《Current Oncology》：Association Between the Number of Neoadjuvant Immunochemotherapy Cycles and Pathological Response in Locally Advanced Gastric Cancer: A Retrospective Cohort Study
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目的：可切除局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer）新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy）的最佳疗程尚不明确。本研究旨在探讨治疗周期数与病理缓解（pathological resp
目的：可切除局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer）新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy）的最佳疗程尚不明确。本研究旨在探讨治疗周期数与病理缓解（pathological response）之间的关联。方法：回顾性纳入接受新辅助免疫化疗后行胃切除术的患者，分为2–4周期组和5–8周期组。主要终点为肿瘤退缩分级（tumor regression grade, TRG）0–1。采用逻辑回归（logistic regression）评估治疗周期分组与TRG 0–1之间的关联，并采用二次逻辑回归（quadratic logistic regression）探讨非线性关联。结果：409例患者中，2–4周期组110例（37.3%）达到TRG 0–1，5–8周期组58例（50.9%）达到TRG 0–1（p = 0.012）。经多变量校正后，接受5–8周期治疗与达到TRG 0–1的可能性更高相关（校正OR，1.701；95% CI，1.076–2.687；p = 0.023）。探索性分析提示治疗周期数与病理缓解之间呈非线性关系，TRG 0–1的估计概率在约6周期时最高；然而敏感性分析表明该模式对纳入接受更长时间治疗的患者较为敏感。上述发现需经前瞻性研究验证后方可确定最佳治疗疗程。
研究背景：胃癌仍是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居第五位。对于可切除局部进展期胃癌，根治性胃切除联合标准化淋巴结清扫仍是治愈性治疗的基石，但术后复发风险仍然较高。新辅助化疗已被证实可缩小肿瘤负荷、改善长期肿瘤学结局，已成为可切除局部进展期胃癌多模式治疗的重要组成部分。随着免疫检查点抑制剂特别是PD-1抑制剂的发展及其在不可切除或转移性胃癌中疗效的证实，免疫化疗已成为胃癌管理的重要治疗策略。随后，新辅助免疫化疗也被探索用于可切除局部进展期胃癌患者。多项研究表明，与新辅助化疗相比，新辅助免疫化疗可显著提高病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率，并可能提供潜在的长期生存获益。然而，目前新辅助免疫化疗的疗程主要基于临床试验方案而非根据病理缓解进行优化。在已报道的新辅助免疫化疗研究中，术前治疗通常为3–4周期，但延长治疗时间能否进一步改善病理缓解、是否存在潜在的最佳治疗窗口尚不清楚。既往比较不同新辅助治疗时间的研究主要集中于传统化疗，在免疫化疗时代，直接评估治疗时间与病理缓解关联的研究仍然缺乏。因此，研究人员开展了本项研究，以探讨新辅助免疫化疗周期数与可切除局部进展期胃癌病理缓解之间的关联，比较接受2–4周期与5–8周期新辅助免疫化疗与达到TRG 0–1之间的关联，并进一步探索治疗周期数与病理缓解概率之间潜在的非线性关系。
