《Breast Cancer: Targets and Therapy》：Two Niches, One Disease: Brain and Leptomeningeal Metastases in Breast Cancer: A Narrative Review
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中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移是晚期乳腺癌日益重要的挑战，然而脑实质转移（brain parenchymal metastases, BM）和脑膜转移（leptomeningeal metastases, LM）尽管
中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移是晚期乳腺癌日益重要的挑战，然而脑实质转移（brain parenchymal metastases, BM）和脑膜转移（leptomeningeal metastases, LM）尽管占据生物学上不同的CNS分区，却常被纳入同一框架讨论。本叙述性综述综合乳腺癌特异性的机制与临床证据，考察这两种CNS疾病在转移进入、局部适应、分子进化、生物标志物表现及治疗脆弱性方面的差异。脑实质转移主要通过血行播散产生，随后适应神经血管、神经及免疫富集环境，其成功定植需要跨越血-脑屏障（blood-brain barrier, BBB），并依赖于肿瘤与宿主间的双向相互作用及代谢可塑性（metabolic plasticity）。相比之下，LM在液体主导、面向脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）的分区内发展，该分区具有独特的脑膜和血-脑脊液屏障、受限的资源可利用性及动态免疫条件。C3–C3aR介导的屏障重塑和LCN2–SLC22A17依赖的铁获取主要得到实验性LM模型及所选患者来源观察结果（包括混合癌种队列）的支持，需要更广泛的乳腺癌特异性临床验证。基因组学和表型学研究进一步表明，BM和LM可共享转移祖先（metastatic ancestry），同时经历分支与分区相关进化（branched and compartment-associated evolution），尽管观察到的差异也可能反映预先存在的异质性、治疗选择、时间进程及抽样效应。因此，治疗效力不仅取决于CNS药物可及性，还取决于靶标表达、肿瘤状态、小生境支持、疾病几何形态及既往治疗。通过将转移播散、小生境适应、分子进化、生物标志物表现及治疗脆弱性整合于单一比较框架，本综述将分区相关生物学与分子抽样、实验建模及临床试验设计相联系。临床上，该框架可指导通过BM治疗状态和LM表现进行分区的分子抽样和试验分层，尽管其对个体化治疗选择的效用尚需前瞻性验证。未来研究需联合配对的多分区抽样、谱系分辨（lineage-resolved）模型及连续的CSF和血浆分析，以区分共享祖先与适应性小生境选择及治疗驱动进化。
乳腺癌通过部分共享且部分不同的途径到达中枢神经系统
乳腺癌向CNS的播散不太可能是系统性播散的纯随机结果。原发乳腺癌在基因和表型上异质，仅一部分细胞能完成CNS转移所需步骤；对基底样原发癌及其配对脑转移的基因组比较显示，原发肿瘤中低频突变在脑转移中富集，提示转移扩增源自微小亚群。实验选择研究从异质细胞群连续分离脑趋向性衍生物，产生脑转移活性显著增强的亚系，支持存在选择性瓶颈，但不同模型识别的分子决定因素部分不同，提示CNS能力可通过多种表型途径获得。脑转移累积发病率在HER2阳性和TNBC中高于HR阳性/HER2阴性疾病，提示肿瘤内在生物学强烈影响播散概率，但不应解释为单一通用脑趋向性程序。到达脑循环的循环肿瘤细胞（circulating tumour cells, CTCs）常滞留于毛细血管和毛细血管后微静脉，但血管滞留不保证扩增，仅一部分成功外渗并持续存在，从而区分单纯到达CNS与真正转移能力。核心未解决问题是CNS能力克隆预先存在还是进化中产生，证据支持两种情形。
