亚急性卒中患者高频rTMS作用于同侧初级运动皮层时对侧静息运动阈值与上肢运动功能恢复的关联

《Neurology International》：Association Between Contralesional Resting Motor Threshold and Recovery of Upper Limb Motor Function in Patients with Subacute Stroke Receiving High-Frequency rTMS over the Ipsilesional Primary Motor Cortex

　　

背景/目的：对同侧初级运动皮层行高频重复经颅磁刺激（rTMS）被用于改善卒中后上肢运动功能。然而，治疗反应存在个体差异。对侧皮质脊髓兴奋性与半球间相互作用可能参与运动恢复。本研究探讨在接受同侧高频rTMS联合康复治疗的患者中，对侧静息运动阈值（RMT）与上肢运动功能改善之间的关联。方法：本单中心回顾性观察研究纳入42例卒中后上肢偏瘫患者。所有患者接受同侧高频rTMS联合康复治疗8周。基線时评估RMT及Fugl-Meyer上肢评定量表（FMA-UE）。治疗后再次评估FMA-UE。高频rTMS以10 Hz、每日1000个脉冲、每周6天施加。采用Spearman秩相关及校正基线FMA-UE的多重线性回归评估对侧RMT与FMA-UE评分变化之间的关联。根据同侧RMT能否在预设的60%最大刺激器输出（MSO）范围内确定进行亚组分析。结果：对侧RMT与FMA-UE评分变化呈正相关（ρ = 0.33，p = 0.033）。基线校正回归显示正关联（B = 0.337，p = 0.029）。然而，敏感性分析表明这些关联并不稳健。结论：对侧RMT可能与接受高频rTMS联合康复治疗的亚急性卒中患者的上肢运动恢复相关。需要进一步研究以阐明其临床意义。

卒中后上肢运动功能障碍是影响患者日常生活活动、社会参与及生活质量的重要功能损害，约77%的急性卒中患者存在上肢运动障碍。重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性脑刺激技术，通过向大脑皮层施加重复磁刺激调节皮质兴奋性，其效应具有频率依赖性：低频rTMS倾向于降低皮质兴奋性，高频刺激则产生相反效应，这些变化被认为通过突触可塑性和神经网络重组诱导神经可塑性，进而促进卒中后运动恢复。基于半球间抑制假说，对侧初级运动皮层低频rTMS与同侧初级运动皮层高频rTMS均已用于临床，但在亚急性卒中阶段，两种刺激方案的相对疗效尚不明确，且与同侧高频rTMS良好反应相关的因素亦不清楚。对侧半球在运动恢复中的作用存在争议：替代模型认为对侧半球可代偿受损的同侧运动功能；双峰平衡恢复模型则提出对侧半球的贡献取决于同侧半球的结构储备，对侧代偿性活动可能支持损伤较重患者的恢复。因此，对侧皮质兴奋性与运动恢复的关系可能因运动损害严重程度而异。个体间对rTMS的治疗反应存在差异，既往研究多关注同侧半球及皮质脊髓束相关因素，而对侧皮质脊髓兴奋性变化及两半球间相互作用亦被牵涉于卒中后运动恢复。静息运动阈值（RMT）常用于衡量皮质脊髓兴奋性，较低的RMT提示较高的皮质脊髓兴奋性。本研究旨在探讨rTMS开始时测得的对侧RMT是否与随后上肢运动功能的改善相关，纳入接受同侧初级运动皮层高频rTMS联合康复治疗的卒中后上肢偏瘫患者，基于半球间竞争模型，预期对侧RMT与运动恢复之间存在正关联。

