《Cancer Management and Research》：Surgical Management of Low-Grade Fibromyxoid Sarcoma in the Otolaryngologic Region: A Report of 11 Cases and Literature Review
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背景 耳鼻咽喉区域的低级别纤维黏液样肉瘤（low-grade fibromyxoid sarcoma，LGFMS）极为罕见，文献报道有限。本研究旨在报告11例耳鼻咽喉区域LGFMS病例，并就其流行病学、临床表现、诊断、治疗及预后方面进行文献综述。方法 研究人员
背景 耳鼻咽喉区域的低级别纤维黏液样肉瘤（low-grade fibromyxoid sarcoma，LGFMS）极为罕见，文献报道有限。本研究旨在报告11例耳鼻咽喉区域LGFMS病例，并就其流行病学、临床表现、诊断、治疗及预后方面进行文献综述。方法 研究人员对10年期间（2015–2025）转诊至其医院的11例患者进行了回顾性分析。结果 该队列由5例男性和6例女性患者组成。原发部位分布于多个解剖位置，包括蝶窦、鼻咽、鼻腔、声带、上颌窦和筛窦。就诊症状缺乏特异性。所有患者均接受了支撑喉镜下手术、内镜下切除、内镜与开放联合入路切除或开放入路手术。3例切缘阳性患者均在随访期间出现复发（分别为4、4和13个月），而8例切缘阴性患者至今均未出现复发（中位随访时间：94个月，范围82–112个月）。此外，仅2例死亡患者为手术切缘阳性。初诊时，11例中7例呈现T2期或更高分期疾病。在中位随访89个月（范围4–112个月）后，对全部11例患者进行Kaplan-Meier分析显示，3年和5年总生存（overall survival，OS）率均为90.0%，相应无进展生存（progression-free survival，PFS）率在两个时间点均为72.7%。随访不完整的患者作为删失观察纳入（1例失访，1例非疾病相关死亡）。结论 耳鼻咽喉区域LGFMS是一种罕见肿瘤，原发部位多样，手术切除仍是主要治疗手段。在本系列中，手术方式——支撑喉镜下手术、内镜下切除、内镜与开放联合入路切除或开放入路——根据肿瘤位置和范围逐例选择，旨在实现足够的手术切缘。在这一小型回顾性系列中，未出现某一术式作为首选或标准化策略；相反，这些观察反映了个体化手术决策。可考虑再次切除以实现切缘阴性，但支持该方法的证据仍然有限，尤其是在耳鼻咽喉区域。鉴于样本量有限，这些观察结果应谨慎解读，肿瘤分期和切除切缘状态似乎均为潜在预后因素，需在更大规模研究中验证。鉴于文献报道的结局不一，辅助放疗的疗效仍无定论。提高患者对长期监测的依从性是管理的关键组成部分。本研究存在局限性，包括回顾性设计、单中心设置和小队列规模（n=11）。
研究背景：低级别纤维黏液样肉瘤（low-grade fibromyxoid sarcoma，LGFMS）于1987年首次被描述，是一种由形态学上看似良性的梭形纤维母细胞样细胞组成的恶性间叶性肿瘤。LGFMS主要累及四肢近端和躯干的深部软组织，也可发生于多种内脏和软组织部位，但其在耳鼻咽喉区域的发生极为罕见。肿瘤一般发生于年轻成人，最常见于第四十年，但年龄范围较广，相当比例患者年龄小于18岁，并观察到轻度男性优势。临床上，该肿瘤表现为位于深部软组织的惰性、缓慢生长的肿块，较少见于皮下或真皮，可在数年内保持可检测状态。LGFMS的明确诊断依赖于临床表现、显微镜形态学、免疫组化特征和细胞遗传学发现的整合。显微镜形态学主要表现为纤维性和黏液样间质交替排列，肿瘤细胞通常呈纤维母细胞形态，细胞学温和，核异型性不明显，核分裂象罕见。