化疗初治背景下PSMA靶向放射配体疗法治疗雄激素通路调节抵抗性前列腺癌（APMR）的治疗定位与序列优化：叙述性综述与专家评述

《Current Oncology》：PSMA-Targeted Radioligand Therapy for Androgen Pathway Modulation-Resistant Prostate Cancer (APMR) in the Chemotherapy-Na?ve Setting: A Narrative Review and Expert Commentary

　　

转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）——现更近称为雄激素通路调节抵抗性前列腺癌（androgen pathway modulation-resistant prostate cancer, APMR）——的治疗格局，随着影像技术的进步以及前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）靶向放射配体疗法（radioligand therapy, RLT）的发展而持续迅速演变。在疾病对雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）和雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitors, ARPIs）产生进展之后，治疗选择仍具挑战性，尤其对于未计划接受多西他赛（docetaxel）化疗的患者。尽管多西他赛仍是一种重要的标准治疗，但其相对有限的实际应用率以及替代策略（疗效证据有限）的频繁使用，凸显了一项重要的未满足临床需求。近期随机试验表明，在化疗初治（chemotherapy-na?ve）的APMR患者中，与ARPI转换（ARPI switch）相比，PSMA靶向RLT可带来更高的缓解率，且耐受性特征良好。然而，与多西他赛化疗相关的最佳治疗序列尚未确立。在本综述中，研究人员考察了支持将PSMA靶向RLT用于选择性化疗初治APMR患者的新兴证据，探讨了其在当前治疗路径中的潜在作用，以及关于患者选择、治疗序列和有经验的医学肿瘤科医师参与的多学科团队等关键考量因素。

1. Introduction

前列腺癌是加拿大男性最常见的癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外），估计占男性癌症诊断的20%以上及癌症死亡的11%。ADT联合ARPI治疗进展后的mCRPC（现称APMR）患者中位总生存（overall survival, OS）仅约18.9个月，凸显该治疗环境中对有效且耐受良好治疗的迫切需求。基于III期VISION试验，¹⁷⁷Lu-PSMA-617获加拿大卫生部批准，用于ADT、ARPI及多西他赛化疗后疾病进展的PSMA阳性APMR患者；而近期PSMAfore、SPLASH及PLUDO（CCTG.PR21）试验评估了RLT在化疗初治APMR患者中更早治疗路径的应用，由此提出RLT如何与既有系统治疗整合及其最佳定位等关键问题。本叙述性综述考察化疗初治APMR中PSMA靶向RLT的新兴证据，重点讨论患者选择、治疗序列以及经验丰富的医学肿瘤科医师在多学科环境中的参与。

2. Methodology

本综述由具备晚期前列腺癌（包括RLT）临床经验的加拿大泌尿系统医学肿瘤科医师与泌尿外科医师撰写。牵头作者基于关键II期和III期试验的出版物及会议报告/摘要起草初始草稿，草稿分发给所有作者并通过迭代式书面审阅反复修改，直至全体作者同意最终文本，所列作者拥有对内容的完全编辑控制权。未采用正式共识方法（如Delphi流程或证据分级），推荐意见代表作者专家意见，旨在补充而非替代正式临床实践指南。

3. Current Health Canada-Approved Treatments for APMR After Progression on ADT+ARPI

加拿大和国际指南推荐ADT+ARPI进展后APMR的多种延长生存的治疗选择，包括多西他赛（紫杉烷类化疗）、镭-223（靶向骨基质的α发射钙模拟剂）、奥拉帕利（多聚[ADP-核糖]聚合酶（poly[ADP-ribose] polymerase, PARP）抑制剂），以及生物标志物选择的帕博利珠单抗（PD-1受体抑制剂）。APMR在肿瘤生物学和临床表型上具有显著异质性，治疗决策应尽可能个体化：携带同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）基因突变（尤其BRCA2）的患者应优先考虑PARP抑制剂单药作为下一线治疗；HRR野生型患者中快速进展或伴显著内脏疾病者可能最适合多西他赛；镭-223可考虑用于症状性单纯骨转移患者（多西他赛前或后）；错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）肿瘤患者（约占3%）可选帕博利珠单抗。