多种中枢神经系统界面塑造转移进入
转移进入受多个解剖界面调控，而非仅BBB。脑微血管内皮细胞通过特化连接复合体、低囊泡转运率，并与周细胞、基底膜和星形胶质细胞终足共同作为神经血管单位发挥作用；脑内皮细胞诱导肿瘤细胞EGFR信号并激活DOCK4–RAC1依赖性形态程序促进外渗，DOCK4缺失损害进入而不影响存活或增殖。外渗后血管周围存活是关键瓶颈：早期微转移灶富集于已有血管周围，β1整合素依赖性黏附有助于血管共选择；成功转移细胞保持与毛细血管附着并表达纤溶酶原激活剂抑制性丝氨酸蛋白酶，从而保留L1CAM并避免基质纤溶和星形胶质细胞来源FasL介导死亡。星形胶质细胞STAT3激活亚群支持脑转移，破坏星形胶质细胞STAT3减少转移负荷；100例切除BM中57%周围反应性星形胶质细胞高pSTAT3表达，在TNBC中尤为常见并与颅内复发增加相关。跨亚型早期定植也不均一：TNBC来源病灶呈血管周围浸润性结构，HER2阳性病灶更常形成致密球状病灶。
脑实质和脑膜播散遵循部分不同的途径
脑实质BM主要经血行播散产生，CTCs在脑微血管滞留并外渗。LM也可起源于系统循环，但进入CSF不一定需要穿过脑实质BBB：脉络丛提供替代门户，其有孔毛细血管使循环细胞进入间质，随后遇到上皮性血-脑脊液屏障；在三阴性乳腺癌模型中，ICAM2表达促进与脉络丛上皮ICAM1黏附并增强跨血-脑脊液屏障迁移和脑膜定植。其他途径包括血管周围间隙和神经周围迁移，但实体瘤中直接乳腺癌特异性谱系示踪证据较弱。LM也可从已建立CNS转移继发产生，脑实质病灶靠近软膜或脑室时可进入CSF；一项乳腺癌特异性队列显示术后脑膜播种与TNBC和分块切除相关。基因组证据进一步警示：一项使用CSF循环游离DNA的乳腺癌特异性研究显示LM播种主要为单系起源，一例脑转移切除3年后发展为LM的患者中，脑和软脑膜病灶共享两个祖先克隆但随后获得不同亚克隆，确立克隆相关性但未证明LM必然直接源自先前脑转移。现有证据支持多元播散模型，脑和脑膜转移可共享祖先而不代表必然连续阶段。
脑转移适应脑实质小生境
神经血管适应实现脑实质定植：跨越BBB是进入事件而非终点，进入后肿瘤细胞必须完成跨内皮迁移并存活于血管腔到神经实质的突然转变，脑内皮细胞可主动参与这一过程。星形胶质细胞增加另一层选择，其作用非均一：反应性星形胶质细胞可参与抗转移防御，而存活细胞可随后共选择支持持续存在的星形胶质细胞程序。
神经与免疫串扰支持脑定植：脑转移细胞和星形胶质细胞通过PCDH7建立的Cx43缝隙连接交换cGAMP，激活星形胶质细胞STING，诱导干扰素-α和肿瘤坏死因子，进而激活转移细胞STAT1和NF-κB，增强生长和化疗耐药。星形胶质细胞来源外泌体microRNA抑制转移细胞PTEN，增加CCL2分泌并招募IBA1阳性髓样细胞，招募细胞又增强肿瘤增殖；配对样本显示PTEN缺失、CCL2增加与IBA1阳性浸润相关。髓样区室本身异质，不应简化为均匀促肿瘤群体：CSF1R抑制减少早期转移建立，但已建立病灶通过对肿瘤相关髓样细胞的补偿性CSF2Rβ–STAT5程序适应；相反，脑驻留小胶质细胞可发挥抗肿瘤细胞功能。肿瘤细胞表达功能性NMDARs但产生谷氨酸不足，定位于谷氨酸能突触附近形成伪三联体结构，NMDAR信号促进定植而非初始播种；配对转录组分析显示脑病灶富集谷氨酸能和GABA能受体成分。
