《Current Oncology》：Implementation and Real-World Outcomes of [177Lu]Lu-PSMA-617 for Metastatic Androgen Pathway Modulation-Resistant Prostate Cancer: Following Public Reimbursement in Canada
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[177Lu]Lu-PSMA-617可改善既往接受雄激素剥夺治疗、雄激素受体通路抑制剂及紫杉烷类化疗的PSMA阳性转移性雄激素通路调控抵抗性前列腺癌（mAPMR）患者的结局；然而，加拿大在公共医保报销后的真实世界数据仍有限。研究人员评估了大学健康网络玛格丽特公
[177Lu]Lu-PSMA-617可改善既往接受雄激素剥夺治疗、雄激素受体通路抑制剂及紫杉烷类化疗的PSMA阳性转移性雄激素通路调控抵抗性前列腺癌（mAPMR）患者的结局；然而，加拿大在公共医保报销后的真实世界数据仍有限。研究人员评估了大学健康网络玛格丽特公主癌症中心多学科诊疗一体化项目的实施情况以及[177Lu]Lu-PSMA-617的初步真实世界经验。研究回顾性分析了2024年12月至2026年5月间连续治疗的77例mAPMR患者。中位年龄为72岁，22%存在内脏转移，基线PSA中位值为146 μg/L。患者接受治疗的中位周期数为4个。中位随访时间为7.2个月。PSA应答率、PSA50应答率和影像学应答率分别为66%、40%和19%。中位影像学无进展生存期为6.7个月（95% CI 4.7–9.1），中位总生存期为12.3个月（95% CI 9.8–未达到）。3–4级不良事件发生于16%的患者，因毒性停药率仅为1%。尽管基线特征较关键性VISION试验更不利，[177Lu]Lu-PSMA-617仍表现出具有临床意义的抗肿瘤活性及可控的安全性。上述发现支持在公共资助医疗体系内实施PSMA靶向放射配体治疗的可行性与有效性。
**研究背景** 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的第二大原因（除外非黑色素瘤皮肤癌）。转移性雄激素通路调控抵抗性前列腺癌（mAPMR，既往称转移性去势抵抗性前列腺癌即mCRPC）属于疾病晚期阶段，目前仍不可治愈。经雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）和多西他赛化疗后进展的mAPMR患者预后较差，治疗选择有限。[177Lu]Lu-PSMA-617是一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射配体治疗药物及诊疗一体化制剂，可将β射线直接递送至PSMA表达的肿瘤细胞。III期VISION试验显示，在方案允许的标准治疗基础上加用[177Lu]Lu-PSMA-617可显著改善既往接受ARPIs和紫杉烷类化疗的PSMA阳性mAPMR患者的PSA50应答率、影像学无进展生存期（rPFS）、总生存期（OS）及健康相关生活质量，且安全性可控。随机II期TheraP试验亦显示[177Lu]Lu-PSMA-617较卡巴他赛具有更高的PSA50应答率、更优的rPFS和生活质量，但OS无显著差异。VISION试验结果促成该药于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）及加拿大卫生部批准，加拿大及国际指南亦推荐其用于该适应证。然而，临床试验入组患者可能无法完全反映常规临床实践中所见的患者群体——后者往往年龄更大、合并症更多、体能状态更差、器官功能受损且症状负担更重。此外，[177Lu]Lu-PSMA-617的实施面临诸多独特后勤挑战，包括需进行PSMA PET显像及判读以筛选患者、肿瘤内科与核医学团队间的密切协调、患者辐射安全教育、放射性药品供应与处理，以及公共资助医疗体系中治疗容量受限等。