4. Significant Unmet Need in APMR When Chemotherapy Is Not an Option

多西他赛虽为APMR有效治疗（近期试验PSA50缓解率约40-50%），但疲劳、恶心、中性粒细胞减少、严重感染和神经病变等毒性突出：约40%患者需剂量调整，仅约半数完成≥6个周期，严重影响生活质量；安大略省2013-2017年死于前列腺癌者中仅776例接受紫杉烷化疗，近期研究显示仅约32%晚期患者接受该类治疗。多西他赛不可行时，骨外病变常排除镭-223，HRR或dMMR缺失分别限制奥拉帕利与帕博利珠单抗应用，估计约35%患者依现有批准标准不能接受延长生命的系统治疗。ARPI进展后约20%患者接受二线ARPI（恩扎卢胺用于阿比特龙后PSA30缓解率36%、中位PSA-PFS 3.5个月），指南因疗效有限不广泛推荐。II期ARTO和GROUQ-PCS 9试验显示转移导向治疗（metastasis-directed therapy, MDT）联合ADT+ARPI显著改善寡转移疾病rPFS（中位44 vs 17个月，HR 0.48 [95% CI 0.32-0.72]；4.6 vs 2.3年，HR 0.48 [95% CI 0.27-0.86]），ARTO并报告OS获益，但试验样本量小且入组患者多为ADT单药后进展者，普适性受限。延迟化疗的常用策略（继续或转换ARPI、阿比特龙治疗中泼尼松换为地塞米松、加用放疗）疗效和支撑数据有限，且可能使部分患者因体能状态下降或骨髓储备减少而错失更有效治疗的"机会窗口"，凸显重大未满足需求。

5. PSMA-Targeted Radioligand Therapy for APMR After Progression on ADT+ARPI

III期PSMAfore试验在468例经PSMA筛选、ARPI治疗后进展的APMR患者中比较¹⁷⁷Lu-PSMA-617（7.4 GBq每6周一次，共6个周期）与ARPI转换：rPFS显著延长（11.60 vs 5.59个月，HR 0.49 [95% CI 0.39-0.61]），ORR 50% vs 15%，PSA50缓解率51% vs 17%；中位OS为24.48 vs 23.13个月（HR 0.91 [95% CI 0.72-1.14]，p=0.20），但受60.3%交叉率混淆，IPCW交叉调整OS HR为0.59（95% CI 0.38-0.91）。安全性方面≥3级TEAE（35.2% vs 49.1%）更低，最常见AE为口干（59.5%）、恶心（32.6%）和乏力（32.2%），4例（1.8%）发生继发性恶性肿瘤，并延迟症状性骨骼事件发生、延缓HrQOL及疼痛恶化，据此获FDA批准用于ARPI治疗后、适合延迟或已接受紫杉烷化疗的转移性APMR患者（加拿大审批待定）。

III期SPLASH试验设计与PSMAfore相似，评估¹⁷⁷Lu-PNT2002（6.8 GBq每8周一次，共4个周期）与ARPI转换：rPFS为主要终点，结果为阳性（9.5 vs 6.0个月，HR 0.71 [95% CI 0.55-0.92]，p=0.0088），ORR（38.1% vs 12%）和PSA50（35.7% vs 14.6%）亦更高；OS中期分析显示无显著差异（20.8 vs NE个月，HR 1.11 [95% CI 0.73-1.69]，p=0.6154），同样受84.6%高交叉率影响，IPCW调整OS HR为0.72（95% CI 0.48-1.12）；≥3级TRAE为9.7% vs 11.5%；FACT-P评分恶化时间更优（8.1 vs 5.3个月，HR 0.59 [95% CI 0.44-0.80]，p=0.0005）。

