阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度与夜间低氧血症及绝经后女性DXA T值的关联：一项回顾性横断面研究

《Life》：Association Between Obstructive Sleep Apnea Severity, Nocturnal Hypoxemia, and DXA T-Scores in Postmenopausal Women: A Retrospective Cross-Sectional Study

　　

目的：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）可引起间歇性低氧血症和睡眠碎片化，二者均可能影响骨代谢，然而关于OSA与骨密度（BMD）的研究结果并不一致。研究人员探讨了OSA状态及OSA严重程度与夜间氧合的传统多导睡眠图指标是否与绝经后女性腰椎和全髋T值相关。方法：研究人员开展了一项回顾性横断面研究，纳入101例具有多导睡眠图（PSG）和双能X线吸收法（DXA）记录的绝经后女性；其中40例为PSG确诊的OSA，61例为对照。腰椎和全髋T值为主要结局。OSA组与对照组采用校正年龄和体质量指数（BMI）的线性回归进行比较。四项传统指标（呼吸暂停低通气指数[AHI]、氧减饱和指数[ODI]、平均SpO₂和最低SpO₂）各自在一个校正年龄和BMI的独立模型中进行分析。扩展模型额外纳入钙、磷、碱性磷酸酶[ALP]、维生素D和甲状旁腺激素[PTH]，并将四项指标同时进入模型，作为敏感性分析进行计算。结果：OSA女性较对照组年龄更大（63.9 ± 7.8 vs. 60.1 ± 7.2岁），BMI更高（36.0 ± 7.0 vs. 30.6 ± 4.9 kg/m²）。未校正的T值差异在腰椎为0.28（95% CI ?0.30至0.86），在全髋为0.11（95% CI ?0.34至0.56）；二者均无统计学显著性。在扩展模型中，所有指标均无统计学显著性。腰椎扩展模型总体显著（p = 0.023），而全髋模型不显著（p = 0.117）。结论：研究人员未发现传统指标与腰椎或全髋T值之间存在统计学显著关联。由于样本量有限、扩展模型可能存在过拟合和共线性，以及缺乏累积低氧负荷数据，上述发现应谨慎解读。这些结果并不能表明OSA对骨骼健康无影响。由于未评估骨折，这些数据无法为筛查或骨折风险决策提供依据。

研究背景：骨质疏松症是一种以骨密度（BMD）降低和骨微结构破坏为特征的慢性骨骼疾病，二者均会升高骨折风险。在人口老龄化背景下，骨质疏松症是重大公共卫生问题，骨折可导致残疾、生活质量下降和死亡率升高。依据世界卫生组织标准，DXA T值≤?2.5定义为骨质疏松症，?1.0至?2.5之间定义为骨量减少。年龄、激素状态、营养、生活方式和慢性疾病均影响骨骼健康。绝经后雌激素丢失是骨丢失的主要驱动因素。在绝经后女性中开展的真实世界DXA研究报告了较高的骨量减少和骨质疏松症发生率，同时在高危女性中存在诊断和治疗缺口。因此，在考虑其他骨密度影响因素时，绝经年龄和绝经后时间可能具有重要意义。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠相关呼吸障碍，睡眠期间上气道反复部分或完全塌陷，引起间歇性低氧血症、高碳酸血症和睡眠碎片化。OSA与心血管和代谢疾病、神经认知损害以及全因死亡率升高相关。由于OSA影响众多器官系统，有研究提出其也可能影响骨代谢。目前关于OSA与骨骼健康的证据并不一致。来自台湾的一项基于人群的登记研究报告，OSA患者中被诊断骨质疏松症的风险约高2.7倍。荟萃分析同样报告OSA中骨质疏松症风险升高且腰椎BMD降低，但异质性相当大，另有综述对该问题进行了探讨。间歇性低氧血症可能增加氧化应激和炎症，从而改变破骨细胞和成骨细胞活性，而睡眠碎片化和夜间褪黑素分泌紊乱被认为可能影响骨重塑。OSA还常与BMD较低的相关疾病共存，如代谢综合征和维生素D缺乏。相反，一项针对健康老年人的研究发现，OSA患者BMD得以保持，且在某些分析中更高，作者将其归因于间歇性低氧可能的保护作用。因此，该关系仍无定论。多数研究主要以呼吸暂停低通气指数（AHI）描述OSA，而对氧减饱和指标与骨骼健康的关系知之甚少。氧减饱和指数（ODI）、夜间平均血氧饱和度和最低血氧饱和度与BMD的关联尚未得到充分描述。少数研究还考虑了骨代谢的生化标志物，包括钙、磷、ALP、PTH和维生素D。目前尚不清楚所报告的关联反映的是OSA本身还是其伴随状况。研究人员在绝经后女性中考察了OSA状态以及AHI、ODI、平均SpO₂和最低SpO₂与腰椎和全髋T值的关联，并校正了年龄、BMI和生化变量。研究人员预期更严重的OSA和更差的夜间氧合与更低的腰椎T值相关。