这些因素可能影响治疗可及性和及时性，进而潜在影响患者结局。因此，真实世界数据对于评估[177Lu]Lu-PSMA-617在临床试验之外的有效性、安全性及可行性至关重要。尽管已有若干真实世界研究报道了令人鼓舞的结局，但加拿大数据仍非常有限。2024年12月，安大略省在具备适当基础设施和快速实施能力的选定中心开始提供[177Lu]Lu-PSMA-617公共报销，其中包括玛格丽特公主癌症中心（PM）及多伦多总医院附属核医学科（均隶属于大学健康网络UHN）。研究人员据此描述了PM、UHN多学科诊疗一体化项目的实施情况，并报告安大略省公共资助后接受[177Lu]Lu-PSMA-617治疗的mAPMR患者的初步真实世界结局。
**研究方法** 本研究为单中心回顾性研究，纳入2024年12月至2026年5月在加拿大安大略省多伦多UHN接受至少一剂[177Lu]Lu-PSMA-617治疗的连续mAPMR患者。入组标准遵循加拿大卫生部和安大略省报销标准：经ARPI和紫杉烷类化疗后进展的mAPMR、符合VISION标准的PSMA PET/CT表现、器官功能充分、体能状态可接受、经多学科诊疗一体化肿瘤委员会批准。按省级报销标准，FDG PET/CT非常规要求，但临床需要时可由主治肿瘤医师开具。患者接受基线PSMA PET/CT（示踪剂为[68Ga]Ga-PSMA-11或[18F]DCFPyL）。基线PSMA PET/CT及胸腹盆增强CT在UHN集中判读以确认符合VISION标准。临床入组资格由PM泌尿生殖系统肿瘤专科肿瘤内科医师评估。合格患者每周在由肿瘤内科、核医学、放射肿瘤科和泌尿肿瘤科专家组成的诊疗一体化肿瘤委员会上讨论。[177Lu]Lu-PSMA-617由Novartis Pharmaceuticals Canada INC.（魁北克省蒙特利尔）商业供应，在核医学科门诊给药，剂量为7.4 GBq（200 mCi），每6周一次，最多6个周期。恶心时按需给予丙氯拉嗪10 mg每6小时一次。每周期前进行临床和实验室评估，通常在2–4个周期后行胸腹盆CT和骨扫描再分期。常规不提供[177Lu]Lu-PSMA-617疗效评估的重复PSMA PET。治疗持续至明确疾病进展、不可接受毒性、患者退出或完成计划治疗。疗效终点包括PSA应答、影像学应答、PSA无进展生存期（PSA-PFS）、rPFS和OS。PSA应答和PSA50应答分别定义为可评估患者（治疗后至少1次PSA评估）中PSA任何下降和较基线下降≥50%。PSA进展按PCWG3标准定义。影像学进展在具有治疗后常规影像的可评估患者中评估。软组织病灶应答按PCWG3推荐的改良RECIST 1.1标准分类，总体影像学应答尽可能按PCWG3标准评估。完全缓解（CR）定义为所有病灶消失（淋巴结短径<1 cm），部分缓解（PR）为靶病灶直径总和减少≥30%，疾病进展（PD）为增加≥20%、出现新转移灶或非靶病灶明确进展，其余为疾病稳定（SD）。对于按PCWG3 2+2规则评估的单纯骨转移，未确认PD定义为治疗后首次扫描出现≥2个新病灶，确认PD定义为后续扫描再出现≥2个新病灶且初始病灶持续存在。PSA-PFS从治疗开始计算至PSA进展日期、任何原因死亡或末次随访（以先发生者为准）。rPFS从治疗开始计算至确认影像学进展日期、任何原因死亡或末次随访（以先发生者为准）。OS从治疗开始计算至任何原因死亡日期。无事件存活患者在末次随访日期删失。预设不良事件（AEs）包括疲乏、口干、恶心、急性肾损伤（AKI）、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少及骨髓增生异常综合征（MDS）或白血病。AEs定义为治疗开始至末次周期后4周相对于基线的毒性恶化，依据电子病历审查，按不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版分级。连续变量以中位数（范围）报告，分类变量以计数（%）报告。基线特征、治疗结局与毒性间的关联酌情采用Kruskal–Wallis检验、卡方检验或Fisher精确检验。