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背景/目的：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中的认知障碍正日益受到认识，但其特征与临床相关性仍不确定。本研究旨在描述NMOSD个体的认知表现，并探讨其与疾病活动度、残疾水平及免疫抑制治疗的关联。方法：本探索性横断面研究采用经年龄、教育程度和视力校正的域水平认
背景/目的：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中的认知障碍正日益受到认识，但其特征与临床相关性仍不确定。本研究旨在描述NMOSD个体的认知表现，并探讨其与疾病活动度、残疾水平及免疫抑制治疗的关联。方法：本探索性横断面研究采用经年龄、教育程度和视力校正的域水平认知评分，对36例AQP4-IgG阳性NMOSD个体和18名健康志愿者的认知表现进行了特征描述。结果：27例受试者至少在一个认知域存在认知障碍，最常累及记忆（36%）、运用（33%）和信息处理速度（IPS；31%）。在未校正分析中，IPS是NMOSD与对照相比唯一显著受损的认知域（p = 0.007），但经校正后无任何认知域仍保持显著差异，尽管IPS具有中至大效应量。较高的残疾负担与较差的IPS相关（p = 0.011），并与整合记忆、IPS和执行功能的临床敏感认知复合评分较低相关（β = –0.125，p = 0.040）。在临床活动度指标中，年化复发率仅与执行功能呈正相关（β = 0.282，p = 0.007），而复发次数和免疫抑制治疗均与认知表现无关。结论：上述发现表明NMOSD的认知特征具有异质性，且深受人口学和感觉因素的影响，残疾负担似乎与认知表现的关联比基于复发的活动度更为密切。
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种由AQP4-IgG抗体介导的中枢神经系统自身免疫性炎性疾病，以脱髓鞘发作主要累及视神经、脊髓和极后区为特征，可发生于各年龄段并呈显著女性优势，通常呈复发病程，导致残疾累积和生活质量下降。除经典的运动和感觉表现外，越来越多证据提示NMOSD可能涉及认知功能障碍，其神经生物学基础具有异质性，既有研究报道与认知障碍相关的海马和丘脑异常，也有研究描述即使在认知受损个体中仍保持微结构完整性。文献报道29%–70%的NMOSD患者存在认知障碍，且似受年龄、教育程度和残疾水平影响，最常累及注意、信息处理速度（IPS）和记忆。近期综述亦认识到视力可影响NMOSD的认知测验表现并可能高估认知障碍的检出，但未阐明未来比较中应如何校正这一偏倚。尽管这与多发性硬化中观察到的模式相似，但NMOSD认知障碍的频率和特征可能与样本异质性、病程差异、复发史以及需与匹配健康志愿者比较等多种因素有关。次要目的是考察认知与疾病活动度、残疾水平及免疫抑制治疗之间的关联。
本研究为横断面研究，连续纳入来自巴西圣保罗大学医学院附属医院神经内科神经免疫门诊的36例参与者，均年龄≥18岁（平均年龄44 ± 13岁），符合2015年国际NMO诊断小组（IPND）的NMOSD诊断标准，且要求AQP4-IgG血清阳性；排除合并其他神经或精神疾病者。另邀请18名健康志愿者（HV），按年龄和教育年限与NMOSD患者匹配，且无可能干扰认知测验实施的感觉或运动障碍。NMOSD与对照的比较为探索性，非总体研究项目的主要目的，对照数量基于可得性而非预设样本量；此外，认知障碍亦采用基于常模数据的z评分进行临床评估，无需预设对照样本量。参与者先由神经免疫专科医疗团队评估，随后由神经心理学家评估，人口学信息及疾病特异性临床数据通过结构化访谈收集，所有程序于同日完成。