约40%病例可见散在的圆形或不规则巨大胶原玫瑰花结。MUC4弥漫性细胞质表达是LGFMS高度敏感的免疫组化标志物，约90%病例上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）阳性。细胞遗传学上，超过90%病例存在特征性FUS::CREB3L2基因融合，少数肿瘤携带FUS::CREB3L1或EWSR1::CREB3L2融合。耳鼻咽喉区域解剖复杂，不同亚区结构不规则且多变，对实现足够或阴性手术切缘构成重大挑战。LGFMS的浸润性生长模式常延伸至术中难以完全暴露或评估的解剖隐窝，可能导致切缘评估不完整或残留病变。此外，这些肿瘤邻近关键神经血管和结构标志（如颅底、眶、颈内动脉和颅神经），需要仔细的手术规划以避免灾难性并发症。因此，外科医生可能被迫遗留肉眼或显微镜下病变，损害切缘状态。手术入路的选择必须根据具体解剖亚区和肿瘤范围进行定制。尽管切除后前5年内局部复发（local recurrence，LR）和远处转移率较低，但随着长期随访而增加，一项研究报告其发生率分别高达21%和27%。转移与疾病相关死亡率密切相关，尽管带病长期生存是可能的。临床病程长的高风险需要无限期随访，而早期诊断和完全切除与改善的结局相关。头颈部复发LGFMS的功能和解剖后果为长期监测提供了额外理由。因此，长期监测的主要目的是在仍可行较少广泛、保留功能的再次切除的阶段检测复发，从而使患者免于根治性毁损手术并保留言语、吞咽和视觉等基本功能。关于耳鼻咽喉区域LGFMS特征和长期生存的报道有限。为填补这一空白，研究人员呈现了其机构的病例系列，并综述了该实体的 demographic 数据、临床表现、诊断方法、管理和预后。
研究人员开展了什么研究：研究人员回顾性分析了2015–2025年10年期间在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（AEENTH）诊断为累及鼻腔、鼻窦、颅底、硬腭、咽旁间隙、口咽、喉、牙槽骨和/或外耳道的LGFMS的所有患者数据。纳入标准为：（1）组织病理学确诊LGFMS；（2）肿瘤原发于耳鼻咽喉区域；（3）完整病历资料可查阅；（4）术后最低临床随访1个月；（5）在研究人员机构接受手术治疗（原发或挽救手术）。排除标准为：（1）非LGFMS组织学；（2）肿瘤原发于耳鼻咽喉区域外；（3）临床或病理数据不足以分析；（4）肿瘤起源于皮肤、皮下组织或大唾液腺；（5）仅在研究人员机构接受活检或姑息治疗而未行 definitive 手术切除的患者。最终纳入11例患者。LGFMS的病理诊断基于形态学特征、免疫组化谱和细胞遗传学发现的整合。全部11例均进行了MUC4和EMA免疫组化染色。11例中10例通过特征性形态学特征结合MUC4和EMA阳性表达确诊。1例免疫组化结果单独不足以明确诊断，通过分子检测鉴定FUS::CREB3L2基因融合得以确认。手术切缘状态通过术中、组织病理学和影像学评估相结合的方法确定。术后对2例患者（患者2和患者4）给予辅助放疗。术后，LGFMS患者通过增强MRI、喉镜和/或鼻内镜进行肿瘤复发监测。复发定义为初始完全切除后原发部位或手术床肿瘤再现。复发的明确诊断需要组织病理学确认。随访方案为第一年每3个月一次，第二至第五年每6个月一次，术后第六年起每年一次。OS定义为从手术日期至死亡或末次随访日期的时间。患者3死于术后急性肺栓塞（非LGFMS相关原因），在死亡时作删失处理。患者4死于肿瘤进展导致的大动脉出血，在OS分析中保留为疾病相关事件。PFS定义为从手术至影像学、喉镜和/或鼻内镜评估的疾病进展或死亡的时间。统计分析使用IBM SPSS 29.0软件进行。描述性统计总结人口学和临床变量，生存概率通过Kaplan-Meier法估计。全部11例患者均纳入Kaplan-Meier估计的分析人群。