研究人员开展的研究及结论与意义：研究人员在土耳其Rize的Recep Tayyip Erdo?an大学培训与研究医院开展了一项回顾性横断面研究，复习2022年12月至2025年12月的临床记录及PSG和DXA报告，以考察骨密度与OSA指标之间的关系。研究纳入101例同时具有PSG和DXA记录的绝经后女性：40例OSA，61例对照。绝经状态定义为至少12个月闭经且无其他医学原因可解释。对照组为PSG显示AHI低于5次/h的女性。受试者通过连续复习记录确定。两项检查均在常规诊疗中申请；PSG指征为打鼾、目击呼吸暂停和日间嗜睡，DXA指征为绝经后骨质疏松症筛查。两组未按年龄或BMI匹配，差异已在表中列出并在下述校正分析中予以考虑。排除标准为：DXA数据缺失、PSG与DXA间隔超过6个月、患有可能影响骨代谢的全身性疾病（糖尿病、慢性肾脏病、甲状腺疾病、风湿性或炎症性疾病、慢性肝病或恶性肿瘤）。同时排除服用影响骨骼健康药物（双膦酸盐、全身性糖皮质激素或激素替代治疗）的女性以及当前吸烟和饮酒者。记录中无关于维生素D补充、既往脆性骨折或体力活动的可用信息。OSA通过有技术人员在场的实验室整夜PSG诊断，依据美国睡眠医学会（AASM）指南判读。严重程度按AHI分级为轻度（5–14次/h）、中度（15–29次/h）或重度（≥30次/h）。除AHI外，记录ODI、夜间平均血氧饱和度（SpO₂mean）和夜间最低血氧饱和度（SpO₂min）。这四项指标被称为传统指标：它们概括呼吸事件频率和氧减程度，但不反映整夜低氧血症的持续时间和深度。累积低氧负荷（如T90或基于事件的低氧负荷）在回顾性报告中不可获得，未进行分析。睡眠结构数据（总睡眠时间、睡眠效率、N1–N3百分比、REM睡眠、觉醒指数和周期性肢体运动指数）亦不可获得。BMD通过DXA评估。结局为腰椎（L1–L4）T值和全髋T值；未分析股骨颈，因此其他地方提及的股骨T值均指全髋。DXA扫描使用骨密度仪采集，T值采用相应参考数据库计算。依据ISCD标准，受结构改变或伪影影响、或T值与相邻椎体相差超过1.0的腰椎被排除在L1–L4评估之外。全髋T值用于评估髋部骨密度。质控程序按制造商建议执行。T值按WHO标准分类：骨质疏松症为≤?2.5，骨量减少为?1.0至?2.5之间。由于这些分类在各骨骼部位分别判定，所报告的频率为部位特异性，不代表所有DXA部位的患者层面分类。回归分析使用T值而非以g/cm²表示的BMD。静脉血于隔夜空腹后晨间采集。血清钙（Ca）、磷（P）、ALP、PTH和25-羟基维生素D[25(OH)D]由医院中心实验室采用标准方法测定，这些变量被视为骨骼健康的潜在混杂因素。体质量和身高按标准方法测量，BMI按体质量（kg）除以身高（m）的平方计算。BMI在所有分析中作为连续变量进入。主要结局为腰椎和全髋T值（连续变量）。骨质疏松症罕见（每个部位仅1例OSA女性），因此对低BMD（骨量减少或骨质疏松症）进行多变量建模不可行，低BMD频率在组间进行描述性比较。次要结局为传统指标与T值之间的相关性。连续变量以均数±标准差（SD）或中位数（四分位距）汇总，分类变量以计数和百分比表示。