《Ageing Research Reviews》：The Thioredoxin System in Cellular Senescence and Ageing: From Redox Homeostasis to Therapeutic Targeting
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•细胞衰老涉及细胞周期停滞、DNA损伤和线粒体功能障碍。•氧化还原失衡将硫氧还蛋白系统与衰老和老化过程联系起来。•硫氧还蛋白调节硫醇-二硫键的平衡以及氧化还原敏感的信号通路。•硫氧还蛋白信号通路控制活性氧（ROS）、DNA损伤、端粒和衰老相关通路。引言细胞衰老是指在应对各种与衰老
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细胞衰老涉及细胞周期停滞、DNA损伤和线粒体功能障碍。
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氧化还原失衡将硫氧还蛋白系统与衰老和老化过程联系起来。
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硫氧还蛋白调节硫醇-二硫键的平衡以及氧化还原敏感的信号通路。
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硫氧还蛋白信号通路控制活性氧（ROS）、DNA损伤、端粒和衰老相关通路。
引言
细胞衰老是指在应对各种与衰老相关的压力因素（如致癌激活、DNA损伤、氧化应激和端粒缩短）时发生的永久性和不可逆的生长停滞状态（Wu等人，2024年）。随着衰老细胞在各种组织中逐渐累积，它们与多种与衰老相关的疾病的发展和进展紧密相关，例如癌症（与年龄相关的恶性肿瘤）、神经退行性疾病、糖尿病和心血管疾病（Kiseleva等人，2024年）。因此，了解调节衰老的分子机制对于设计旨在改善健康寿命的干预措施至关重要。
细胞氧化还原状态是衰老最重要的调节因子之一，活性氧（ROS）的生成与抗氧化防御系统之间的平衡起着关键作用（Stojanovic等人，2025年）。根据类型和浓度的不同，ROS可以是信号分子，也可能是有害的氧化剂（Hong等人，2024年）。高水平的ROS通过多种机制诱导衰老，如氧化损伤、基因组不稳定、炎症信号传导和代谢重编程（J. Yang等人，2024a；Yang等人，2024b）。此外，ROS通过诱导一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的复杂分泌程序，在维持衰老表型中发挥关键作用，该程序包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，这些成分会主动改变组织微环境（J. Xu等人，2025年）。
硫氧还蛋白（Trx）是一种在进化过程中高度保守的蛋白质，它通过还原氧化蛋白的二硫键来维持细胞内的氧化还原稳态（Martí-Andrés等人，2024年）。除了其抗氧化特性外，Trx还作为多种酶和转录因子的调节辅因子，影响广泛的细胞过程和信号通路（Alhaj Sulaiman和Katanaev，2025年）。越来越多的证据表明，Trx在多种病理状态下具有作为生物标志物的相关性，尤其是在涉及氧化应激、慢性炎症和细胞衰老的情况下（Kumar等人，2026年）。其在疾病诊断、治疗分层和疾病进展机制理解方面的作用也得到了临床研究的支持（Noh等人，2025年）。
已有几篇优秀的综述讨论了硫氧还蛋白生物学（Holmgren和Lu，2010年；Hanschmann等人，2013年）、衰老中的氧化应激（Liguori等人，2018年）、衰老中的氧化还原调节（Varesi等人，2022年），以及硫氧还蛋白作为细胞衰老和衰老相关疾病的氧化还原靶点和调节剂（B. Yang等人，2024a；Yang等人，2024b）。然而，这些综述通常存在三个局限性。首先，它们往往将“硫氧还蛋白”视为一个统一的整体，没有系统地区分Trx-1、Trx-2、TrxR1、TrxR2和TXNIP。其次，它们很少区分硫氧还蛋白系统在衰老生物学中可以扮演的根本不同的角色——即生物标志物、因果中介、 compensatory抗氧化剂、癌症生存因子和治疗靶点——这导致文献中出现明显的矛盾。第三，它们经常将癌症特异性证据与老年科学主张混为一谈，而没有明确的衰老或老化终点。这篇综述直接解决了这些局限性。我们提出了一个五重功能的分析框架，区分了生物标志物、中介、 compensatory抗氧化剂、癌症生存因子和治疗靶点的功能；我们在衰老启动、衰老维持、炎症衰老、组织功能障碍和与年龄相关的疾病中一致地应用这一框架；我们在每个情境中明确区分Trx-1、Trx-2、TrxR1、TrxR2和TXNIP；我们将直接的衰老/老化证据与一般的氧化应激证据分开；我们提供了基于证据的治疗分析，区分了仅针对癌症的剂与所述有直接老年科学或衰老特异性证据的干预措施。据我们所知，这篇综述是首批将这些维度整合到一个针对细胞衰老和衰老中的硫氧还蛋白系统的单一、特定异构体、依赖情境的框架中的综述之一。