PSA-PFS、rPFS和OS采用Kaplan–Meier法估计。所有p值均为双侧，p<0.05为有统计学意义。统计分析使用SAS系统9.4版（Copyright ? 2023 by SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA）。
**研究结果** 共识别77例连续患者，其中PM内部患者35例（45.5%），安大略省外部机构转诊42例（54.5%）。中位年龄72岁（范围49.0–87.0），47%初诊即为转移性疾病。所有患者既往接受过ADT、ARPI和多西他赛化疗。此外，近四分之一患者既往接受过卡巴他赛或镭-223治疗。仅2例既往接受过PSMA靶向放射配体治疗。同源重组缺陷（HRD）和错配修复缺陷（dMMR或微卫星高度不稳定[MSI-H]）分别检出8%和3%。基线中位PSA为146（范围0.9–4677.2），22%有内脏转移，81% ECOG体能状态0–1，21%有≥2级贫血，9%血红蛋白<90 g/L。与内部患者相比，外部转诊患者基线中位PSA数值更高（189.1 vs. 85.5，p=0.11）、Gleason评分更高（Gleason≥8：87.2% vs. 59.4%，p=0.007）、中位血红蛋白更高（116.5 vs. 108，p=0.0488）、初诊转移更常见（59.5% vs. 31.4%，p=0.0139）。其他基线特征基本一致。
**治疗模式** 所有患者均接受PSMA PET/CT筛查（14例使用[18F]DCFPyL示踪剂，63例使用[68Ga]Ga-PSMA-11）。仅1例在治疗前额外接受FDG PET CT。所有患者均符合VISION PSMA PET入组标准，且至少有一个miPSMA评分3分的PSMA高摄取转移灶。无患者存在较大PSMA阴性病灶（骨转移伴≥1 cm软组织成分、内脏转移≥1 cm或淋巴结转移≥2.5 cm），即相应常规影像上PSMA摄取低于肝本底。PSMA PET CT显像至治疗开始的中位时间为47天（范围8–152），内部与外部转诊患者间无显著差异（41.0天[范围8.0–152] vs. 53.0天[范围10.0–149.0]，p=0.1059）。14例延迟超过90天，包括9例外部转诊和5例在先前系统治疗前或期间接受PSMA PET/CT、需随后进展才符合[177Lu]Lu-PSMA-617入组标准者。共给予320剂[177Lu]Lu-PSMA-617，每例中位4剂（范围1–6）。除按省级报销标准持续ADT外，未给予同步系统治疗。在已完成或中止治疗的60例患者中，50%接受≤4个周期，45%接受全部6个周期。
**疗效结局** 所有患者均有治疗后PSA数据，故均可评估PSA应答。在包括持续治疗患者的总体队列中，51例（66%）实现任何PSA下降，31例（40%）实现PSA50应答。在第一个周期后初始PSA升高的39例患者中，15例（39%）随后实现PSA应答。多数PSA应答发生在最初两个周期后，仅3例（6%）在3个周期后出现首次PSA应答，其中1例第2周期后PSA数据缺失。在探索性亚组分析中，既往系统治疗（包括卡巴他赛和镭-223）暴露未显著影响PSA应答或PSA50应答。8例HRD或dMMR/MSI-H改变患者均实现PSA应答（100%），PSA50应答率数值上高于无此类改变者（50% vs. 39%，p=0.7035）。其他基线特征（包括基线≥2级贫血）与PSA或PSA50应答无显著关联。影像学应答评估最常采用常规影像（94%），仅2例（3%）在治疗后接受PSMA PET CT。在64例可评估患者中，12例（19%）最佳影像学应答为影像学应答，均为部分缓解，39%为疾病进展。截至数据截止点，12例影像学应答持续中，其中11例PSA应答亦持续。末次随访时45例确认影像学进展患者中，除1例外均同时有PSA进展。额外探索性分析评估了纳入持续治疗、随访和应答评估不完整患者是否影响应答估计，结果显示完成或中止治疗的可评估患者亚组与总体队列的PSA和影像学应答率相当。中位随访7.2个月（范围1.8–19.8）。