代谢可塑性支持脑持续存在：脑转移代谢适应是跨多通路的塑性而非固定转向。早期蛋白质组学显示糖酵解酶、三羧酸循环活性和氧化磷酸化协调增加，伴随磷酸戊糖途径和抗氧化系统激活，葡萄糖代谢不能简化为Warburg表型。葡萄糖受限时细胞增加糖异生活性并氧化谷氨酰胺和支链氨基酸；FBP表达与糖原积累支持这一状态。不同脑趋向状态使用不同代谢解决方案：同步侵袭性细胞产生并代谢乳酸并抑制先天免疫，潜伏和异时细胞依赖谷氨酰胺氧化和xCT维持氧化还原。脂质代谢提供情境依赖性例子：HER2阳性模型中脑内肿瘤较颅外部位更高从头脂肪酸合成，与细胞外脂质可利用性降低相关；潜伏细胞可利用脂肪酸氧化，DRP1依赖性线粒体分裂促进这一过程。p53通路失活增加SCD1表达和脂肪酸合成。当前证据支持代谢塑性而非依赖单一通路是脑内持续存在的更有根据解释。
脑膜转移适应独特的CNS环境
脑膜空间施加独特的生态约束：软脑膜由软膜和蛛网膜组成包绕CSF填充蛛网膜下腔，扩展至全颅脊髓轴。肿瘤细胞暴露于持续CSF搏动流动，可再分布实现解剖距离传播，同时局部黏附、营养可及性和药物暴露可变化。LM细胞可作为CSF游离细胞或集存在，也可黏附软膜形成表面斑块或结节，长期传代研究显示两者间显著塑性。与血浆和间质液相比CSF营养和微量营养素浓度较低，且软脑膜细胞缺乏致密肿瘤相关毛细血管网；患者CSF单细胞分析鉴定出肿瘤细胞高亲和力LCN2–SLC22A17铁获取程序。CSF不应被视为化学均一或普遍营养耗竭培养基，一项117份CSF样本的代谢组学分析显示LM中脂质、酰基肉碱和氨基酸谱变化，若干代谢物增加。放射学上LM可表现为线性或斑块样强化、离散结节或混合，一项161例乳腺癌队列中53%结节性、36%经典、6%混合。
肿瘤细胞重塑血-脑脊液界面及局部微环境：脉络丛是CSF组成动态调节者。C3–C3aR机制为代表：软脑膜转移细胞上调并分泌C3，C3激活脉络丛上皮C3aR，改变紧密连接组织并增加血-脑脊液屏障通透性；干扰该途径减少实验性软脑膜肿瘤生长。这主要证明已适应细胞可修饰脉络丛支持后续生长，未确立为LM初始进入通用机制。屏障重塑使血浆来源成分进入CSF，双调蛋白为最明确例证，在多数LM患者CSF富集并促进LM来源细胞生长；多种促增殖因子在LM进展期间增加且不同患者组合不同。脑膜炎患者CSF显示MMP-9、ADAM8和ADAM17活性增加，与屏障损害一致。
资源竞争与免疫适应贡献软脑膜持续存在：五例LM患者（包括三例乳腺癌）CSF单细胞分析显示肿瘤细胞表达LCN2及其受体SLC22A17，CSF巨噬细胞未可比性表达；LCN2耗竭减少LM生长，限制细胞外铁也抑制体内疾病。铁竞争还揭示代谢适应与免疫功能交叉：CSF巨噬细胞产生IL-6、IL-8和IL-1β等炎症因子增加LM细胞LCN2表达，这种竞争减少巨噬细胞铁可利用性并伴吞噬和活性氧生成受损。患者来源CSF研究显示LM免疫生态系统改变：富集单核/巨噬群体具有抗炎或M2相关特征，调节性T细胞增加，确认的LM与较少CSF CD8阳性T细胞和部分耗竭CD8阳性T细胞相关。近期实验工作表明硬脑膜来源LM相关巨噬通过MMP14依赖性方式进入CSF并经肿瘤来源SPP1招募，促进免疫抑制环境。
CNS转移经历分区相关分子进化
CNS疾病反映克隆选择与分支进化：多区域分析识别出超过一条播散途径，一些患者远处转移源自共同转移前体，另一些由原发肿瘤中不同亚克隆播种。跨癌种全外显子组分析显示原发和脑病灶共享共同祖先但随后分支进化，BM常含原发肿瘤中未检测到的潜在可治疗改变。乳腺癌特异性数据强化分支进化但显示非完全分子替换：纵向配对样本显示临床和内在亚型转换及亚型特异性变化，75例脑转移分析显示向HER2富集表型转变，但可能反映预先存在亚克隆选择、转录可塑性和后续基因组进化组合，不应自动归因于脑微环境。软脑膜数据显示CSF来源肿瘤DNA与原发和颅外疾病实质分歧，系统发育提示软脑膜谱系常较早分歧后独立进化；多数配对样本显示分歧而非线性进化，但近期数据仅20%可评估患者有CSF受限改变而原发或系统改变通常保留。
