）施加的应力和应变。这项工作从理论上推导出了颅脑损伤的物理阈值和内在机制，为损伤机制的研究及神经保护策略的开发提供了新的见解。物理实验测量与数值模拟之间的相互验证，充分阐明了爆震波与脑组织之间的基本生物力学相互作用，为高性能头部防护装备和创伤干预协议的设计和改进奠定了坚实的理论基础。

**研究技术**
如图1所示，与bTBI相关的研究技术包括行为评估、无创/微创技术以及分子和细胞水平的技术。

**图1 bTBI的研究技术**
展示了评估啮齿动物模型脑损伤的多模态检测技术，包括行为检测、体内成像、分子和细胞测定以及电生理学。

**行为测试**
已经建立了一套标准化的神经行为评估方法，用于量化bTBI后的多维度神经功能缺陷。Morris水迷宫和Barnes迷宫用于评估空间学习和参考记忆，而Y迷宫和新对象识别测试分别用于测量工作记忆和识别记忆。开放场测试、高架Plus迷宫和强迫游泳测试被广泛用于评估类似焦虑和抑郁的情绪行为。动物实验证实，轻度bTBI可以引起持续的新对象识别障碍和轻度的Y迷宫行为缺陷。除了这些传统的行为范式外，对自发活动的精细监测可以捕捉到损伤后的细微异常。例如，小鼠在bTBI后24小时内表现出轮跑活动、食物摄入量和水消耗量的显著但短暂减少。

**无创或微创技术**
体内成像技术极大地促进了bTBI病理学的直接可视化和机制探索。动物实验表明，扩散张量成像和磁共振光谱学允许无创地纵向监测白质微结构完整性和脑代谢物浓度的变化。体内成像技术能够实时观察并定量检测bTBI大鼠大脑中一氧化氮的动态变化，为阐明早期脑血管功能障碍提供了直接证据。此外，拉曼光谱学与机器学习的结合能够通过分析海马等脑区的光谱特征，早期诊断和区分轻度和中度bTBI的损伤程度。

**电生理学技术**
电生理学技术为阐明bTBI后的神经网络功能障碍提供了直接证据。Vogel团队使用60通道多电极阵列（MEA）记录来自大鼠器官型海马切片的电生理信号，构建刺激-响应曲线和配对脉冲检测范式，并分别通过电刺激和化学刺激诱导长期增强（LTP），以观察爆震损伤效应。同时，使用MEA同步记录了多个电生理参数，包括自发性神经元放电和网络同步指数，证实LTP是爆震损伤下最敏感的电生理指标。该团队进一步记录并验证了在Schaffer侧支通路中诱导的LTP，表明磷二酯酶4（PDE4）抑制剂rolipram可以逆转bTBI引起的海马突触可塑性损伤。Varghese团队使用60通道多电极阵列（MEA）进行场电位记录，通过梯度给药bicuculline来干预。他们量化了bTBI后的海马网络连接性和聚类系数等网络电生理特征，并最终确认组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA可以上调GABAa受体表达，逆转爆震波引起的神经网络功能障碍。

**细胞和分子研究技术**
免疫组化和免疫荧光染色可以直观展示大脑区域（如杏仁核和海马）中的神经元结构、突触密度、胶质细胞活化以及血脑屏障（BBB）渗透性的变化。例如，轻度bTBI可以引起小鼠杏仁核中神经结构和电路的异常重塑。免疫组化和Western blot分析可用于检测小胶质细胞活化（CD68）、星形胶质细胞增生（PSD-95）以及突触相关蛋白的表达（PSD-95）和磷酸化Tau蛋白的积累，概述了神经炎症、突触功能障碍和潜在神经退行的病理特征；其中，GFAP和IBA-1染色是评估bTBI后小鼠持续神经炎症状态的传统方法。Evans蓝染色证实了bTBI小鼠中BBB的快速开放，这是继发性神经炎症和脑水肿的关键起始事件。此外，色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的异常激活与bTBI（ blast-induced traumatic brain injury）大鼠海马神经元的丢失有关。高通量分析技术有助于系统地剖析病理变化。单核RNA测序能够在bTBI小鼠的海马等脑区以单细胞分辨率解析细胞类型的特异性转录组变化，识别对冲击波敏感的细胞亚群，并揭示与突触可塑性和炎症相关的关键基因的表达失调。例如，动物实验表明bTBI小鼠的视网膜神经节细胞存在轴突损伤，以及胶质细胞标志物的上调，这些可以作为评估脑损伤严重程度和进展的易获取的外周指标。生物标志物是实验模型与临床诊断之间的关键联系。鉴于bTBI中经常出现“影像学-临床不一致”的情况，识别敏感且特异性的体液生物标志物尤为重要。动物研究表明，检测神经炎症标志物、氧化应激相关蛋白质（如NADPH氧化酶亚型）、内质网应激途径蛋白质和突触相关蛋白质可以在分子层面阐明行为异常的病理基础。对大脑中游离氨基酸浓度的定量分析也有助于揭示神经代谢紊乱并辅助诊断。诸如质谱技术可以系统地筛查损伤后脑组织和体液中的蛋白质表达谱变化，从而发现新的生物标志物和治疗靶点。例如，通过数据挖掘在bTBI相关数据集中发现了多种与创伤后癫痫相关的潜在生物标志物，为早期预警和干预并发症提供了新的思路。此外，一项临床研究表明，慢性bTBI患者的血清IL-8水平显著降低，使其成为最有前景的长期非侵入性生物标志物。