中位PSA-PFS为4.2个月（95% CI 3.5–7.3），中位rPFS为6.7个月（95% CI 4.7–9.1），中位OS为12.3个月（95% CI 9.8–未达到）。探索性亚组分析显示，内部与外部转诊患者的PSA应答（62.9% vs. 69.0%，p=0.57）、PSA50应答（40.0% vs. 40.5%，p=0.97）、中位PSA-PFS（4.2个月[95% CI 3.5–8.3] vs. 4.9个月[95% CI 2.7–9.4]）、中位rPFS（6.7个月[95% CI 3.7–9.9] vs. 6.0个月[95% CI 3.8–9.4]）及中位OS（10.5个月[95% CI 9.4–未达到] vs. 未达到[95% CI 7.0–未达到]）相当。
**不良事件** 常见AEs为疲乏（66%）、贫血（61%）、口干（52%）、血小板减少（39%）、恶心（21%）和AKI（18%）。3/4级AEs发生于12例（16%），最常见为贫血（14%），10例（13%）需输血。未观察到治疗相关死亡、骨髓增生异常综合征或白血病。因AE导致剂量延迟>1周者9例（12%），剂量降低者12例（16%），均归因于3/4级毒性。剂量调整未显著影响PSA应答。因AEs停药者仅1例（1%）。探索性亚组分析中，既往镭-223暴露与较高血液学毒性发生率相关。既往治疗与治疗相关AEs显著相关。基线血红蛋白<100 g/L与治疗相关贫血发生率数值更高相关，但差异未达统计学意义。
**讨论与结论** 据研究人员所知，这是加拿大首项描述公共医保报销后[177Lu]Lu-PSMA-617真实世界实施与结局的研究。研究结果表明，PSMA靶向放射配体治疗可通过公共资助的多学科诊疗一体化项目成功实施，疗效和安全性结局与VISION及其他真实世界队列报道大体一致。PSMA PET/CT至治疗开始的中位间隔为47天，与其他中心报道相当，但长于VISION规定的4周间隔，可能反映公共资助医疗体系内临床试验或准入项目之外协调放射配体治疗的后勤挑战。治疗开始延迟具有临床意义，晚期mAPMR患者可能在等待治疗期间进展而失去治疗资格。在本中心，治疗容量并非限制因素；但部分患者在确认影像学或临床进展前即接受PSMA PET/CT，故在显像时不符合入组标准，导致间隔延长。近期数据提示PSMA PET/CT与治疗开始间隔较短可能与结局改善相关。这些发现强调适当时机和及时获得常规影像及PSMA PET/CT、协调转诊路径及充足治疗容量的重要性。本项目的入组主要依据PSMA PET/CT和常规影像确定，与VISION一致。尽管额外FDG PET/CT可识别FDG阳性/PSMA阴性不一致疾病（此类患者从治疗中获益可能性较低）并提供额外预后信息，但本队列结局与加拿大魁北克队列（省级资助前采用PSMA和FDG PET/CT双重筛选）报道相当。这些发现提示，对于当前获批适应证，并非所有患者均需常规FDG PET/CT，但在特定情形下可能有助于指导治疗选择。本机构诊疗一体化多学科肿瘤会议建议，对PSMA摄取临界或提示侵袭性/去分化疾病特征（如低PSA产生和以内脏转移为主）的患者考虑FDG PET/CT；对此类病例，条件允许时建议对FDG阳性/PSMA阴性不一致病灶活检以排除神经内分泌分化并确认不适合[177Lu]Lu-PSMA-617。然而，将FDG PET/CT常规纳入入组评估须与公共资助医疗体系内额外资源需求和潜在治疗延迟相权衡。本队列代表比VISION入组更广泛真实世界人群，包括体能状态较差、基线骨髓储备较低（9%基线血红蛋白<90 g/L，为VISION排除标准）及中位基线PSA显著更高（146 vs. 77.5 μg/L）者，亦高于魁北克队列（146 vs. 49）。这些差异反映常规临床实践中更宽的入组标准和更大疾病负担。尽管特征更不利，PSA应答率（66% vs. 72%）和PSA50应答率（40% vs. 46%）与VISION相当。值得注意的是，多数PSA应答发生在最初两个周期内，但也有延迟应答，与既往报道相似，提示在无临床或影像学进展时，单纯早期PSA升高不应必然促使停药。