分子表型在不同转移分区间存在差异：105例配对中44%存在ER、PR和HER2免疫组化不一致，最常见为ER或PR丢失；197对配对中HER2阳性原发灶高度稳定（97%保持），HER2-0可获HER2-low或HER2阳性，HER2-low约一半改变类别。PI3K–AKT–PTEN通路在BM中常被涉及但配对研究不支持单一方向：PIK3CA突变在原发22%和BM 25%，约四分之一配对不一致。相反大型非配对数据集报告BM中ERBB2、ESR1富集。27例LM中5/25可评估有CSF受限改变，涉及PTEN–PI3K–AKT通路尤其TNBC，同时所有原发或系统改变也在CSF检出。ESR1改变在BM中更频繁但也是内分泌选择后果，一例LM患者CSF中ESR1改变也存在于淋巴结转移但原发缺失，未鉴定CSF限制改变。方法学因素包括原发肿瘤空间异质、脑转移研究偏向可及病灶、ER/PR测量依赖染色质量、低水平HER2分类易受分析前变异和抽样异质性影响、测序平台和纯度差异，因此观察到的差异应解释为分区相关表型而非自动分区驱动进化。
CNS抽样揭示不断演变疾病状态
手术切除BM仍是询问基因型、转录状态、空间结构和神经免疫微环境的最直接来源，但代表空间受限快照且通常不适合重复抽样，仅提供个体病灶最高分辨率视图。CSF提供互补窗口，可重复采样并含完整肿瘤细胞和肿瘤来源分子材料。常规细胞学对LM重要但捕捉相对少分子状态；CSF CTCs扩展信息，在阳性细胞学所有患者和部分阴性患者中检测到，一些HER2阴性乳腺癌患者CSF中鉴定出HER2阳性CTCs，连续CTCs测量可追踪负荷和表型变化。CSF循环肿瘤DNA增加基因组维度：Fitzpatrick等显示在乳腺癌LM中CSF ctDNA可连续定量，上升ctDNA可先于临床公认进展，持续抑制与更有利结局相关；一例HER2阳性病例中CSF和血浆ctDNA反向移动，颅外信号在血浆下降而TP53、PIK3CA和ERBB2相关信号在CSF增加。CTC和cfDNA拷贝数谱不完全一致，说明不同分析物捕获疾病不同层面。纵向多组学分析显示治疗改变时肿瘤和免疫组成及炎症因子谱实质变化。CSF应被视为纵向多分区策略，再手术组织提供空间和分子深度，ctDNA追踪基因组组成。
小生境背景影响治疗脆弱性
药物可及性 alone 不能解释CNS疗效：相关血管界面是空间异质血-肿瘤屏障（blood-tumour barrier, BTB），其通透性在病灶间、单个病灶内和随时间变化，五个实验模型被动通透性差异显著且无一致与病灶大小关系；人体药代数据也显示个体间和病灶间差异。药物特性决定运输、保留和激活：trastuzumab deruxtecan在HER2阳性BM模型中可部分通过FcRn相关内皮跨细胞转运穿过实验性BTB，抗肿瘤作用延伸到ADC最高积累区域之外，提示载荷释放和旁观者活性。靶标可利用性与物理可及性同样关键：DESTINY-Breast12中T-DXd在263例稳定或活动性BM中产生实质持久颅内活性。肿瘤生物状态也影响敏感性：星形胶质细胞相互作用诱导AKT/MAPK信号并降低对细胞毒剂敏感性；三维BM模型中非增殖休眠样状态细胞对紫杉醇和拉帕替尼更具抗性。治疗史复杂化关系：内分泌、HER2靶向、化疗或放疗后病灶与治疗前生物学不等价。