临床评估包括Kurtzke扩展残疾状态量表（EDSS）量化残疾和简易精神状态检查进行认知筛查；采用标准化Snellen视力表在20英尺处评估最佳矫正远视力，记录为Snellen记法并转换为logMAR用于统计分析；治疗时长、累积剂量及距认知评估时间的详细信息不可得。认知测验组合包括Rey听觉词语学习测验、Rey–Osterrieth复杂图形测验（复制和延迟回忆，不限时实施）、连线测验、Stroop测验、改良威斯康星卡片分类测验以及音位（F-A-S）和语义（动物）词语流畅性任务，所有工具均具有巴西人群的标准化常模数据和验证程序。因运动或视力残疾无法完成特定任务者记为缺失值并保留于后续分析。认知测验分数转换为基于常模的z评分，认知域由特定测验分数或域水平均值推导；认知障碍定义为z评分 ≤ ?1.5。
统计分析中，连续变量以中位数和四分位距汇总，分类变量以绝对和相对频率汇总；组间比较采用Mann–Whitney检验（以秩二列相关为效应量）以及Pearson卡方或Fisher精确检验。认知域的组间差异采用经年龄、教育年限和双眼视力校正的ANCOVA模型评估，报告估计边际均值和偏eta方效应量，模型假设通过残差诊断、Shapiro–Wilk检验和Breusch–Pagan检验评估。为探讨NMOSD认知的临床相关性，以视力校正后的认知残差为因变量拟合多变量线性回归模型，年龄和教育作为协变量，临床预测因子分别在独立模型中检验；由于记忆是最常受损的认知域，而IPS和执行功能与临床疾病指标的关联最强，这三个认知域亦合并为探索性临床敏感认知复合评分（CSCC），取其算术平均值，并在经年龄和教育校正的额外探索性回归模型中评估，每个临床预测因子分别检验。回归估计的稳健性采用HC3异方差一致标准误及5000次重复的偏差校正加速（BCa）自助法置信区间和经验双侧p值评估；多重比较采用Benjamini–Hochberg错误发现率程序控制；多重共线性和模型设定采用方差膨胀因子和回归设定误差检验评估（如适用）。统计分析在RStudio（维也纳，奥地利；版本4.5.1）中完成，统计学显著性设定为p < 0.05。
结果方面，样本特征显示两组在年龄、性别、教育程度和肤色方面无差异，提示无显著社会人口学差异。NMOSD患者病程中位数为6年，复发4次，年化复发率（ARR）为0.82，EDSS评分为3.25；92%的患者接受免疫抑制治疗（IST），最常见为硫唑嘌呤，95.5%使用泼尼松。认知特征方面，延迟回忆受损频率最高（n = 13；33%），其次为运用（n = 12；33%）和IPS（n = 11；31%）；总体27例NMOSD患者至少一个认知域受损，其中1例在所有认知域均受损，9例无任何认知域受损。未校正协变量的组间比较显示，NMOSD患者IPS表现较对照显著受损（p = 0.001，pFDR = 0.007，秩二列r = 0.47）；记忆最初显示显著差异（p = 0.039，pFDR = 0.115，r = 0.28），运用（p = 0.058，pFDR = 0.115，r = 0.27）和学习（p = 0.099，pFDR = 0.148，r = 0.23）呈边缘趋势，但经多重比较校正后仅IPS保持统计学显著；执行功能和语言无显著组间差异。经年龄、教育年限和视力校正后，任何认知域均无统计学显著差异（所有比较pFDR > 0.05）；学习、记忆、运用、执行功能和语言表现组间相当，效应量极小（范围0.001至0.070）；协变量（尤其年龄和视力）的纳入大幅解释了未校正比较中最初的组间差异（包括记忆和IPS），这些协变量影响多个认知域并显著降低组间系数幅度。IPS虽呈边缘组间差异（p = 0.065）且效应量中至大（ = 0.204），提示NMOSD校正后评分（?0.16 ± 0.26）低于对照（?0.23 ± 0.34），但最终校正后差异未保持统计学显著（pFDR = 0.391）。