常规影像定义的影像学应答率低于VISION（19% vs. 30%），可能反映基线疾病负担、影像时机及常规实践与前瞻性临床试验设置中影像评估固有变异性的差异。尽管如此，影像学与PSA应答总体一致。多数患者未接受连续PSMA PET/CT，需进一步研究明确其在应答评估中的作用。中位rPFS（6.7 vs. 8.7个月）和OS（12.3 vs. 15.3个月）略短于VISION。鉴于随访相对较短，本队列OS数据可能不成熟；但数据与魁北克队列相当（12.3 vs. 13.0个月）。在PSA应答率相似背景下，这更可能反映患者群体差异而非疗效降低。值得注意的是，外部转诊患者尽管基线PSA更高且既往治疗暴露更多，结局与内部患者相当。虽属假设生成性数据，但提示省级转诊模式对[177Lu]Lu-PSMA-617的可行性。随着可及性扩大和医师经验积累，结局可能改善，因[177Lu]Lu-PSMA-617日益在治疗进程更早期使用，尤其是卡巴他赛之前，研究人员观察到这一转变随时间推移与其他中心一致。重要的是，既往镭-223治疗并不妨碍后续从[177Lu]Lu-PSMA-617获益，与RALU研究一致；但这些分析受样本量小限制，应仅作假设生成性解读。PSMA靶向放射配体治疗再治疗是否使特定患者获益正在ongoing临床试验（RE-LuPSMA NCT06288113、VECTRA-01 NCT07611110）中评估。总体而言，[177Lu]Lu-PSMA-617耐受性良好。约半数完成治疗患者接受全部6个计划周期，与VISION相似，但数值上高于魁北克队列（26%）。多数不良事件为低级别，可通过支持措施、治疗延迟或剂量调整管理。然而随访相对较短，需更长期随访确认。因毒性停药罕见，与既往报道一致。口干和贫血较VISION更常见，但与TheraP试验及其他真实世界队列相似。3/4级贫血发生率与VISION相似（14% vs. 13%）。既往镭-223暴露与血液学毒性相关，凸显序贯放射性药物治疗时累积骨髓毒性的可能。未观察到骨髓增生异常综合征、白血病或治疗相关死亡病例。然而，随着PSMA靶向放射配体治疗向治疗范式更早期移动，长期随访将很重要。虽然成本效益超出本研究范围，但既往分析强调[177Lu]Lu-PSMA-617相关巨大成本，超过加拿大每获得质量调整生命年（QALY）50,000美元的基准支付意愿阈值。PSMA PET显像需求可能进一步增加卫生系统成本。加拿大药品署（CADTH）基于VISION显示的生存和生活质量获益，有条件推荐报销，包括降低药品价格。实施后的真实世界成本效益值得进一步评估，尤其随着PSMA放射配体治疗格局扩大。随着包括锕-225、铽-161和铅-212等新兴PSMA靶向放射配体治疗推进研发，[177Lu]Lu-PSMA-617的实施经验可能有助于为其融入公共资助医疗体系提供参考。本研究受回顾性、单中心设计、样本量及随访相对较短限制。某些亚组患者数较少（包括内脏疾病、基线≥2级贫血、HRD或dMMR/MSI-H改变者），限制了这些探索性亚组分析的统计效能。此外未进行多重比较校正，故这些探索性分析结果应仅作假设生成性解读。尽管如此，该队列涵盖安大略省地理分布广泛的患者群体，提供早期加拿大真实世界证据支持[177Lu]Lu-PSMA-617在公共资助医疗体系内的可行性、有效性和安全性。回顾性研究中病历不良事件报告受记录不完整、报告偏倚及症状性事件缺乏标准化患者报告结局的限制。需更大规模、多中心、更长期随访研究进一步刻画实施后的结局。**结论翻译**：公共资助的[177Lu]Lu-PSMA-617通过大学健康网络玛格丽特公主癌症中心多学科诊疗一体化项目成功实施。在这一基线特征较VISION入组患者更不利的mAPMR真实世界队列中，治疗表现出具有临床意义的活性及可控的安全性，支持[177Lu]Lu-PSMA-617在高度选择临床试验人群之外初步有效性和耐受性。这些发现为加拿大真实世界结局提供早期基准，并支持PSMA靶向放射配体治疗在加拿大及其他公共资助医疗体系中的更广泛实施。
