笔束扫描碳离子放疗治疗不可切除腹膜后肉瘤的长期结局：LETd与局部控制的关联分析

《Current Oncology》：Long-Term Outcomes After Pencil Beam Scanning Carbon Ion Radiotherapy for Unresectable Retroperitoneal Sarcomas

　　

背景：评估笔束扫描(PBS)碳离子放疗(CIRT)治疗不可切除腹膜后肉瘤(RPS)的结果。方法与材料：自2015年7月至2024年3月，25例不可切除RPS患者接受了CIRT。中位处方剂量为72 Gy（RBE），分18次照射。主要终点包括总生存(OS)、局部控制(LC)率和毒性。分析了大体肿瘤体积(GTV)内的剂量平均线性能量转移(LET_d)和RBE加权剂量参数。结果：中位随访53个月（范围12~110个月）时，一个晚期（FNCLCC G 2~3级，92%；多灶病变，60%）且经重度预处理（既往手术，76%；再程放疗，28%）人群的3年和5年OS与LC率分别为72.4%/53.6%和61.4%/51.2%。GTV ≥ 116.86 cc预示较差的OS（p = 0.039）。BED为129.6 Gy（RBE）与最佳OS相关（p = 0.011）。未发生≥3级毒性。LC与较高的平均LET_d（54.8 ± 6.2 对 39.5 ± 6.4 keV/μm，p = 0.032）及较大的V_40keV/μm（89.1 ± 18.4% 对 47.1 ± 22.8%，p = 0.048）相关。结论：采用PBS的CIRT对不可切除RPS安全有效。较大的GTV预示较差的OS，而在此探索性分析中，GTV内较高的LET_d与LC改善相关。

腹膜后软组织肉瘤（RPS）是罕见的间叶来源恶性肿瘤，约占所有软组织肉瘤的15%、所有恶性肿瘤的0.15%。手术切除是局限性RPS根治性治疗的基石，但肿瘤体积大、与重要结构毗邻常使完全切除受限；即使在大型专科中心，仍有超过10%的原发非转移性RPS在初诊时被判定为不可切除，其4年总生存（OS）仅10.3%。完全切除后局部复发率高（45%~86%），复发疾病预后差（5年OS 14%~29%，而原发RPS为67%）。因此，不可切除或边缘可切除RPS亟需有效的替代或辅助治疗。对于不可切除RPS，可考虑根治性放疗，但常规光子放疗受邻近放射敏感危及器官（OAR）剂量限制，难以剂量递增，导致局部控制（LC）欠佳；且RPS起病隐匿，确诊时常为大肿瘤，缺氧核心和肉瘤固有的放射抗拒进一步降低疗效。碳离子放疗（CIRT）具有物理和生物学双重优势：布拉格峰和陡峭远端跌落可实现适形剂量，高线性能量转移（LET）增加相对生物有效性（RBE），诱导复杂聚集DNA损伤，增强对放射抗拒肿瘤的杀伤，同时氧增强比降低，对缺氧细胞有效。既往CIRT系列采用被动散射或基于微剂量动力学模型（MKM）的笔束扫描（PBS）技术显示出有前景的结果，但基于局部效应模型（LEM I）的PBS CIRT在RPS中的临床数据有限。因此，研究人员开展本研究，以评估LEM I基础的PBS CIRT治疗不可切除RPS的安全性和有效性，并探索大体肿瘤体积（GTV）内剂量平均LET（LET_d）与LC的关系。

研究人员回顾性分析了2015年7月至2024年3月在上海质子重离子中心（SPHIC）连续治疗的RPS患者，最终纳入25例不可切除RPS（排除联合质子放疗、肝转移等8例）。患者中位年龄55岁，68%为男性，最常见病理类型为脂肪肉瘤（14例，其中去分化脂肪肉瘤11例），92%为FNCLCC G 2~3级，60%为多灶病变，76%为复发/转移患者，28%接受过再程放疗。中位处方剂量为72 Gy（RBE）/18次。中位随访53个月。主要终点包括OS、LC率和毒性，并分析GTV内LET_d参数。结果显示，3年和5年OS分别为72.4%和53.6%，LC分别为61.4%和51.2%；未发生≥3级毒性；GTV≥116.86 cc预示更差OS；生物有效剂量（BED）为129.6 Gy（RBE）与最佳OS相关；LC与GTV内较高的平均LET_d和V_40keV/μm相关。该研究提供了PBS CIRT治疗不可切除RPS的长期疗效和安全性证据，并提示基于LET_d的治疗计划优化有望进一步改善LC。

本研究数据来自SPHIC的25例不可切除RPS患者回顾性队列。治疗方法为PBS递送的CIRT，计划基于LEM I模型，采用Syngo计划系统；多数患者取俯卧位，采用45°束流入射，呼吸运动>5 mm时使用呼吸门控（17例）。计划CT、增强CT和MRI融合后勾画GTV和OAR，临床靶体积（CTV）外扩至少5 mm，计划靶体积（PTV）再外扩3~5 mm，并考虑射程不确定性。治疗后每周行验证CT评估解剖变化。LET_d计算采用RayStation 10B中基于MKM的非临床反演法（Wang等），计算网格与计划一致（3×3×3 mm3），在GTV内提取LET_d体积直方图参数。统计学采用Kaplan-Meier法、log-rank检验、t检验、Fisher精确检验等，以Youden J指数确定连续变量截断值。