临床预测因子方面，以视力校正认知残差为结局的多变量分析显示领域特异性脆弱性。较高EDSS评分仅与IPS呈显著负相关（β = ?0.309，95% BCa CI [?0.517，?0.163]，p = 0.002），且经错误发现率校正后仍显著（pFDR = 0.011）。较长病程仅与执行功能呈显著负相关（β = ?0.071，95% BCa CI [?0.142，?0.008]，p = 0.031），但经多重比较校正后不显著（pFDR = 0.184）。总复发次数与任何认知域均无显著关联（所有p ≥ 0.05）；然而ARR与执行功能呈显著正相关（β = 0.282，95% BCa CI [0.116，0.479]，p = 0.007，pFDR = 0.041），与其他认知域无关。不同IST对认知均未观察到统计学显著的预测效应。在临床变量中，EDSS与CSCC关联最强且模型拟合最佳，解释方差最高、信息准则最低（R2 = 0.516，校正R2 = 0.460，AIC = 69.68，BIC = 76.68）；较高EDSS评分与较低CSCC评分显著相关（β = ?0.125，95% BCa CI [?0.244，?0.033]，p = 0.026，pFDR = 0.040）。
讨论部分指出，本研究描述了NMOSD个体的认知特征及其与临床疾病活动度、残疾水平和IST的关联；NMOSD与对照组在人口学特征和整体认知筛查上大致可比，降低了组间认知差异主要由基线人口学失衡驱动的可能性；年龄和教育年限虽匹配良好但样本内变异较大，且均为认知表现的既定决定因素，支持将其作为所有校正认知模型的协变量；NMOSD队列的中等残疾负担和频繁免疫抑制治疗在解释结果外推性时亦应考虑。本队列中认知障碍分布显示记忆、运用和IPS为最常受累领域；记忆障碍在NMOSD中常见，但其表现应与IPS缺陷一同解读，在脱髓鞘疾病中IPS是主要认知功能障碍，这种减慢可能限制工作记忆资源、损害情景记忆编码并破坏回忆相关联想过程，因此NMOSD的记忆缺陷可能部分反映信息处理效率的广泛不足而非孤立记忆功能障碍。运用障碍报道较少但可见于NMOSD患者，其解释具有挑战性，因视觉和运动障碍在该病中常见并可能直接干扰需视运动整合的任务；尽管本分析校正了视力下降，但无特异性精神运动表现测量以正式校正运动相关贡献，在缺乏NMOSD特异性测验组合时认知评估常依赖多发性硬化工具，可能无法完全区分认知缺陷与视觉和运动贡献。与健康志愿者直接比较时仅IPS显示显著未校正差异，但须考虑人口学和感觉因素对认知表现的重大影响；经年龄、教育年限和双眼视力校正后IPS差异明显减弱且不再通过多重比较校正，尽管仍保留中至大效应量；这种大效应与非显著校正结果之间的差异可能反映该相对小队列的统计效力有限，尽管统计学假设已满足；协变量校正后组间差异的减弱与既往报道NMOSD更广泛认知障碍的研究形成对比，但本分析纳入双眼视力作为协变量，这一感觉因素影响NMOSD认知任务表现的潜力已被认识但未阐明应如何校正；在模型中视力独立贡献于多个认知域，其纳入伴随组间系数幅度的显著降低；结合年龄和教育校正以及强调效应量和置信区间的统计程序，这种对感觉和人口学变异更全面的控制似乎产生比早期文献更保守和精确的组间差异估计。这些发现应谨慎解释，因NMOSD认知表现可能由多种交互因素塑造，包括人口学特征、感觉限制、疾病相关网络破坏以及与残疾累积相关的神经储备减少；由于IPS任务包含精神运动成分，EDSS–IPS关联的一部分可能反映视力校正未完全捕捉的运动减慢；因此NMOSD认知功能障碍可能是多因素的，不仅反映疾病特异性神经生物学机制，也反映可能影响认知测验表现的视觉、运动和人口学贡献。