脑转移治疗整合局部治疗与亚型特异性全身治疗：局部治疗对症状性、占位效应和需快速控制情况重要；SRS成为许多情况首选聚焦放射，WBRT在弥漫疾病仍适用。最强证据来自HER2阳性疾病：HER2CLIMB中tucatinib联合trastuzumab和卡培使滨将颅内进展或死亡风险降低68%，中位CNS无进展生存从4.2至9.9个月，可测量颅内疾病缓解率47.3%对20.0%；DESTINY-Breast12显示12个月CNS无进展生存率58.9%，CNS客观缓解率71.7%。但不应跨亚型推广：HR阳性/HER2阴性BM中abemaciclib颅内客观缓解率仅5.2%，TNBC中ASCENT仅入组稳定BM且亚组获益不具说服力。
脑膜疾病需要分区特异性治疗：LM不能按脑实质BM逻辑处理。HER2阳性LM中TBCRC049显示tucatinib、trastuzumab和卡培他滨在CSF中达药理学相关浓度，13例可评估中5例复合LM缓解，中位OS 10个月。直接脑脊腔内治疗从相反方向解决：脑脊腔内药物最适合游离肿瘤细胞和弥漫线性疾病，较大结节穿透有限，DEPOSEIN显示脑脊腔内脂质体阿糖胞苷延长LM相关PFS但未改善OS，每周鞘内trastuzumab研究显示19例74%8周无神经进展。质子颅脊髓照射与光子累及野放疗相比改善中位CNS PFS至8.2个月和OS至11.3个月，但人群联合两种肿瘤类型不应解释为乳腺癌特异性。T-DXd在DEBBRAH队列5中7例LM患者显示中位PFS 8.9个月和OS 13.3个月。
治疗施加新的选择压力：放疗产生局部瓶颈而系统治疗优先抑制依赖靶标群体，538例系列中37.4%随后发生新BM。T-DXd治疗后进展时近半样本HER2表达下降，相当比例完全丢失。治疗顺序增加选择，因为局部和系统治疗在不同时间暴露不同群体。T-DM1、T-DXd或sacituzumab govitecan与SRS联合与症状性放射坏死风险增加相关，尤其既往照射或较大病灶；但T-DXd联合SRS系列中12个月局部控制97%且症状性坏死2.1%/病灶，七项研究444例meta分析估计合并率20%，差异源于ADC类型、暴露定义、剂量和随访。因此治疗代表已适应CNS转移后遇到的下一个选择环境，治疗与肿瘤进化形成持续循环。
关键知识空白界定可检验的研究议程
脑实质和脑膜趋向性决定因素仍未解决：德国登记处中859例LM患者42.5%无记录脑实质BM，表明临床明显BM非脑膜疾病先决条件；实验显示从相同亲本系可选择不同CNS趋向性和转录状态。决定性策略需要匹配纵向抽样：原发肿瘤、颅外转移、再切除BM和CSF来源LM来自相同患者。
连接脑与脑膜疾病途径仍未完全定义：至少四种情景合理：独立播种、姐妹分支、已建立BM继发播种、治疗选择LM群体；时间顺序不能区分。治疗选择的LM群体更难确立：回顾性队列中14例纵向可评估患者4例HER2扩增状态随时间变化，但重复FISH不能区分克隆选择与空间抽样或技术变异。有限系统发育证据显示实质单系播种为主但多系播散也发生，尤其信息性患者BM和LM共享祖先克隆但后续分歧。
纵向生物标志物必须捕获CNS进化：连续CSF ctDNA在乳腺癌LM中显示分子抑制与更长生存相关，上升ctDNA可先于进展多达12周，但仅两项研究26例评估纵向动力学。未来研究应同时收集CSF和血浆并锚定于连续影像和神经评估；若连续CSF分子谱真正反映进化，可重复肿瘤分数、变异等位基因频率或耐药亚克隆增加应先于或与进展同时发生。
模型和试验必须代表CNS分区化：心内注射保留系统播散和脑定植但绕过原发侵袭；颅内注射绕过血管滞留和外渗主要是进入后生存模型；脑脊腔内方法适合软脑膜进入后存活但不能建立自然到达。临床试验应分离经治和稳定BM、未治BM和进展BM；LM需要线性、结节性和混合分层，EANO–ESMO标准区分这些表型。只有当实验模型和临床队列描述相同生物学状态时，机制发现和治疗信号才可有意义比较。
