放射免疫疗法中的免疫衰老：从生物学机制到治疗机会？

《Ageing Research Reviews》：Immunosenescence in radio-immunotherapy: from biological mechanisms to therapeutic opportunities?

　　

• •
  放疗会诱导免疫细胞发生表型和功能上的改变，这些改变与免疫衰老非常相似，我们将这种现象定义为“放疗诱导的免疫衰老模拟。”
• •
  与年龄相关的免疫衰老不同，放疗诱导的免疫衰老模拟是可逆的，并且在时间上有所限制，这为治疗提供了特定的窗口。
• •
  一个综合了基线免疫储备、辐射场和剂量以及淋巴器官暴露的分层框架，能够为接受放射免疫治疗的患者提供个性化的诊断和治疗策略。
• •
  通过清除衰老细胞、恢复免疫功能以及重塑衰老的肿瘤微环境来针对放疗诱导的免疫衰老模拟，是一种提高联合放射免疫治疗效果的有前景的策略。

章节片段

背景

随着全球人口老龄化，癌症的负担持续增加。据估计，到2050年，每年将新增约3050万例癌症病例和1860万例癌症死亡病例，这凸显了在癌症护理中需要更有效和个性化的治疗策略（Collaborators, 2025）。

放疗是癌症治疗的基石，在疾病的不同阶段都会被使用。然而，当前的放疗方法

免疫衰老对放射免疫治疗的挑战

放疗与免疫检查点阻断的结合为癌症患者拓宽了治疗选择。然而，在许多临床环境中，放射免疫治疗的持久生存益处仍然有限（Martin, 2025; Siegel Rebecca et al., 2025; Wang et al., 2021）。例如，在肺癌领域，除了少数如PACIFIC这样的三期试验显示出化疗放疗后使用Durvalumab进行巩固治疗可以改善生存率外，许多临床研究

放疗对外周免疫细胞的影响

Marco Demaria教授最近的一篇评论指出，尽管癌症治疗主要针对肿瘤，但它们也可能破坏免疫平衡并加速衰老过程（Demaria, 2025）。传统的放疗主要是为了控制肿瘤，其对免疫系统的系统影响相对较少受到关注。在分多次进行的传统放疗过程中，超过90%的循环血液体积可能会受到辐射剂量

放疗诱导的免疫衰老模拟的分类框架

鉴于目前还没有建立针对放疗诱导的免疫衰老模拟的明确分类框架，我们提出了一种概念性的分类方法，以促进未来的研究并为患者的分层提供依据。根据上述证据，接受放疗的患者可以根据两个主要维度进行分类：与年龄相关的基线免疫状态和胸腺辐射暴露（图5）。

对于第一个维度，我们暂时使用

针对衰老细胞

细胞衰老已成为克服放射免疫治疗耐药性的潜在治疗靶点。在肿瘤的免疫微环境中，衰老细胞可能会表现出持续的功能改变，并产生SASP因子，这些因子会维持炎症和免疫抑制，从而可能削弱抗肿瘤免疫力。因此，使用衰老细胞清除剂选择性地消除衰老细胞是一种可能的策略，以减轻与衰老相关的耐药性

延缓和逆转与衰老相关的表型

与通过清除衰老细胞的衰老清除策略不同，另一种方法是预防、延缓或部分逆转与衰老相关的功能变化。针对代谢重编程、表观遗传重塑和衰老相关信号通路的干预措施可能能够保持免疫细胞的功能，或在稳定的衰老状态建立之前恢复部分功能失调的细胞特性。因此，这种策略的目标是功能恢复或

针对与衰老相关的肿瘤微环境

与衰老相关的分泌表型（SASP）包括由衰老的免疫细胞、基质细胞和恶性细胞分泌的各种生物活性因子，如IL-6、IL-8、TNF-α、CCL2和基质金属蛋白酶（MMPs）。SASP的生物学效应取决于具体情境和时间。在衰老的早期阶段，SASP信号可以促进免疫细胞的招募并帮助清除衰老细胞（Wang

针对免疫衰老的干预措施的临床研究

基于令人鼓舞的临床前研究结果，临床研究开始评估通过三种互补方法来针对衰老和与年龄相关的功能障碍的干预措施：衰老细胞清除、调节衰老和与衰老相关的表型，以及针对与衰老相关的微环境。然而，这些策略的临床开发仍处于早期阶段，特别是在肿瘤学领域和与放疗联合使用时。

结论和未来展望

越来越多的证据表明，放疗可以诱导全身性和局部的免疫改变，这些改变再现了生理性免疫衰老的关键特征，包括淋巴细胞减少、胸腺损伤、持续炎症、免疫细胞功能障碍以及与衰老相关的表型积累。基于这些观察结果，我们提出了“放疗诱导的免疫衰老模拟”这一概念，即治疗引起的免疫衰老与患者原有的

伦理批准和参与同意

不适用。

未引用的参考文献

(Hou et al., 2024, Kim et al., 2023, Liu et al., 2022, Liu et al., 2025, Wang et al., 2025, Wang et al., 2025, Yang et al., 2023, Yang et al., 2024, Zhang et al., 2023, Zhang et al., 2023)

资金支持

本研究得到了国家自然科学基金（82503645和82473240）、天津市重点医学学科建设项目（TJYXZDXK-3-004B）、中国博士后科学基金会（2024M752391）和天津医科大学肿瘤医院358项目（编号358-2022-5）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢Editage（www.editage.cn)在英语语言编辑方面的帮助。

编辑。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

出版同意

不适用。

所有作者都对本文的发表做出了重要贡献。所有作者均阅读并批准了最终版本的手稿。

刘少川|李柳泽|张德毅|尹振珍|关勇|袁志勇