组水平的减弱亦与NMOSD样本内观察到的显著异质性形成对比：9例参与者无任何领域受损，27例至少一个领域受损，包括1例所有六个领域均受损；这种分布提示NMOSD的认知脆弱性可能集中于患者亚组而非均匀分布于人群，这与既往提出的NMOSD不同认知表型一致，并可能有助于解释为何部分样本中临床有意义的障碍在组水平比较中被掩盖；这也与多发性硬化中描述的更广泛多域表型形成对比，提示NMOSD可能涉及一种独特且不那么普遍的认知脆弱模式。本队列中认知的临床相关因素并未汇聚于单一疾病严重程度指标，观察到的模式在某些方面反直觉；EDSS heavily weighted toward ambulation，尤其在本队列观察到的中间评分，并非先验最可能追踪认知表现的临床变量；相比之下，更直接反映随时间炎症活动的ARR本应显示更强的认知关联；然而EDSS似乎与IPS和CSCC均显示最强关联，而ARR仅与执行功能相关且呈意外正方向；鉴于研究的横断面和探索性性质，这些关联应谨慎解释且不意味因果关系。这些发现提示EDSS与认知的关系可能不能仅由共同病灶负担解释，而可能反映EDSS超越行走所捕捉的更广泛构念，可能索引整体神经储备、神经炎症、弥漫网络破坏或基于复发的指标未完全捕捉的累积疾病负担。ARR发现更难以用简单活动负担模型调和；在NMOSD中复发与残疾的关系并不一致，复发相关残留残疾因发作表型而异，且某些NMOSD特异性疾病负担相关因素可能未被EDSS捕捉；因此与执行功能的正相关可能至少部分反映复发发生与随后残疾累积之间的时间不匹配；由于大多数参与者接受免疫抑制治疗（92%），一种可能解释是治疗开始后发生的复发对残留残疾影响较小，而更早的治疗前复发可能在研究入组前已对EDSS累积产生重大贡献；在此解释下较高ARR可能反映更近期的疾病活动而不一定指示更高的累积炎症负担；然而这一治疗和时间依赖性解释未直接检验，应视为假设生成性，尤其鉴于样本量适中；与本谨慎一致，本研究中总复发次数与任何认知域均无关联，反对将ARR解释为活动相关认知风险的简单代理；免疫抑制治疗亦与认知表现无关，但鉴于治疗初治参与者数量少，此发现难以解释。本研究存在若干局限：样本量适中，尤其健康志愿者组，可能降低检测中等效应的统计效力，尽管对照经年龄和教育仔细匹配并在相同条件下评估；并非所有参与者均有结构MRI数据，无法检查病灶负担或认知表现的神经解剖相关性；高剂量皮质类固醇治疗亦可能促成执行功能障碍，但治疗时长、累积剂量及距认知评估时间的详细信息不可得，限制了评估其独立影响的能力；最后，由于检验了多个临床预测因子且CSCC为探索性，发现应谨慎解释并需在更大队列中重复。尽管有上述局限，发现对NMOSD患者的临床管理具有实际意义：IPS与疾病相关临床指标显示最一致的探索性关联，提示聚焦处理速度的简短靶向筛查工具有助于常规临床环境，尤其当综合神经心理评估可及性有限时；此外EDSS与认知表现的探索性关联提示身体健康残疾状况可能有助于识别可从更密切认知监测或转诊正式神经心理评估中获益的患者。未来研究应采用纵向设计以阐明认知变化是跟随、先于还是与残疾累积并行演变；此外涉及更多样人口学和社会经济特征的多中心研究将有助于确定这些发现的普遍性；鉴于本研究样本量适中，未来工作扩大队列规模对支持更复杂协变量建模和实现认知结局更深入临床与神经影像学特征描述至关重要。结论部分指出，在本队列中NMOSD认知障碍似乎比未校正比较所提示的更为局限；信息处理速度与疾病特异性临床指标（尤其EDSS测量的残疾水平）显示最一致的探索性关联；这些发现提示NMOSD认知功能障碍可能与累积神经残疾的关联比基于复发的炎症活动更为密切，尽管需纵向研究阐明这些关系；研究亦强调在描述该人群认知特征时考虑人口学和感觉混杂因素的重要性。