3.1 患者与治疗特征：研究人员通过回顾性病历分析描述了25例患者基线特征。中位年龄55岁（范围35~86），68%为男性；原发疾病6例，术后/放疗后复发17例（68%），腹部盆腔孤立转移2例；19例有既往手术史，其中10例行2~4次手术；FNCLCC G 2~3级占92%，多灶病变占60%；中位GTV为120.9 cc（范围20.07~1873.65 cc），中位CTV为208.23 cc；最常见的处方方案为72 Gy（RBE）/18次（12例），其次为69 Gy（RBE）/15次（3例）、69 Gy（RBE）/23次（3例）等；中位BED为129.6 Gy（RBE）。

3.2 生存结局：中位随访53个月（范围12~110），3年和5年OS、原因特异性生存（CSS）、无进展生存（PFS）、LC、腹盆腔无复发生存（ARFS）和无远处转移生存（DMFS）分别为72.4%/53.6%、75.8%/56.2%、26.7%/16.7%、61.4%/51.2%、48.8%/33.5%和54.8%/47.9%；中位OS为66个月。单因素分析显示，GTV≥116.86 cc预示更差OS（p=0.039）和CSS（p=0.011）；BED=129.6 Gy（RBE）与最佳OS相关（p=0.011）。敏感分析纳入随访不足12个月死亡的患者后，5年LC和OS仍与主要队列相当，提示结果稳健。接受标准72 Gy（RBE）/18次方案的12例患者显示出更优的3年OS（87.5%）和LC（76.4%）。复发患者亚组分析中，女性PFS更差，GTV≥116.86 cc仍预示较差OS/CSS，化疗与更好OS/CSS相关。

3.3 失败模式与挽救治疗、毒性：在20例出现疾病失败的患者中，最常见的失败模式为腹盆腔失败（n=14），其次为远处转移（n=11）和局部失败（n=10）；去分化脂肪肉瘤（8/9）和平滑肌肉瘤（2/2）亚组以远处转移为主。挽救治疗包括手术（9例）、靶向治疗（7例）、化疗（4例）、免疫治疗（4例）和放疗（2例）。毒性方面，未发生≥3级毒性；急性2级胃肠毒性1例（4%）；晚期神经毒性8例（32%），其中1级6例、2级2例。

3.4 LET_d和D_RBE分析：在12例接受标准方案的患者中，7例可进行LET_d分析。LC组平均LET_d显著高于局部复发组（54.8±6.2 对 39.5±6.4 keV/μm，p=0.032），V_40keV/μm也显著更高（89.1±18.4% 对 47.1±22.8%，p=0.048）；LET_d覆盖5%~40%体积的参数及V_41~47keV/μm、V_70keV/μm均显著较高，而较高百分比体积（50%~99%）的LET_d参数及V_55~80keV/μm差异无统计学意义。RBE加权剂量（D_RBE）参数和GTV体积在两组间无差异。提示GTV内较高LET_d（尤其40~47 keV/μm）与LC改善相关，且肿瘤中央部分的LET分布可能起主要作用。

讨论部分指出，该研究是LEM-based PBS CIRT治疗不可切除RPS的较全面评估之一，结果与既往CIRT系列可比：本组LC低于Serizawa等（5年69%）和Imai等（3年79%、5年72%），但OS更高，可能与本组复发/转移患者比例更高（76%）有关。标准方案亚组结局更优提示标准化方案和较高RBE加权剂量可能提高疗效，但需注意选择偏倚。未发生≥3级毒性，且2级神经毒性（8%）低于Serizawa等的21%，可能与PBS的剂量适形性和呼吸门控有关。GTV体积是预后因素，BED=129.6 Gy（RBE）时OS最佳，过高或过低均较差，提示可能存在治疗窗。LET_d与LC的关联与胰腺癌、脊索瘤等研究一致，高LET可诱导复杂DNA损伤；确保GTV足够体积接受平均LET_d≥40 keV/μm可能改善LC，但该探索性结果需前瞻性验证。局限性包括单中心、小样本（n=25）、队列异质性、LET_d分析仅7例、未进行多因素分析等。未来方向包括联合化疗/免疫治疗、术前转化CIRT、靶向MDM2/CDK4治疗、LET_d优化计划以及再程放疗等。

研究结论：采用PBS技术的调强CIRT为不可切除RPS患者提供了一种有前景的根治性治疗选择，可获得良好的LC和OS以及极佳的毒性谱。较大的肿瘤体积与较差结局相关，而在此探索性分析中，GTV内较高的LET_d与LC改善相关。前瞻性注册和标准化方案可进一步优化结局。治疗计划中LET_d优化的潜在获益需在前瞻性多中心队列中进一步研究。然而，这一小型探索性分析的LET_d结果在做出任何临床推荐之前仍需验证。