得出什么结论，有什么重要意义：耳鼻咽喉区域LGFMS是一种罕见肿瘤，原发部位多样，手术切除仍是主要治疗手段。在本系列中，手术方式根据肿瘤位置和范围逐例选择，旨在实现足够的手术切缘。在这一小型回顾性系列中，未出现某一术式作为首选或标准化策略；相反，这些观察反映了个体化手术决策。可考虑再次切除以实现切缘阴性，但支持该方法的证据仍然有限。鉴于样本量有限，这些观察结果应谨慎解读，肿瘤分期和切除切缘状态似乎均为潜在预后因素，需在更大规模研究中验证。辅助放疗的疗效仍无定论。提高患者对长期监测的依从性是管理的关键组成部分。本研究的重要意义在于：据研究人员所知，本系列是报道的最大队列；其他发表主要为个别病例报告。本队列明确报告切缘状态及其与复发的可能直接关联，代表了本研究相对于现有文献的独特贡献。本队列的中位随访时间 substantially 更长（89个月），这一延长监测是研究的优势，因为已知LGFMS在初始治疗后多年才复发或转移，较长随访对于捕获晚期事件至关重要。
关键技术方法：研究人员采用回顾性队列分析设计，纳入复旦大学附属眼耳鼻喉科医院2015–2025年10年期间收治的11例耳鼻咽喉区域LGFMS患者（单中心样本队列来源）。诊断方法包括组织病理学形态学评估、免疫组化染色（MUC4和EMA）以及分子检测（FUS::CREB3L2基因融合）。切缘状态通过术中记录、组织病理学评估和术后增强MRI相结合确定。生存分析采用Kaplan-Meier法，使用IBM SPSS 29.0软件进行统计分析。
研究结果：
demographic 数据：队列由11例患者组成（5例男性，6例女性）。手术时中位年龄为31岁（范围8–53）。肿瘤原发解剖部位各异，包括蝶窦、鼻咽、鼻腔、后鼻孔、声带、上颌窦和筛窦。就诊症状缺乏特异性，主要包括视力下降、鼻塞、嗅觉减退、吞咽困难、呼吸困难、头痛、头晕、脓性鼻涕、鼻出血、声嘶、喉梗阻、咳嗽和咳痰。增强CT显示软组织肿块边界不清，增强后呈不均匀等至低密度，8例伴有骨质溶解，其余3例无骨质溶解证据。增强MRI显示T1加权像等信号，T2加权像高信号，明显不均匀强化，边缘不清。根据AJCC第8版TNM分类对肿瘤进行分级。患者7表现为大型右上颌窦肿块侵犯颞下窝，通过上颌骨切除联合颞下窝廓清完全切除肿瘤，随访94个月MRI确认无病状态。
治疗与结局：患者接受了支撑喉镜下手术、内镜下切除、内镜与开放联合入路切除或开放入路手术。开放切除包括上颌骨切除、Caldwell-Luc手术、下颌骨劈开术、喉次全切除、喉功能重建和气管切开术。2例患者接受了术后（辅助）放疗，其余患者未接受任何辅助治疗。患者4接受了肿瘤部分切除，其他患者在研究人员机构接受了完全切除。患者3死于术后急性肺栓塞（作为非LGFMS相关删失）。患者4死于疾病进展期间肿瘤侵蚀导致的大动脉出血（保留为疾病相关事件）。未观察到其他并发症。全部11例患者均经病理学确立LGFMS的明确诊断。全部病例进行了MUC4和EMA免疫组化染色，两种标志物均显示阳性表达。11例中10例基于特征性形态学特征结合MUC4和EMA阳性确诊。1例免疫组化结果不足以明确诊断，通过分子检测鉴定FUS::CREB3L2基因融合得以确认。中位随访89个月（范围4–112个月）后，患者2失访。Kaplan-Meier分析显示3年和5年OS率均为90.0%，中位OS为89.0个月。Kaplan-Meier分析还显示3年和5年PFS率均为72.7%，中位PFS为89.0个月。就研究人员机构和其他医院实施的手术切除总数而言，患者1和6接受了单次切除；患者3、4、5、7、8和11接受了两次切除；患者9接受了三次切除；患者10接受了四次切除。无患者出现淋巴结或远处转移。