**主要脑损伤机制**

bTBI是一个涉及多阶段和多途径相互作用的复杂病理生理过程，其核心机制不仅仅是机械冲击。当冲击波作用于头部时，过压波直接作用于大脑并导致原发性脑损伤，并通过颅骨、血液和脑脊液等介质深入脑组织，产生复杂的应力和应变分布，导致脑组织剪切和拉伸。随着冲击波在颅腔内的传播，由于颅骨和脑膜等组织的特性，压力会被放大或衰减，这是损伤的重要物理基础，损伤的严重程度取决于冲击波的峰值过压。动物实验表明，这种直接的物理冲击可立即导致弥漫性轴突损伤、微血管破裂和血脑屏障（BBB）完整性的破坏。此外，冲击波在脑内的传播可能会产生局部真空并触发脑脊液的空化现象，气泡破裂产生的局部高压会撕裂细胞膜并激活细胞死亡信号通路。这种机制可以解释即使头部没有明显的外部创伤时脑组织中微观结构的损伤。同时，冲击波也可以作用于胸腔，通过血管压力波间接导致脑损伤，或者通过与头盔等防护装备的相互作用增加损伤风险，进一步体现了损伤机制的复杂性。

**继发性脑损伤**

如图2所示，由冲击波引起的原发性脑损伤可以迅速触发一系列继发性病理过程，加剧神经元损伤和死亡，其中脑血管功能障碍和血脑屏障破坏是关键的早期事件。Rodriguez等人使用ABS模拟了轻度bTBI，发现大鼠的中脑动脉血管反应性受损，表明爆炸冲击直接影响了脑血流调节。其他研究在动物模型中观察到冲击波传播路径上的明显脑血管损伤和脑水肿。Kawauchi等人通过体内成像证实了bTBI大鼠大脑中一氧化氮的动态变化异常，为脑血管功能障碍提供了直接证据，而受损的血脑屏障调节会干扰大鼠的正常脑血供。血脑屏障的破坏是连接原发性生物机械损伤和继发性生化损伤的重要桥梁，其功能的丧失使得有害物质、炎症细胞和血液中的液体进入脑实质并加重损伤。在动物模型中，脑水肿在bTBI后的特定时间点达到高峰。多尺度分子动力学模拟研究从分子力学的角度分析了三种机械效应（冲击波压缩、空化喷射和拉伸）如何破坏紧密连接，为动物和临床观察提供了分子层面的理论解释。一项回顾性队列研究指出，未经纠正的凝血障碍会负面影响bTBI后的临床结果。

**继发性脑损伤的主要神经病理特征**

冲击波引发的原发性脑损伤会迅速触发一系列继发性病理过程，加剧神经元损伤和死亡，其中脑血管功能障碍和血脑屏障破坏是关键早期事件。Rodriguez等人使用ABS模拟了轻度bTBI，发现大鼠的中脑动脉血管反应性受损，表明爆炸冲击直接影响了脑血流调节。其他研究在动物模型中观察到冲击波传播路径上的明显脑血管损伤和脑水肿。Kawauchi等人通过体内成像证实了bTBI大鼠大脑中一氧化氮的动态变化异常，为脑血管功能障碍提供了直接证据，受损的血脑屏障调节会干扰大鼠的正常脑血供。血脑屏障的破坏作为连接原发性生物机械损伤和继发性生化损伤的重要桥梁，其功能的丧失使得有害物质、炎症细胞和血液中的液体进入脑实质并加重损伤。在动物模型中，脑水肿在bTBI后的特定时间点达到高峰。多尺度分子动力学模拟研究从分子力学的角度分析了三种机械效应（冲击波压缩、空化喷射和拉伸）如何破坏紧密连接，为动物和临床观察提供了分子层面的理论解释。一项回顾性队列研究表明，未经纠正的凝血障碍会负面影响bTBI后的临床结果。