研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，纳入2024年8月至2026年6月间急性卒中治疗后转入该院并接受同侧初级运动皮层高频rTMS联合康复治疗的上肢偏瘫患者。纳入标准包括：同意接受rTMS治疗；治疗开始时年龄≥18岁；卒中发病后≥1个月；上肢Brunnstrom恢复分期（BRS）II–V期；治疗前简易精神状态检查（MMSE）评分≥24；无颅内金属植入物；无其他中枢神经系统疾病；神经影像学无明显大脑皮层病灶；无癫痫或不明原因惊厥病史。共43例患者符合标准并接受rTMS治疗，其中1例因无法确定对侧RMT被排除，最终42例纳入分析，所有患者均在卒中发病6个月内，符合卒中恢复与康复圆桌会议定义的亚急性期。排除标准为拒绝参与研究及无法确定对侧RMT。研究方案经Sonodakai伦理委员会审查批准（批准号224）。RMT测量使用MagPro R30刺激器、集成MEP监测仪进行肌电记录及Cool D-B80双锥线圈，从刺激半球对侧拇短展肌（APB）记录运动诱发电位（MEP），采用表面肌电belly-tendon电极蒙太奇，接地电极置于记录部位近端，肌电信号带通滤波100–5000 Hz、采样率100 kHz，MEP波幅峰-峰测量。患者被指示保持APB肌肉放松，上肢舒适休息于垫上，通过视觉检查评估肌肉放松。线圈切向放置于头皮，手柄约与中线矢状面呈45°。分别在各半球识别运动热点，即单脉冲经颅磁刺激（TMS）引起对侧APB最大MEP的头皮位置，识别时以约1 cm增量移动线圈。当无法根据MEP反应识别同侧运动热点时，采用对侧运动热点经中线矢状面镜像位置作为刺激部位；若对侧运动热点亦无法识别，则以国际10–20系统C3/C4电极位置作为解剖标志确定刺激部位。单脉冲TMS间隔至少5 s，刺激强度以最大刺激器输出（MSO）5%的增量增减。RMT定义为在静息APB肌肉中连续10次试验至少5次引起≥50 μV MEP的最低刺激强度，以% MSO表示。根据该院方案，考虑双锥线圈高强度刺激相关的患者不适与耐受性，同侧及对侧半球RMT测量均限于60% MSO，未测试超过60% MSO的刺激强度。高频10 Hz rTMS使用相同刺激器及线圈，施加于患侧上肢APB对应的同侧运动热点；无法识别同侧运动热点时采用对侧运动热点镜像位置，若对侧运动热点亦无法识别则采用C3/C4电极位置，线圈方向与RMT测量时相同。治疗开始时确定的刺激部位（包括解剖位置）记录于病历并作为后续治疗的参考，通过视觉调整线圈放置以复现相同刺激位置。对于同侧RMT可在预设60% MSO范围内确定的患者，刺激强度设为同侧RMT的90%；同侧RMT未能在该范围内确定者归为RMT未确定组，该分类并不必然表示MEP反应完全缺失，而是在高达60% MSO刺激强度下未满足预设RMT标准，这些患者刺激强度设为54% MSO，与该院既往研究一致。每次治疗由10个10 Hz刺激串组成，每串持续10 s，串间间隔15 s，每次共1000个脉冲；每日一次，每周6天（周日除外），持续8周，共48次。刺激频率（10 Hz）及每周脉冲数（6000）在日本临床神经生理学会2019年安全指南规定范围内。每次治疗期间由医师和治疗师通过临床观察及患者报告监测不良事件，并记录于病历供回顾性审查。康复治疗于入院后开始，每日3 h，包括物理治疗、作业治疗及言语-语言治疗，内容与时长根据患者功能障碍及日常生活活动能力个体化调整；rTMS治疗日刺激后约1 h的康复专注于上肢及手部康复，根据上肢功能提供上肢练习及物体操作任务练习，其余时间主要进行日常生活活动训练及下肢功能训练，周日亦提供康复。同侧及对侧RMT在rTMS治疗开始时测量，FMA-UE同时进行并于8周治疗结束时复评。FMA-UE由负责各患者康复的物理治疗师评估，评估者对RMT结果盲法。统计分析纳入42例治疗开始时对侧RMT可确定的患者，采用Spearman秩相关系数评估对侧RMT与FMA-UE评分变化（ΔFMA-UE）的关联，ΔFMA-UE为治疗后FMA-UE评分减去基线评分；随后以治疗后FMA-UE评分为因变量、对侧RMT为自变量进行简单线性回归，继而校正基线FMA-UE评分进行多重线性回归；敏感性分析中额外将年龄及卒中发病至rTMS开始时间作为协变量纳入多重线性回归模型。根据同侧RMT能否在60% MSO内确定将患者分为RMT确定组与RMT未确定组，连续变量采用Mann–Whitney U检验比较（因并非所有变量均服从正态分布），分类变量采用Fisher精确检验；各组内采用Spearman秩相关评估对侧RMT与ΔFMA-UE的关联，并进行简单及多重线性回归。回归模型假设通过残差诊断图及Shapiro–Wilk检验评估，采用Cook距离评估强影响观测，以超过4/n为筛选标准。敏感性分析采用异方差一致（HC3）标准误及排除超过Cook距离筛选阈值的观测；另排除对侧RMT为60% MSO的患者以评估预设测量上限观测的潜在影响；采用留一法评估主要Spearman相关的稳健性；Spearman相关系数的95%置信区间采用10,000次重抽样的非参数bootstrap百分位法估计；并进行基于假设的敏感性分析，将因对侧RMT无法在60% MSO内确定而排除的患者以60%、65%、70%及80% MSO的假设RMT值纳入。主要分析未在数据分析前正式预设，感兴趣的主要分析为总体队列中对侧RMT与ΔFMA-UE的关联（Spearman秩相关），校正基线FMA-UE的多重线性回归作为补充分析，按同侧RMT确定状态的亚组分析为探索性；对四项探索性亚组检验计算Holm校正p值；为正式评估对侧RMT与治疗后FMA-UE的关联是否因同侧RMT确定状态而异，在校正基线FMA-UE的多重线性回归模型中纳入对侧RMT与同侧RMT确定状态的交互项。所有统计分析使用EZR 1.68版完成，双侧p < 0.05为有统计学意义。