讨论部分总结：研究人员进行了全面的MEDLINE检索，以识别耳鼻咽喉区域LGFMS的所有报道病例，仅识别出既往10例。首篇报道发表于2015年，描述1例。加上本研究的11例患者，现已记录总共21例。据研究人员所知，本系列是报道的最大队列；其他发表主要为个别病例报告。队列由11例男性和10例女性患者组成，中位年龄33岁（范围8–74）。上颌窦是最常见原发部位（n=5）。症状缺乏特异性。研究人员在五个领域明确将本队列与文献进行比较：肿瘤部位方面，文献中上颌窦最常见（3/10），而本队列跨越8个不同部位，包括5个既往未报道部位（蝶窦、鼻咽、后鼻孔、筛窦、外耳道）。手术入路方面，文献病例主要使用开放入路（颞下窝、经耳蜗、经颈），本队列主要使用微创技术（内镜7例、喉镜3例、开放1例），这可能反映研究人员机构经验和对内镜及喉镜管理的偏好，有助于在最小化并发症的同时实现足够手术切缘。切缘状态方面，文献中切缘数据很少报告；本队列记录8例阴性（72.7%）和3例阳性（27.3%）切缘，全部3例切缘阳性患者复发，全部8例切缘阴性患者至今无复发。本队列明确报告切缘状态及其与复发的可能直接关联，代表了本研究相对于现有文献的独特贡献。复发方面，文献10例中1例复发（1/10，10%），但2例随访未明确，使此为初步粗略估计。本队列有3例复发（3/11，27.3%），同样为受小样本量和删失限制的粗略估计。本系列较高的粗略复发比例可能反映较长的中位随访（89个月）和切缘阳性患者的纳入，而既往报道未系统记录切缘状态。文献比例和研究人员自己的比例均为来自小型、异质性数据集且随访信息不完整的粗略估计，不应过度解读。随访时间方面，文献病例随访时间可变，有明确记录者范围为1至148个月；但2例随访未明确。本队列中位随访时间 substantially 更长，为89个月（范围4–112个月）。这一延长监测是研究的优势，因为已知LGFMS在初始治疗后多年才复发或转移，较长随访对于捕获晚期事件至关重要。在既往一项涉及11，481例成人头颈部肉瘤的研究中，主要组织学亚型为恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH，31%；n=3563）、Kaposi肉瘤（Kaposi sarcoma，KS，20%；n=2311）和血管肉瘤（8%；n=895）；观察到男性优势，占73%（n=8330），女性占27%（n=3151）。中位受影响年龄为55–59岁，皮肤和软组织（63%；n=7244）为最常见原发部位，其次为颅骨和面骨（11%；n=1277）和口腔（10%；n=1108）。Kalavrezos等报道非特异性症状持续对这些肉瘤的早期诊断构成挑战。LGFMS的术前诊断具有挑战性，因为缺乏特异性临床症状和非特异性影像学发现。根据研究人员发现和耳鼻咽喉区域文献报道，LGFMS内镜下可表现为表面光滑的软组织肿块；CT上表现为膨胀性病变、边界清晰的大型软组织肿块伴不均匀等至低密度强化；MRI上T1WI无增强——这些特征通常与良性病变相关。然而，LGFMS也可在CT上显示骨质溶解（52.4%病例存在）并在MRI T1WI上显示增强，提示恶性行为。总之，LGFMS的重叠影像学特征妨碍仅基于影像学数据作出明确诊断；因此，CT和MRI发现提供有价值的参考，但必须谨慎解读并与病理确认相关联。手术是LGFMS的主要和最有效治疗。为最小化局部复发风险，实现切缘阴性切除是治疗的基石，应成为耳鼻咽喉科医生的主要目标。在喉咽区域，推荐手术切缘超过2 mm。