组间比较采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验（连续变量）以及卡方检验或Fisher精确检验（分类变量）。T值与临床、生化和PSG变量之间的关联酌情采用Pearson或Spearman相关系数检验。组间T值差异首先以未校正估计值及95%置信区间（CI）报告。为考虑年龄和BMI的不均衡，随后为每个骨骼部位拟合多重线性回归模型，以T值为因变量，OSA状态（OSA vs. 对照）、年龄和BMI为自变量，报告校正系数及95% CI。为评估OSA严重程度，为每项传统指标（AHI、ODI、SpO₂mean和SpO₂min）分别拟合一个校正年龄和BMI的模型；这些单指标模型是研究人员对严重程度的主要分析。研究人员还拟合了扩展模型，纳入年龄、BMI、钙、磷、ALP、维生素D、PTH及全部四项指标。由于这些模型相对于样本量包含较多预测变量且指标间相关，将其作为敏感性分析呈现，并报告方差膨胀因子（VIF）（VIF大于5视为存在 problematic collinearity）。为检验意外的维生素D发现是否影响主要结果，在不含维生素D的情况下重复扩展模型。未进行多重比较校正，因此p值应作描述性解读。双侧p < 0.05视为统计学显著。分析使用SPSS 25.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）和Python统计库，包括Python v3.12、SciPy v1.12和Statsmodels v0.14。研究前未进行功效分析。在40例和61例受试者（α = 0.05，80%功效）条件下，两组间可检测的最小标准化差异约为0.57 SD，相当于约0.6至0.8个T值单位；更小的差异无法可靠检测。因此研究人员通过效应量和95% CI而非仅凭p值解读结果。研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经Recep Tayyip Erdo?an大学培训与研究医院伦理委员会批准（方案号RTEU-2025/438；批准日期2025年10月30日）。临床检查和测量在常规诊疗中获取，本回顾性复习在伦理批准后进行。所有参与者均获得书面知情同意。研究结论：在该绝经后女性队列中，研究人员未发现OSA状态、OSA严重程度或传统指标与腰椎或全髋T值之间存在统计学显著关联。鉴于样本量、过拟合和共线性的可能性以及缺乏累积低氧负荷数据，上述发现尚无定论，不能表明OSA对骨骼健康无影响。需要更大规模的前瞻性研究，纳入累积低氧负荷指标（如T90）、绝经及其他临床协变量和骨折结局。该研究的重要意义在于：首次在绝经后女性中系统考察了OSA状态及多项传统多导睡眠图指标（AHI、ODI、平均SpO₂、最低SpO₂）与腰椎和全髋DXA T值的关联，并同时校正年龄、BMI及骨代谢生化指标，为OSA与骨骼健康关系的不一致证据提供了新的临床数据，同时明确指出现有传统指标无法反映累积低氧负荷这一关键局限，为后续研究方向提供了依据。

