《Diagnostics》：Histoanatomic and Quantitative Substaging of Lamina Propria Invasion in pT1 Bladder Urothelial Carcinoma: Associations with Recurrence and Progression
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目的：被诊断患有先天性弓形虫病（congenital toxoplasmosis, CT）的儿童存在中枢听觉神经系统功能障碍的风险，可能影响其听力技能和语言发育，即使没有直接听力损失。因此，本研究探讨了CT儿童的语言和言语的电生理指标是否受到影响。
方法：这
目的：被诊断患有先天性弓形虫病（congenital toxoplasmosis, CT）的儿童存在中枢听觉神经系统功能障碍的风险，可能影响其听力技能和语言发育，即使没有直接听力损失。因此，本研究探讨了CT儿童的语言和言语的电生理指标是否受到影响。
方法：这项前瞻性纵向队列研究招募了13名确诊CT的儿童（CT组）和25名正常发育儿童（对照组）。参与者分别在三个发育阶段接受频率跟随反应（frequency-following response, FFR）记录：阶段1（S1）覆盖出生后第1至第3个月；阶段2（S2）跨越第6至第10个月；阶段3（S3）为4至6岁，尽管此时失访已很严重（>50%）。在S3期间，还进行了语言和言语发育评估。
结果：FFR成分与表达性语言评估之间的逻辑回归显示无显著差异，尽管统计功效因剩余儿童数量较少而受损。FFR成分在各阶段之间或各组之间无显著交互作用（p > 0.05）。主效应分析显示，与对照组相比，先天性弓形虫病儿童在A波（β = 0.38 ms, 95% CI [0.11, 0.65], p = 0.008）、F波（β = 0.46 ms, 95% CI [0.01, 0.91], p = 0.048）和O波（β = 0.87 ms, 95% CI [0.40, 1.34], p < 0.001）上表现出显著延长的潜伏期。
结论：研究人员的发现表明，诊断为CT的儿童表现出A、F和O波潜伏期延长以及FFR斜率值降低，提示从出生后早期至儿童期存在神经语音编码损伤，且与评估阶段无关。虽然后续FFR潜伏期未能预测表达性语言结局，但CT组中所有在S3接受评估的儿童均出现语言和/或言语改变，这提示CT与言语发育可能存在关联。鉴于该阶段评估的儿童数量较少，这一结论为初步发现，需在更大规模的纵向研究中进一步验证。
解读文章：
先天性弓形虫病（CT）是由弓形虫经胎盘垂直传播所致的先天性感染，与梅毒、风疹、巨细胞病毒和疱疹病毒并列为最常见的先天性感染之一，也是新生儿发病和死亡的重要原因。多数感染孕妇缺乏临床症状，约90%的感染新生儿也无明显体征，导致临床诊断较为困难。CT患儿中60%～80%可出现眼科及神经系统改变，同时存在听力损害风险；外周性听力损失、感音神经性听力损失及轻度至中度听力损失均已有报道。此外，证据提示CT患儿在中枢听觉神经系统功能上与正常发育儿童存在差异，包括脑干电生理测试异常、听觉行为技能落后以及语言发育迟缓。频率跟随反应（FFR）作为反映皮层下语音编码的电生理指标，可在听力阈值正常的情况下显示部分波潜伏期延长。然而，CT对复杂声音编码及幼儿语言发育的具体影响尚不清楚。为此，研究人员开展了一项前瞻性纵向队列研究，旨在比较CT儿童与正常发育儿童在三个发育阶段的FFR指标差异，并进一步探索FFR结果与学龄前语言和言语结局之间的关联。
研究人员共招募13名确诊CT儿童（CT组）和25名正常发育儿童（对照组），所有参与者均来自巴西南里奥格兰德州中部一家公立医院的新生儿听力筛查项目及听力和语言随访门诊，并通过巴西统一卫生系统（SUS）接受医疗服务，因此具有相似的医疗与社会经济背景。研究在三个发育阶段完成评估：S1（1～3月龄）、S2（6～10月龄）和S3（4～6岁）。研究结果显示，CT组在A、F、O波的绝对潜伏期上较对照组显著延长，FFR斜率值也显著降低，提示CT患儿从生命早期至儿童期即存在神经语音编码损伤，且这种损害与评估阶段无关。尽管FFR潜伏期未能预测表达性语言结局，但CT组中所有在S3阶段完成评估的儿童均表现出语言和/或言语改变，提示CT可能与言语发育异常有关。该研究强调了将FFR纳入CT患儿临床监测的潜在价值，支持对这类患儿进行早期、持续的听力及语言功能追踪，并为公共卫生听力保健项目提供了新的思路。