经验丰富的耳鼻咽喉科医生的参与至关重要，其能够准确区分肿瘤与正常组织。在耳鼻咽喉LGFMS的手术管理中，所采用的手术包括开放切除、支撑喉镜下切除和内镜下切除。开放入路包括经颈入路、颞下窝入路、乳突切除术、前泪嵴入路、经Weber-Ferguson入路上颌骨切除、下颌骨劈开术、选择性颈清扫、喉次全切除和喉功能重建。在本系列中，通过支撑喉镜下手术、内镜下切除、内镜与开放联合入路切除或开放入路实现了足够的手术切缘。内镜提供宽阔的手术视野和 excellent 可视化，从而避免手术并发症。此外，Weber-Ferguson入路仅用于肿瘤侵犯面颊皮肤者；在所有其他病例中，上颌骨切除通过内镜联合Caldwell-Luc方法进行。该方法强调微创性和更有利的美容效果的优势。在研究人员机构，患者4接受了肿瘤部分切除，而其余患者接受了完全切除。患者3死于术后急性肺栓塞（作为非LGFMS相关删失），一种不可预测且非手术特异性的并发症。患者4死于肿瘤进展导致的大动脉出血（保留为疾病相关事件），并非手术并发症。其他患者未观察到其他显著并发症。再次切除也用于管理复发病例。例如，患者10在多次肿瘤复发后接受了四次额外手术，目前无瘤。同样，Zhao等建议复发病变的再次切除可能改善生存。重复再次切除通常旨在将先前阳性或不明确切缘转化为阴性切缘，并在解剖可行时去除肉眼复发病变。该策略的最终目标是确保长期局部控制，因为LGFMS即使在看似足够的初始切除后也易于晚期复发。当复发局限且可切除、无播散性疾病证据、多学科讨论后预期功能缺陷可接受时，挽救手术可能被优先考虑。然而，在复杂头颈部部位，获得宽切缘常受邻近关键结构限制。该区域重复手术可能与纤维化和扭曲的手术平面、出血增加、颅神经损伤、腭咽功能不全、喉功能障碍、脑脊液漏、重建复杂性和生活质量下降相关。因此，再次切除应个体化而非教条式应用。既往其他病例经验支持复发后更宽的再次切除，但此类报告源于面部/软组织部位而非全部耳鼻咽喉亚区。因此，研究人员的手术方法可考虑用于管理LGFMS的耳鼻咽喉科医生。尽管该策略可能使耳鼻咽喉区域LGFMS患者获益，但需要进一步大型前瞻性研究验证这些发现。对于头颈部肉瘤，实现足够手术切缘和预防远处转移均对改善预后至关重要。近期研究表明骨肉瘤的标准管理包括新辅助化疗后广泛手术切除；头颈部软组织肉瘤的管理更复杂且按级别而异：手术是可切除低级别肿瘤的主要治疗，而高级别肿瘤通常需要新辅助化疗、手术和放疗的多模式方案。然而，化疗和放疗对耳鼻咽喉LGFMS的疗效仍不明确。鉴于其低毒性特征和在软组织肉瘤中减少局部复发的已证明疗效，术后放疗给予文献中患者2和患者5，有助于延长无病间期。相反，在文献患者10和研究系列患者4中，术后放疗后出现早期肿瘤复发。在研究队列中，2例患者（患者2和患者4）接受了术后辅助放疗。两例适应症不同：患者4在切缘阳性不完全切除后接受放疗，随后4个月出现局部复发，使切缘状态和复发成为主要驱动因素。相反，患者2手术切缘阴性，但基于晚期T3期疾病伴广泛局部侵犯（肿瘤延伸至翼板和蝶骨大翼）接受辅助放疗，说明肿瘤分期和解剖复杂位置也影响决策。这些病例表明耳鼻咽喉LGFMS中辅助放疗可能由切缘阳性/复发或晚期和复杂解剖指示，尽管鉴于混合结局（患者4尽管放疗仍死亡；患者2失访），其疗效仍无定论。因此，需要前瞻性随机试验进一步评估辅助化疗和放疗在该疾病中的效用。对于头颈部肉瘤，近期研究报告2年、5年和10年OS率分别为76%、66%和61%。与显著改善生存相关的因素包括I期疾病、无放疗和男性性别。高级别组织学、大肿瘤尺寸和阳性切缘是PFS和OS的公认显著决定因素。对于LGFMS患者，无论原发部位如何，5年和10年OS率分别为99.0%和95.9%，相应5年和10年LR率为4.7%。切除切缘状态仍是OS和PFS的关键决定因素。