需要注意的是，“硫氧还蛋白”在哺乳动物中包括两种主要异构体：细胞质/核Trx-1（由TXN1编码）和线粒体Trx-2（由TXN2编码）。这些异构体具有不同的亚细胞定位、底物特异性和功能作用。此外，Trx系统还包括硫氧还蛋白还原酶（TrxR），它可以再生还原形式的Trx，以及硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP），后者会负调控Trx。在这篇综述中，我们将明确指出Trx系统中哪些组分参与了每种描述的机制。此外，我们强调Trx对衰老和老化的影响高度依赖于具体情境，会因细胞类型、组织、疾病阶段和实验模型而异。这种细致的观点对于理解Trx在预防和促进与年龄相关的病理学中的双重作用至关重要。文献搜索和证据选择的方法在第2节中有说明；这是一篇叙述性综述。
这篇综述主要探讨了哺乳动物硫氧还蛋白系统——Trx-1、Trx-2、TrxR1、TrxR2和TXNIP——在细胞衰老、炎症衰老、组织功能障碍和与年龄相关疾病中的作用。我们没有尝试对所有生命界的硫氧还蛋白进行全面的比较分析。只有当非哺乳动物研究能够直接阐明与哺乳动物衰老相关的保守机制时，才会提及它们，并明确标注。综述的结构围绕衰老启动、衰老维持、炎症衰老、组织功能障碍和转化老年科学展开。
章节片段
搜索策略
这是一篇叙述性综述，没有按照PRISMA 2020指南进行；尽管如此，我们还是下面报告了文献搜索过程，以确保透明度和可重复性。我们搜索了以下三个文献数据库：PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection和Scopus。搜索范围从数据库建立之初到2026年7月15日（最终搜索执行日期）。没有语言限制；包括非英语文献。
Trx编码区域、结构和亚细胞定位
在哺乳动物中，有两个基因编码硫氧还蛋白（Trx），分别是TXN1和TXN2，相应的硫氧还蛋白分别存在于细胞质和线粒体中（Lu和Holmgren，2014年；Hanschmann等人，2013年）。这两种异构体具有保守的结构框架，都是小分子蛋白质（成熟的Trx-1和Trx-2每个大约12 kDa）。其催化活性位点中的保守Cys-Gly-Pro-Cys（CGPC）基序对其氧化还原活性至关重要（Lu和Holmgren，2014年；Hanschmann等人，2013年）。
Trx与细胞衰老的相互作用
硫氧还蛋白（Trx）主要通过调节细胞内的氧化还原稳态以及控制负责衰老表型启动和维持的信号通路来影响细胞衰老（B. Yang等人，2024a；Yang等人，2024b）。当Trx的活性/表达减少时，氧化应激和DNA损伤会增加，从而激活关键的衰老相关通路，包括p53–p21轴和p16–视网膜母细胞瘤蛋白通路。
与年龄相关疾病中的硫氧还蛋白系统改变
Trx系统在细胞氧化还原稳态中起着关键作用，其功能的改变与衰老和多种与年龄相关的疾病有关，如神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和癌症（Sikder等人，2025年）。
Trx蛋白在衰老疾病中的治疗潜力
前面的讨论为后续内容奠定了基础。Trx系统在衰老相关疾病的进展中起着重要作用，可以成为治疗的靶点。其在诊断、预后和药物开发中的临床意义正在更多的临床试验中进行研究。本节回顾了最近的发现，并指出了将Trx生物学研究成果转化为针对衰老相关疾病的治疗干预措施所面临的困难。
已注册的针对Trx系统的临床研究或
讨论
这篇综述应用了一个五重功能的分析框架——生物标志物、中介、 compensatory抗氧化剂、癌症生存因子和治疗靶点——来探讨衰老和老化中的硫氧还蛋白系统。这一框架有助于调和文献中的矛盾（例如，Trx-1过表达在早期具有益处，但后期会促进癌症），并为解释特定异构体和情境依赖性的效应提供了统一的基础。它还解释了为什么许多
观点和未来方向
该领域最紧迫的空白是缺乏直接证明硫氧还蛋白系统调节哺乳动物衰老的因果证据。虽然无脊椎动物模型提供了重要的原理验证——在秀丽隐杆线虫中删除Trx-1会完全抑制饮食限制引起的寿命延长，而Trx-1过表达则会延长野生型寿命——但哺乳动物的数据仍然有限且不一致。据报道，在转基因小鼠中过表达人类Trx-1可以延长寿命
结论
硫氧还蛋白系统并不是一个统一的衰老调节因子。根据异构体、细胞类型、疾病阶段和实验模型的不同，它具有生物标志物、中介、 compensatory抗氧化剂、癌症生存因子和治疗靶点的多种功能。区分这些角色对于解释文献和开发合理的、情境依赖的干预措施至关重要。未来的工作应集中在选择性靶向特定异构体、老年哺乳动物的直接衰老终点上
CRediT作者贡献声明
杨宇：概念构思、文献搜索与分析、研究、初稿撰写和手稿的初步修订。
白玉英：文献搜索与分析、研究、初稿撰写、数据可视化及手稿的最终修订。
万太湖：概念构思、监督、文献分析、撰写——审稿和编辑、手稿的最终修订、修订过程的协调以及项目管理。
唐兴林：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
该作者是该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。
杨宇|白玉英|万太湖|唐兴林