关键技术方法：本研究为单中心回顾性队列研究，纳入中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科医学部2020年1月至2025年8月期间接受新辅助免疫化疗后手术的局部进展期胃癌患者临床数据（注册号NCT06798376）。纳入标准包括年龄18–90岁、组织学确诊胃腺癌、临床分期II–IVA期（AJCC第8版）、完成3周为一周期的新辅助免疫化疗等。排除标准包括5年内其他恶性肿瘤史、接受PD-1抑制剂联合化疗以外的抗肿瘤治疗、少于2周期或多于8周期治疗、未行胃切除术等。主要终点为NCCN TRG分类的TRG 0–1，由两名病理学家独立评估，分歧时由第三名病理学家独立评估并以多数意见为最终结果。次要终点包括pCR率、不良事件和手术及术后结局。统计方法包括Mann–Whitney U检验、Pearson卡方检验或Fisher精确检验、逻辑回归、二次逻辑回归及2000次bootstrap重抽样，使用IBM SPSS Statistics 27.0和R 4.1.1进行分析。
研究结果：
患者特征：共筛选527例患者，最终纳入409例，分为2–4周期组（n = 295）和5–8周期组（n = 114）。分组基于既往临床研究常用的治疗时间，2–4周期代表传统治疗时间，5–8周期代表延长治疗暴露。两组中位治疗周期分别为4和6。两组基线及治疗特征无统计学显著差异。
病理缓解及其与治疗周期分组的关联：2–4周期组295例中110例（37.3%）达到TRG 0–1，5–8周期组114例中58例（50.9%）达到TRG 0–1（p = 0.012）。pCR率分别为46例（15.6%）和22例（19.3%），差异无统计学意义（p = 0.367）。单变量逻辑回归分析中，与2–4周期相比，接受5–8周期与达到TRG 0–1的可能性更高相关（OR，1.742；95% CI，1.126–2.695；p = 0.013）。经年龄、性别、BMI、临床T分期、临床N分期、PD-1抑制剂和化疗方案校正后，该关联仍具有统计学意义（校正OR，1.701；95% CI，1.076–2.687；p = 0.023）。排除全胃受累患者并额外校正肿瘤部位的敏感性分析中，关联仍然相似（校正OR，1.717；95% CI，1.075–2.743；p = 0.024）。对于pCR，经相同协变量校正的多变量逻辑回归分析显示与治疗周期分组无统计学显著关联（校正OR，1.185；95% CI，0.656–2.139；p = 0.574）。
手术及术后结局：两组在手术方式、胃切除类型、联合器官切除、R0切除、手术时间、术中出血量、术后住院时间、淋巴结检出数或首次排气时间方面均无统计学显著差异。术后并发症发生率相似，2–4周期组64例（21.7%）发生总体并发症，5–8周期组25例（21.9%）（p = 0.959）。Clavien–Dindo ≥ IIIa级并发症发生率也相当（6.1% vs. 6.1%，p = 0.988）。
不良事件：两组不良事件发生率总体相似，任何级别或≥3级不良事件发生率均无统计学显著差异。最常见的不良事件包括恶心/呕吐、白细胞计数降低、血小板计数降低和中性粒细胞计数降低。
探索性分析：将新辅助免疫化疗周期数作为连续变量建模，经与主要多变量模型相同的协变量校正后，线性项为正（β = 0.264，95% CI 0.064–0.464；Wald p = 0.010），二次项为负（β = ?0.078，95% CI ?0.151至?0.005；Wald p = 0.036）。加入二次项后模型拟合优于线性模型（似然比检验p = 0.033），支持治疗周期数与病理缓解之间的非线性关系。基于校正二次逻辑回归模型，TRG 0–1的标准化预测概率随治疗周期数增加而升高，在约6周期时达到最高估计概率，随后下降。敏感性分析中，排除接受7周期治疗的患者后，倒U形关联仍具有统计学支持（二次项β = ?0.081，95% CI ?0.155至?0.008；似然比检验p = 0.028）。在2000次bootstrap重抽样中，98.4%的拟合模型具有负二次系数，93.8%同时具有负二次系数和落在2–8周期范围内的估计转折点。然而，当分析限制于接受2–6周期的患者时，二次项不显著（β = 0.008，95% CI ?0.134至0.149；似然比检验p = 0.916）。仅45.8%的bootstrap模型具有负二次系数，15.0%同时具有负二次系数和落在2–6周期范围内的估计转折点。上述发现表明观察到的非线性模式对纳入接受更长时间治疗的患者较为敏感，应谨慎解读。