在研究耳鼻咽喉区域LGFMS患者队列中，5年LR率为27.3%，5年OS为90.0%，中位随访89个月。关于生存解读，5年局部复发率为27.3%（Kaplan-Meier估计），等于本队列3/11（27.3%）的粗略比例，因为全部3例复发事件发生较早（4、4和13个月），5年前无进一步事件。然而，Kaplan-Meier法考虑删失观察（8例删失病例，包括1例失访），因此提供事件概率而非简单比例。患者3死于术后肺栓塞作为非LGFMS相关删失，鉴于有限随访事件，对3年和5年OS估计影响极小。患者4死于肿瘤进展导致的大动脉出血保留为疾病相关事件，促成观察到的OS降低。这些区分对于准确解读所报告的生存率作为LGFMS预后指标很重要。这一差异可能归因于该区域解剖复杂性，常使切缘阴性切除难以实现。在本系列中，3例切缘阳性患者出现复发，而切缘阴性患者至今无复发。此外，仅2例死亡患者为手术切缘阳性。文献中大多数病例初诊时表现为T2期或更高分期症状性疾病，本队列也观察到这一趋势，63.6%患者分类为T2或以上。3例复发病例中，2例分期为T2和T3。初诊时高比例晚期肿瘤可能促成需要更广泛切除并增加获得清晰切缘的挑战，进而可能解释本研究中观察到的较高复发和较低生存率。因此，肿瘤分期和切除切缘状态似乎均为耳鼻咽喉区域LGFMS的重要预后因素。然而，由于本系列样本量有限，需要更大队列的未来研究验证这些发现。因此，早期诊断至关重要，可通过识别LGFMS特异性肿瘤标志物促进。在耳鼻咽喉系列中，无患者出现淋巴结或远处转移。这些发现表明及时再次切除复发肿瘤可能改善该人群预后。然而，此类挽救手术的可行性依赖于定期长期随访，因为已知LGFMS在初始治疗后多年才复发或转移。因此，提高患者对长期监测的依从性是管理的关键组成部分。提出的监测方案遵循已建立的头颈肿瘤随访方案，其中第一年每季度就诊以检测早期复发，第二至第五年每半年就诊，与头颈部恶性肿瘤最高复发风险期一致，第六年起每年就诊针对晚期复发和延迟转移。该方案与鼻窦、喉、咽和唾液腺恶性肿瘤广泛采用的监测范式一致。然而，研究人员承认该方案尚未针对耳鼻咽喉区域LGFMS专门验证，该罕见实体的最佳监测间隔仍未定义。
局限性部分：本研究存在若干局限性。第一，回顾性单中心设计可能引入选择偏差并限制研究结果的普遍性。第二，小队列规模（n=11） substantially 限制统计功效及得出明确预后推断或正式检验关联的能力。第三，手术入路和辅助治疗使用在患者间异质——反映真实世界临床决策但妨碍有意义的亚组比较或治疗疗效评估。第四，随访时间可变（范围4–112个月）和失访（1例患者）导致删失，可能影响生存估计。第五，纳入既往在其他医院接受过切除的复发性疾病患者可能引入偏差，因为这些病例在生物学或临床上可能与原发表现不同。最后，这些局限性共同限制从本队列得出稳健预后结论的能力。需要更大队列的多中心研究验证这些发现。
研究结论翻译：耳鼻咽喉区域LGFMS是一种罕见肿瘤，原发部位多样，手术切除仍是主要治疗手段。在本系列中，手术方式——支撑喉镜下手术、内镜下切除、内镜与开放联合入路切除或开放入路——根据肿瘤位置和范围逐例选择，旨在实现足够的手术切缘。在这一小型回顾性系列中，未出现某一术式作为首选或标准化策略；相反，这些观察反映了个体化手术决策。可考虑再次切除以实现切缘阴性，但支持该方法的证据仍然有限，尤其是在耳鼻咽喉区域。鉴于样本量有限，这些观察结果应谨慎解读，肿瘤分期和切除切缘状态似乎均为潜在预后因素，需在更大规模研究中验证。鉴于文献报道的结局不一，辅助放疗的疗效仍无定论。提高患者对长期监测的依从性是管理的关键组成部分。本研究存在局限性，包括回顾性设计、单中心设置和小队列规模（n=11）。