**影响神经行为结果的关键因素**

如图3所示，影响bTBI后神经行为结果的因素包括冲击波的物理参数和暴露方式、个体的内在特征、损伤后的并发症、个人防护装备的有效性以及创伤后干预的时间和策略。

**冲击波的物理参数和暴露方式**

bTBI后的神经行为结果受多种相互作用因素的调控。其中，冲击波的物理参数是决定初始损伤严重程度的关键因素。他们的峰值超压、持续时间和波形特征直接影响颅内能量的传递和分布，随着峰值超压的升高，伤害严重程度也会以剂量依赖的方式增加。颅内压的剧烈变化主要是由冲击波传播和颅骨变形的共同作用引起的。不同参数的冲击波可以引发不同程度的血脑屏障破坏和神经炎症激活，为后续的神经功能障碍的严重性奠定了基础。冲击波管在多大程度上能够再现自由场爆炸条件直接影响伤害结果，而大脑不同区域对冲击波的敏感性也各不相同；例如，枕骨区域的暴露可能会引发独特的伤害模式。此外，暴露方式也很关键。例如，反复低强度爆炸的累积效应可以通过持续的神经炎症和氧化应激诱发迟发的认知和行为障碍，其病理进展和长期后果与单次高强度爆炸有显著不同。

个体易感性和修复能力受遗传背景、性别和受伤前健康状况的调节。遗传因素决定了身体对氧化应激的反应和炎症反应的调节。例如，脑脊液中特定生物分子谱型的差异与神经行为障碍密切相关。此外，在脑创伤后，Nrf2-ARE抗氧化途径的激活效率存在个体差异，这直接影响神经细胞的存活率。性别差异也很明显。脑创伤后，男性和女性动物在情绪调节相关单胺类物质和加兰林系统的激活方面存在差异。此外，脑创伤会以性别依赖的方式重塑HPA轴功能，这表明应该制定个性化的治疗方案。受伤前的健康状况影响神经炎症和神经可塑性的程度。例如，在特定条件下，长期摄入咖啡因可以减轻脑创伤，但在多器官创伤模型中可能会增加死亡率和受伤风险。青少年时期大量饮酒会导致持续的认知和星形胶质细胞变化，从而影响脑创伤后的恢复，而受伤后的饮酒可能与身体损伤产生协同作用，加剧神经行为障碍。

合并损伤
创伤后并发症是影响脑创伤预后的关键协同因素。孤立性脑创伤和伴有肺部爆炸损伤的脑创伤在运动功能障碍和病理机制的发展上存在显著差异；后者涉及肺部炎症因素跨器官传播的叠加效应。多系统联合损伤通过增加全身应激和炎症负担以及破坏中枢神经系统微环境的稳态来加剧认知和情绪障碍。同时，脑创伤本身引起的多器官损伤会导致全身炎症和代谢障碍，进一步加重颅内病理过程。脑创伤常与创伤后应激障碍（PTSD）、抑郁症和焦虑症等神经精神疾病共病。这两种情况的叠加形成了一个恶性循环，增加了治疗的难度并恶化了预后。此外，脑创伤后的药物代谢改变和继发性视觉功能障碍也会影响患者的整体康复和生活质量。

个人防护措施的有效性
个人防护措施可以显著调节伤害程度。符合标准的头盔可以有效衰减冲击波能量并降低颅内压力。头部防护装备的研发需要基于冲击波参数、颅脑机械反应和脑组织损伤阈值来明确伤害机制。例如，在头盔内部添加吸能材料可以减少头盔下的超压和冲击波反射，提高脑部保护效果。然而，防护并不是绝对的。在极端爆炸条件下的复杂爆炸性脑创伤常常伴有中度至重度脑损伤，在这种情况下，全身创伤的严重程度成为决定预后的主导因素。

伤害后干预的时机和策略
治疗干预的时机和选择是影响长期预后的可调节因素。急性期管理，包括颅内压控制、维持脑灌注压和减轻脑水肿，对于阻止继发性脑损伤级联至关重要。早期干预如正常压氧治疗可以通过减少水肿和优化脑氧合来改善神经行为结果。脑创伤后快速的血脑屏障开放为有毒物质渗透和靶向药物递送创造了关键的时间窗口。早期抑制过度神经炎症被视为一个有前途的治疗目标。对于慢性阶段的治疗，针对神经炎症和氧化应激的联合疗法，结合认知康复和心理咨询，有助于神经回路重塑和行为恢复。必须仔细评估每种干预措施的风险-收益比。虽然咖啡因具有神经保护作用，但它可能会加重外周器官的损伤。包括丁丙诺啡和美洛昔康在内的止痛药在脑创伤模型中会改变神经行为表现，需要谨慎评估风险。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已被证明可以减轻脑创伤引起的长期抑郁样行为，为临床实践提供了有价值的线索。治疗策略应充分考虑爆炸性创伤引发的全身病理变化。