II期CCTG PR21（PLUDO）试验以指南推荐的多西他赛为对照，在199例PSMA阳性APMR患者中直接比较¹⁷⁷Lu-PSMA-617（内置双向可选交叉设计）：rPFS数值上多西他赛更长但未达统计学显著（8.6 vs 10.7个月，HR 1.01 [90% CI 0.77-1.31]，单侧p=0.51），缓解率倾向¹⁷⁷Lu-PSMA-617（ORR 16% vs 8%，p=0.023；PSA50 36% vs 16%，p=0.0015），PSA50缓解率较低或与其经PSMA PET筛选入组、内脏转移比例更高的人群特征有关。多西他赛组中77.5%疾病进展者交叉至¹⁷⁷Lu-PSMA-617；未交叉至第二治疗的患者OS更差（¹⁷⁷Lu-PSMA-617组HR 3.18，多西他赛组HR 4.73）。在交叉并接受了两种治疗的患者中，rPFS2（18.5 vs 15.8个月）和OS（23.2 vs 20个月）均无显著差异，且¹⁷⁷Lu-PSMA-617→多西他赛序列的二线PSA50缓解率更高（69% vs 40%，p=0.004），表明两种药物无论何种序列均保持活性。安全性显示¹⁷⁷Lu-PSMA-617优于多西他赛：3-4级TRAE更常见于多西他赛组（34% vs 13%），且2例治疗相关死亡发生于多西他赛组而¹⁷⁷Lu-PSMA-617组无；FACT-P总分行恶化时间无组间差异。其他III期试验评估¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T（NCT05204927）和TLX591-Tx（¹⁷⁷Lu rosopatamab tetraxetan，NCT06520345）用于化疗初治APMR的数据仍在等待中。

6. Discussion

安大略省长期真实世界数据显示超过70%的APMR患者仅接受一线治疗（美国当代数据为60-70%）。因此ARPI进展后的治疗选择应由熟悉所有可用系统治疗（包括紫杉烷类化疗）的医学肿瘤科医师主导，最好在多学科框架内制定。RLT提供更优的缓解率并延缓症状恶化、维持HrQOL，但获益幅度与缓解持久性仍属适度，且OS结果解读困难。PSMAfore入组者多为ECOG体能状态0-1且过半后续接受化疗，提示以化疗合格人群为主，化疗不合格者代表性不足，且现有试验未区分"化疗适合但延迟"与"化疗不合格"两类人群。对于符合并愿意接受化疗者，PLUDO提供了唯一的随机直接比较，两种药物无论序列均具疾病活性，但¹⁷⁷Lu-PSMA-617尚无证据支持常规替代二线多西他赛。基于PSMMaddition试验结果，¹⁷⁷Lu-PSMA-617已获FDA批准用于mAPMS/N；其在真实世界实践中更早应用、对后续治疗反应的影响、RLT再挑战（rechallenge）（VECTRA-01、RE-LuPSFA、REALITY登记研究）的价值，以及长期毒性（尤其治疗相关髓系肿瘤的罕见风险）仍有待进一步表征。鉴于缺乏RLT再挑战疗效和安全性的高级别证据，在加拿大化疗初治疾病中使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617几乎必然阻碍其在化疗后治疗环境中的获取与报销，故治疗选择须综合疾病特征、毒性特征、开始系统治疗的紧迫性、对后续治疗的预期资格及患者偏好，通过共享决策（shared decision-making）个体化制定。其他待解决的问题包括早期治疗环境中整合的长期毒性风险、最佳剂量策略与治疗持续时间、最佳反应评估及生物标志物引导的治疗序列方法，以及公共资助医疗体系中的成本、治疗能力与公平可及性问题。

7. Conclusions

ADT+ARPI进展后APMR仍存在重大未满足需求，真实世界数据显示多数患者仅接受一线治疗且从未接受多西他赛化疗。¹⁷⁷Lu-PSMA-617是目前证据支持最强的治疗选择之一，适用于经适当筛选的PSMA阳性、化疗初治APMR患者（即延迟或不愿接受其他既定延长生命治疗、且不符合其他指南推荐标准治疗者），随机试验数据证明其较ARPI转换具有更优疗效；该推荐适用于批准和获取到位的情形，而在加拿大化疗初治适应证尚未获批。对于多西他赛候选患者，PSMA靶向RLT与化疗的最佳治疗序列应个体化，综合疾病特征、可用标准治疗与临床试验、治疗相关毒性、可及性及患者偏好，由经验丰富的医学肿瘤科医师在多学科环境中通过共享决策制定。