关键技术方法：研究人员采用回顾性横断面设计，纳入土耳其单中心101例绝经后女性（40例PSG确诊OSA，61例AHI<5次/h对照），样本来源于2022年12月至2025年12月常规诊疗中同时接受PSG和DXA检查者。主要技术方法包括：实验室整夜多导睡眠图（PSG）依据AASM指南判读并获得AHI、ODI、SpO₂mean、SpO₂min；双能X线吸收法（DXA）测定腰椎L1–L4和全髋T值并依据ISCD标准排除受影响椎体；空腹静脉血测定钙、磷、ALP、PTH和25(OH)D；以及采用多重线性回归（含单指标模型和扩展敏感性模型，报告VIF）和相关系数进行统计分析。

研究结果：3.1. 基线特征：OSA女性较对照年龄更大（63.9 vs. 60.1岁；p = 0.017）、BMI更高（36.0 vs. 30.6 kg/m²；p < 0.001）、维生素D水平更高（17.1 vs. 14.0 ng/mL；p = 0.029）。其他实验室指标组间无显著差异。3.2. 骨密度分类：未校正腰椎T值在OSA组较对照高0.28单位（95% CI ?0.30至0.86；p = 0.341），未校正全髋差异为0.11单位（95% CI ?0.34至0.56；p = 0.602）。腰椎部位骨质疏松症在1例OSA女性（2.5%）和8例对照（13.1%；p = 0.083）中记录，骨量减少在11例OSA女性（27.5%）和19例对照（31.1%）中记录。全髋部位骨质疏松症在1例OSA女性（2.5%）和1例对照（1.6%）中记录，骨量减少分别为9例（22.5%）和14例（23.0%）。骨质疏松症病例数少限制了解读。扩展模型（四项指标与年龄、BMI、钙、磷、ALP、维生素D和PTH同时进入）显示，两个模型中所有指标均无统计学显著性，但置信区间较宽，不能排除可能有意义的关联；例如AHI每增加10次/h与估计低0.33单位的全髋T值相关（95% CI ?0.74至0.08），该估计不精确，且因AHI、ODI和血氧饱和度指标同时进入同一模型，不应孤立解读。腰椎模型总体显著（R² = 0.498；校正R² = 0.301；p = 0.023），而全髋模型不显著（R² = 0.405；校正R² = 0.172；p = 0.117）；R²与校正R²之间的差距连同预测变量数与样本量的比例提示可能过拟合。维生素D在扩展模型中与T值呈负相关（腰椎β = ?0.077，p = 0.024；全髋β = ?0.069，p = 0.026），该结果出乎意料；由于缺乏补充信息及补充原因，该发现无法用现有数据解释，不应被理解为维生素D对骨骼有害。

讨论部分总结与结论翻译：在这项绝经后女性回顾性横断面研究中，研究人员在扩展模型中发现传统指标与腰椎或全髋T值之间无统计学显著关联。这不应被解读为OSA对骨骼健康无影响的证据。估计值不精确，样本量有限，且扩展模型同时进入多个相关指标。传统指标也未捕捉累积低氧负荷。扩展模型相对于参与者数量包含较多预测变量，R²与校正R²之间的差距提示模型复杂性可能影响估计。因此，研究人员还在校正年龄和BMI的独立模型中考察了每项指标，该模型更稳定并构成主要推断的基础。这些考虑对总体不显著的全髋扩展模型尤为重要。维生素D与T值的负相关出乎意料。补充状态、补充原因及随时间的变化未记录，因此反向因果是一种可能解释，但无法在本数据集中检验；参与者间未测量的差异也可能起作用。研究人员将该发现视为无法解释，而非维生素D有害的证据。本研究结果与报告OSA患者骨质疏松症风险更高且腰椎T值更低的荟萃分析不同，而与一项健康老年人研究中OSA与BMD保持而非降低相关的结果相似。台湾一项大型登记队列报告OSA患者被诊断骨质疏松症的风险约高2.7倍。研究设计、结局定义、年龄、合并症、样本量和肥胖处理方面的差异可能部分解释这一不一致。本研究中OSA组BMI显著更高，而BMI本身与BMD相关，因此校正BMI在此很重要；即便如此，残余混杂不能排除。由于本研究是小样本横断面DXA T值比较，无法表明OSA是否先于或促成骨密度变化。研究人员以AHI、ODI、SpO₂mean和SpO₂min描述OSA，这些传统指标不描述夜间低氧血症的持续时间和深度。累积低氧负荷指标如T90（SpO₂低于90%的睡眠时间比例）或整合低氧负荷不可获得。因此本研究无法说明累积低氧负荷是否与T值相关，与传统指标无显著关联的结果不应外推至累积低氧负荷。本研究并非为评估OSA患者BMD筛查的获益、危害或成本效果而设计，且无既往或新发脆性骨折数据。研究结果仅涉及DXA T值，不支持筛查建议或关于骨折风险的结论。局限性：样本量小（n = 101），研究前未进行功效计算。横断面设计无法确立时间顺序或因果性。两组未匹配且年龄和BMI存在差异；虽对二者均进行了校正，但残余混杂仍可能存在，尤其是无法评估的因素，如绝经年龄、绝经后时间、维生素D或钙补充、体力活动和既往骨折。参与者为临床诊疗中同时接受PSG和DXA的患者，可能存在转诊相关选择偏倚。腰椎T值可受退行性脊柱改变影响，尤其在老年女性中，除2.4节所述椎体排除规则外无法单独评估。扩展模型易发生过拟合和共线性；单指标模型减少但未消除该问题。最后，研究在单中心开展，限制了外推性。结论翻译：在该绝经后女性队列中，研究人员未发现OSA状态、OSA严重程度或传统指标与腰椎或全髋T值之间存在统计学显著关联。鉴于样本量、过拟合和共线性的可能性以及缺乏累积低氧负荷数据，上述发现尚无定论，不能表明OSA对骨骼健康无影响。需要更大规模的前瞻性研究，纳入累积低氧负荷指标（如T90）、绝经及其他临床协变量和骨折结局。