总之，脑创伤后的神经行为结果由冲击波特性、个体生物学特征和伤害后治疗策略共同调节。揭示这些因素在整个疾病过程中的动态相互作用对于分层和精确的临床管理至关重要。这些关键领域的未来突破将为优化诊断工作流程、准确的预后评估和脑创伤的个性化治疗奠定坚实的科学基础。

讨论和未来研究方向
尽管在理解脑创伤方面取得了实质性进展，但仍存在几个关键的知识空白。首先，病理过程的长期时空演变尚不明确，特别是从亚临床功能障碍到慢性神经损伤和进行性神经退行性改变的连续过程。其次，缺乏高度特异性和敏感性的生物标志物，目前还没有建立一套经过验证的外周或脑脊液指标来区分脑创伤和常规创伤性脑损伤，以实现早期风险分层或预测长期功能结果。第三，机制研究仍然碎片化：主要机械损伤（包括颅内空化和不均匀应力分布）与包括神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍在内的继发性病理级联之间的时空相互作用仍然不清楚。此外，现有研究尚未就脑创伤的主要机制达成一致意见；多种途径如冲击波直接作用、加速度损伤和全身性损伤都参与病理过程，没有单一机制能够完全解释所有临床现象。通过脑-肠轴、脑-视网膜轴和其他全身途径的器官间相互作用的影响仅有表面记录，尚未经过严格的机制验证，与性别、遗传和受伤前健康状况相关的个体间差异的分子决定因素也尚未充分表征。第四，现有研究结论存在明显矛盾。一些临床队列研究在脑创伤人群中未发现持续的神经损伤。这些发现的异质性需要进一步研究，重点关注研究设计、受试者的人口统计特征和神经评估终点。第五，该领域缺乏全球统一的临床前模型和定量神经行为评估范式，导致实验参数的较大异质性和研究之间的可重复性和可比性有限。第六，针对靶向治疗和防护策略的转化进展缓慢：针对继发性脑损伤级联核心节点的时序干预措施很少；当前的个人防护设计未能充分考虑颅内冲击波传播和空化现象；基于证据的针对慢性神经回路重塑的神经修复策略也几乎不存在。

脑创伤中的未解决机制问题
除了主流的病理级联——“主要脑损伤”——“继发性神经炎症和氧化应激”——“神经行为损伤”——之外，还有几个相对独立的替代机制路径需要验证。颅内空化和微气泡破裂引起的亚细胞损伤的性质仍不清楚，目前尚未确定这一过程是冲击波损伤的核心启动因素还是仅仅是损伤的次要副产品。关于包括胸-脑轴、肠-脑轴和脑-视网膜轴在内的器官间相互作用轴的大部分证据仅是相关的。需要进一步的干预实验来区分这些变化是中枢神经系统损伤的下游后果还是加剧脑损伤的上游触发因素。细胞衰老、自噬和色氨酸-犬尿氨酸通路具有时间依赖的双向效应。仍缺乏具体的体内实验证据来阐明爆炸强度、伤害后时间窗口和细胞类型特征如何调节它们的联合效应。γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制性神经回路失衡的上游启动机制仍然不清楚，体外实验中发现的电生理异常需要进一步的体内验证。关于与遗传因素和性别差异相关的异质性个体预后的关键途径的证据仅仅是相关的，因果关系尚未确定。未来的研究应突破传统的顺序病理过程研究框架。需要进行针对性的干预实验和多模型比较研究，以阐明这些替代途径的因果作用。强调阴性结果的报告和解析研究异质性将有助于识别脑创伤的精确治疗靶点。

结论
脑创伤是一种在高风险情况下常见的神经损伤，其特征是复杂的发病机制、隐蔽的临床表现和严重的长期危害。随着多种实验模型和多学科研究技术的进步，目前已经明确脑创伤的病理生理过程包括主要由冲击波介导的机械损伤和以神经炎症和氧化应激为主的继发性脑损伤，这些因素共同塑造了认知、情绪和感觉运动领域的核心神经行为表型。脑创伤的预后结果受多种因素调节，包括冲击波参数、个体生物学特征、伤害后的合并损伤、心理压力和临床干预策略。尽管现有研究取得了相当大的进展，但在理解其长期演变模式、特定生物标志物、亚临床损伤机制和个性化干预策略方面仍存在明显不足。此外，研究发现中的不一致性（包括未充分报告的负面结果）仍然是一个关键限制。未来的研究应重点解决这些研究瓶颈，整合基础研究和临床研究，并明确区分来自动物实验和人类临床观察的证据。这些努力将促进脑创伤的早期识别、精确诊断和有效干预，从而改善患者预后并减少相应的社会负担。