主要技术方法可概括为：研究人员使用智能听力系统SmartEP设备记录FFR，以40 ms合成音节/da/作为刺激声，采用80 dBnHL单耳刺激右耳，电极置于Fz、Fpz、M1和M2，带通滤波0.1～3 kHz，每轮3000次刺激共两轮叠加平均，由两名经验丰富的专业人员盲法识别V、A、C、D、E、F、O波，并计算绝对潜伏期、A-D和A-O间期以及V-A复合体斜率。语言评估在S3进行，包括语言发育评估2（ADL-2）量表、接受性词汇测试、儿童命名测试、语音评估工具（INFONO）以及正确辅音百分比（PCC），用于评定语音障碍严重程度。统计采用线性混合效应模型，固定效应为组别、阶段及交互，随机截距设定为受试者；语言变量比较采用t检验或Mann-Whitney检验，变量间关联采用逻辑回归分析。
结果部分：组别与阶段的交互作用及主效应分析显示，所有FFR指标均未发现显著的组别×发育阶段交互作用（p > 0.05），因此最终模型仅包含主效应。主效应分析显示，与对照组相比，CT组在A波（β = 0.38 ms，95% CI [0.11, 0.65]，p = 0.008）、F波（β = 0.46 ms，95% CI [0.01, 0.91]，p = 0.048）和O波（β = 0.87 ms，95% CI [0.40, 1.34]，p < 0.001）上的绝对潜伏期显著延长；而V、C、D、E波以及A-D和A-O间期未见显著组间差异。发育阶段的纵向变化表现为，与S1相比，S2时V、A、D、E、F和O波潜伏期均显著缩短，S3时V、A、D波仍显著短于S1，而A-O间期显著延长（β = 0.91 ms，95% CI [0.29, 1.54]，p = 0.005）。这些结果反映了特定FFR成分随年龄发生的神经成熟，而组间差异仅限于A、F、O波。在斜率测量中，未发现组别与阶段的交互作用（p = 0.120），但组间差异显著（p < 0.010），CT组的斜率值显著低于对照组，提示CT可能影响幼儿早期语音编码的时间同步性。ADL-2语言与言语评估方面，由于S3阶段失访严重，CT组仅剩7名儿童、对照组6名，统计功效受限。将FFR成分作为预测变量、表达性ADL-2评分作为结局的逻辑回归未发现显著关联（p > 0.05）。但在CT组中，所有7名儿童均表现出语言和/或言语改变：其中2名存在语言障碍伴接受性和表达性词汇减少及严重语音障碍（SSD），1名存在表达性语言改变和接受性词汇减少伴轻中度SSD，其余4名中3名为轻中度SSD、1名为中度至重度SSD。对照组中6名儿童均无显著ADL-2变化，但其中2名仍有音素习得延迟。
讨论部分指出，CT患儿尽管外周听力正常，但在语音编码层面存在功能受损，表现为对语音刺激的加工速度减慢。A波代表瞬态信息，其延长提示对短时程辅音编码存在困难；F波与周期性和谐波结构相关，其延长而D、E波无差异，说明损害并非均匀影响所有元音成分；O波作为“偏移反应”对言语时间感知至关重要，也受到CT影响。斜率降低与反应发生器的时间同步性变差有关，先前研究在学习与语言障碍儿童中亦观察到类似改变。语言评估提示早期复杂声音编码缺陷可能与后期语言困难存在关联，但鉴于样本量小，尚不能确立预测关系。研究人员强调FFR可作为识别高危儿童的辅助工具，并建议对CT患儿进行超越外周听力的中枢听觉功能及语言追踪。研究局限性包括样本量随随访减少、COVID-19疫情影响以及CT组临床与医学特征描述有限。
研究结论翻译：本研究发现，诊断为先天性弓形虫病的儿童在FFR中表现出A、F和O波潜伏期延长以及斜率值降低，提示从出生后最初几个月到儿童早期存在神经语音编码的损伤，且与评估阶段无关。尽管FFR潜伏期未能预测表达性语言结局，但CT组中所有在S3阶段接受评估的儿童均呈现语言和/或言语改变，提示先天性弓形虫病与言语发育之间可能存在关联。鉴于该阶段评估的儿童数量较少，该结果为初步发现，有必要在更大规模的纵向研究中进一步验证。