讨论部分总结：本研究探讨了可切除局部进展期胃癌新辅助免疫化疗周期数与病理缓解之间的关联。接受5–8周期新辅助免疫化疗的患者达到TRG 0–1的比例高于接受2–4周期的患者，且经临床相关协变量校正和敏感性分析后该关联仍然显著。以治疗周期数作为连续变量的探索性分析进一步提示治疗时间与病理缓解之间的非线性关系，TRG 0–1的最高估计概率约在6周期时观察到。本研究选择TRG 0–1作为主要终点评估新辅助免疫化疗后的病理缓解，与既往研究一致。根据NCCN TRG系统，TRG 0和TRG 1分别代表完全和近完全肿瘤退缩，反映术前治疗的深度病理缓解。虽然pCR被认为是临床有意义的终点，但其相对较低的发生率和严格定义可能限制其反映新辅助治疗后更广泛病理退缩谱的能力。本研究中5–8周期组TRG 0–1率显著更高，而pCR率差异未达统计学意义，这一差异可能部分反映TRG 0–1涵盖完全和近完全病理退缩的更广泛范围。作为真实世界回顾性研究，新辅助免疫化疗周期数非随机分配，可能受基线临床特征和治疗相关因素影响，尽管多变量逻辑回归校正了潜在混杂因素，关联仍然显著。延长新辅助免疫化疗对手术结局的潜在影响值得关注，本研究中两组R0切除率、淋巴结检出数、手术时间、术中出血量、术后住院时间或术后并发症均无显著差异，提示延长治疗时间与本队列手术结局无可测量的差异。 prolonged新辅助免疫化疗的耐受性是另一个重要考虑因素，虽然两组不良事件发生率总体相当，但累积毒性特别是奥沙利铂相关外周感觉神经病变和化疗诱导的骨髓抑制可能随周期增加而影响治疗耐受性。探索性分析提示新辅助免疫化疗周期数与病理缓解之间的非线性关联，TRG 0–1的估计概率在约6周期时达到峰值，但敏感性分析表明该模式对纳入接受更长时间治疗的患者较为敏感。排除接受7周期治疗的患者后倒U形关联仍具有统计学支持，而当分析限制于接受2–6周期的患者时未观察到显著二次成分。鉴于接受7周期（n = 6）和8周期（n = 26）的患者数量有限，这些发现应谨慎解读。本研究数据无法确定明确的最佳治疗疗程或确定潜在生物学机制，约6周期的估计峰值应视为探索性和假设生成性的，需在前瞻性研究中验证。既往新辅助化疗研究为本队列观察到的病理缓解提供了有用的临床背景，但患者人群、治疗方案和TRG分类系统的差异限制了跨研究直接比较。尽管缺乏单纯化疗对照组限制了评估添加PD-1抑制剂的增量获益，但本研究结果仍为接受新辅助免疫化疗患者治疗周期数与病理缓解之间的关联提供了见解。区域化疗实践差异也应考虑，本队列以SOX和XELOX为主要化疗方案，研究结果对其他方案患者的普遍性需进一步研究。本研究存在若干局限性：第一，回顾性观察设计限制了建立治疗时间与病理缓解之间因果关系的能?，尽管进行了多变量校正和敏感性分析，残余混杂不能完全排除。第二，新辅助免疫化疗周期数在常规临床实践中确定，可能受中期影像学缓解、疾病稳定性和治疗耐受性影响，这些因素未在本研究中系统采集，可能引入选择偏倚和残余混杂。第三，尽管对PD-1抑制剂和化疗方案进行了校正，治疗策略的异质性可能引入额外变异性。第四，基线分子和免疫生物标志物数据包括微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）状态、Epstein–Barr病毒（EBV）状态和PD-L1联合阳性评分（combined positive score, CPS）未 consistently 获取，无法对这些因素进行校正。第五，探索性非线性分析应谨慎解读，因为某些治疗周期水平的患者数量有限，观察到的模式需在前瞻性多中心研究中验证。最后，并非所有患者均有完整和标准化的系列影像学数据，无法系统评估影像学缓解与TRG 0–1之间的关联。
研究结论翻译：在可切除局部进展期胃癌患者中，新辅助免疫化疗的治疗时间与病理缓解相关，接受5–8周期的患者达到TRG 0–1的可能性高于接受2–4周期的患者。探索性分析提示治疗时间与病理缓解之间呈非线性关联，达到TRG 0–1的最高估计概率约在6周期时；然而，敏感性分析表明该模式对纳入接受更长时间治疗的患者较为敏感。上述发现为进一步研究个体化新辅助治疗疗程和反应指导的治疗策略提供了基础。
