基于贝叶斯优化的机理建模构象瓶颈缓解策略

《Chem Catalysis》：Bayesian optimization alleviates the conformational bottleneck in mechanistic modeling

　　

计算化学需要对构象进行彻底处理，以捕捉导致实验观察结果的细微能量差异。准确的计算成本高昂，而对构象搜索中发现的整个构象集合进行评估往往难以实现。研究人员开发了一种开源贝叶斯优化方法，用于定位化学体系的最低能量构象，从而减少使用密度泛函理论(density functional theory, DFT)等方法进行的几何优化次数。该方法在平均情况和最坏情况下均优于先前基于力场、GFN2-xTB或单点能的先进构象优化方法。通常，仅需进行数十次高精度几何优化即可找到最低能量构象。该方法处理催化过渡态(transition state, TS)的速度与处理单个分子一样快；此外，研究人员重新建模了一个文献中的不对称有机催化反应，仅需优化904个TS构象中的21%，便推翻了原论文的机理结论。

贝叶斯优化缓解机理建模中的构象瓶颈：研究背景、方法、结果与意义

计算化学已成为理解和预测合成化学中反应性与机理的重要工具，能够在原子水平上揭示化学体系的具体排列与重排方式。然而，对于催化等大型或复杂体系，精确量子力学方法的计算成本成为主要限制。这一问题在构象柔性体系中尤为突出，因为构象变化引起的能量差异可能与解释反应性或选择性的能量差异相当甚至更大。因此，为了在计算化学中获得准确结果，必须对构象进行彻底处理。此前，这一任务极具挑战性，因为确定数百或数千个构象中哪一个能量最低，往往依赖低保真度、精度较低的方法，或对大量构象进行显式计算。本文提出了一种基于机器学习的“贝叶斯优化”(Bayesian optimization)算法，用于识别分子或反应性催化体系的最低能量构象。通常，该方法只需进行数十次昂贵的、高精度的量子力学计算即可返回最低能量构象。这一进展有望使未来计算化学中的机理建模研究通过适当的构象处理而更加精确，同时降低相关的时间与能源需求，从而使精确的计算驱动型发现不仅持续加速，而且保持可持续性。

研究人员开发了一种开源的贝叶斯优化方法，用于定位化学体系的最低能量构象。该方法从低精度理论水平(如力场)的构象搜索出发，得到一组低精度几何优化的构象列表；随后，使用高斯过程回归(Gaussian process regression, GPR)作为代理模型，在贝叶斯优化循环中迭代选择未优化的构象进行高精度几何优化，从而快速定位最低能量构象。为解决算法何时停止的问题，研究人员采用了一种启发式方法，监测由贝叶斯优化采集函数值导出的分数，并在该分数满足收敛准则时终止程序。数据来源方面，74组力场搜索分子数据集取自CONFPASS文献；17组分子构象集采用CREST程序中的GFN2-xTB方法搜索获得；研究人员还构建了四组不对称催化反应过渡态(TS)构象集，以及一个不对称有机催化硝基醛反应案例的构象集。基准比较对象为Lam和Goodman提出的CONFPASS方法中性能最佳的“pipeline-mix”构象优化算法。

在力场搜索分子基准测试中，研究人员在74组数据集上对贝叶斯优化算法的设计参数和收敛参数进行调优，并与pipeline-mix方法比较。结果表明，贝叶斯优化在平均情况和最坏情况下均减少了所需的高精度几何优化次数，平均仅需28.16个样本，而pipeline-mix在80%和90%置信阈值下分别需要39.77和67.89个样本；在可靠性方面，贝叶斯优化的假停止次数仅为5次，远低于pipeline-mix的14次和9次。在CREST搜索分子测试中，贝叶斯优化在17组数据上均准确找到了真实最低能量构象，假停止次数为零，而pipeline-mix方法出现3次假停止。在过渡态数据集上，贝叶斯优化在四个TS构象集中的三个中找到了真实最低能量构象，在BIMP数据集中将过量能量从2.35 kcal/mol降至0.16 kcal/mol，而pipeline-mix未能找到任何TS数据集的最低能量构象。在用单点能作为低精度能量的测试中，贝叶斯优化能够找到所有TS的最低能量构象，而pipeline-mix并非总能做到。批量贝叶斯优化实验表明，增大批量大小会增加所需样本总数，但会减少迭代次数并降低假停止、过量能量和玻尔兹曼偏差；研究人员推荐批量大小约等于用户可并行执行的几何优化计算数。在立体选择性过渡态优化中，研究人员将含有非对映异构TS构象的数据集按产物立体异构体划分后分别应用贝叶斯优化，所有情况均正确定位了每个非对映异构体的最低能量TS构象。在不对称有机催化机理案例研究中，研究人员重新审视了Chen等人报道的硝基醛反应。在HF/3-21G水平下，贝叶斯优化仅优化了904个TS构象中的125个(约14%)，发现最低能量S-构型TS比R-构型TS低2.44 kcal/mol，与原始文献结论相反，且原始文献中未发现该水平理论的缺陷；随后改用B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/6-31G(d)方法，仅优化187个(20.7%)DFT几何优化即找到最低能量构象，预测R-构型TS比S-构型TS低2.00 kcal/mol，对应93.4%的对映体过量，与实验观察值96%高度一致。

在讨论部分，研究人员指出，贝叶斯优化是一种高效的定位化学体系最低能量构象的方法，即便对于涉及氢键供体催化剂的复杂TS体系也是如此。与CONFPASS的pipeline-mix方法相比，贝叶斯优化在减少高精度几何优化数量和增加找到真实最低能量构象概率之间取得了更优的帕累托效率平衡。该方法可轻松整合到标准分子建模工作流程中，无需更改现有软件包；其局限性在于需要先进行构象搜索，但构象搜索通常不是反应建模研究中的限速步骤，且避免了先前基于连续构象空间方法所面临的可旋转键数量维数灾难问题。研究人员还注意到，玻尔兹曼偏差主要取决于采样构象的比例，而贝叶斯优化例程本身的计算开销极小(约1秒或更少)，远低于单次高精度几何优化的成本。

研究结论：本研究表明，贝叶斯优化是一种高效且可靠的定位化学体系最低能量构象的方法，在平均和最坏情况下均优于现有最先进方法，可显著减少高精度几何优化的计算需求。该方法对单分子和不对称催化过渡态均同样有效，支持批量采样以利用并行计算资源，并能在立体选择性研究中高效优化非对映异构TS构象。通过重新分析文献中的不对称有机催化反应，研究人员不仅发现了原水平理论的缺陷，而且用改进的理论水平获得了与实验一致的新的机理结论，证明了充分的构象处理对于获得可靠机理认识的关键作用。所有代码和数据均已开源发布。