结果方面，患者特征：42例患者中位年龄73.0岁（四分位距[IQR] 60.5–77.0岁），卒中发病至rTMS开始的中位间隔40.5天（IQR 34.0–55.5天；范围30–151天），缺血性卒中更常见，左半球病灶更频繁。全部42例完成计划的48次rTMS治疗，治疗期间病历未记录包括癫痫、头痛或刺激相关疼痛在内的不良事件。对侧RMT与上肢运动恢复的关联：在全部42例患者中，对侧RMT与ΔFMA-UE呈显著正相关（ρ = 0.33，95% CI 0.037–0.569，p = 0.033）；简单线性回归显示对侧RMT与治疗后FMA-UE评分无显著关联（B = 0.355，95% CI ?0.350至1.059，p = 0.315）；校正基线FMA-UE评分的多重线性回归中，对侧RMT与治疗后FMA-UE评分显著相关（B = 0.337，95% CI 0.036至0.638，p = 0.029）。在额外校正年龄及卒中发病至rTMS开始时间的敏感性分析中，对侧RMT亦与治疗后FMA-UE显著相关（B = 0.323，95% CI 0.028至0.619，p = 0.033；校正R2 = 0.827）。基线校正回归模型R2为0.827，校正R2为0.818。残差诊断提示偏离正态性（Shapiro–Wilk W = 0.869，p < 0.001），残差图视觉检查未见明显非线性模式，但拟合值间残差离散度存在一定变异。Cook距离超过4/n的三个观测中两个对侧RMT值为60% MSO，排除这些观测后对侧RMT与治疗后FMA-UE的关联减弱（B = 0.092，p = 0.373；n = 39）；采用HC3稳健标准误时关联亦无统计学意义（B = 0.337，p = 0.071）。42例分析患者中5例（11.9%）对侧RMT为预设测量上限60% MSO，排除这5例的敏感性分析中，对侧RMT与ΔFMA-UE的相关性减弱且不再有统计学意义（ρ = 0.20，p = 0.232；n = 37），基线校正多重线性回归中的关联亦减弱（B = 0.127，95% CI ?0.180至0.433，p = 0.407）。留一法分析中Spearman相关系数范围0.283至0.384，p值范围0.013至0.073，42次分析中38次相关性仍有统计学意义。在纳入被排除患者（ΔFMA-UE = 4）的基于假设的敏感性分析中，假设对侧RMT为60% MSO（ρ = 0.292，p = 0.058；n = 43）或高于60% MSO（ρ = 0.284，p = 0.065；n = 43）时相关性减弱。按同侧RMT确定状态的患者特征：42例中23例同侧RMT无法确定、19例可确定；同侧RMT未确定组基线FMA-UE中位评分12.0（IQR 5.0–22.5），同侧RMT确定组为42.0（IQR 20.5–47.5），同侧RMT未确定组基线FMA-UE评分显著较低（p = 0.017）。按同侧RMT确定状态的亚组分析：在同侧RMT未确定组中，较高的对侧RMT与较大的ΔFMA-UE相关，呈名义显著正相关（ρ = 0.43，未校正p = 0.040）；简单线性回归显示对侧RMT与治疗后FMA-UE评分无显著关联（B = 0.651，95% CI ?0.321至1.623，p = 0.178）；校正基线FMA-UE评分的多重线性回归中，对侧RMT与治疗后FMA-UE评分呈名义显著关联（B = 0.528，95% CI 0.077至0.978，未校正p = 0.024）；经Holm校正四项探索性亚组检验后，所有关联均无统计学意义（校正p均≥0.096）。在校正基线FMA-UE的交互分析中，对侧RMT与同侧RMT确定状态的交互作用无统计学意义（B = 0.420，95% CI ?0.191至1.031，p = 0.172）。在同侧RMT确定组中，对侧RMT与ΔFMA-UE无显著相关（ρ = 0.18，未校正p = 0.458）；简单线性回归显示对侧RMT与治疗后FMA-UE评分无显著关联（B = 0.295，95% CI ?0.646至1.236，p = 0.517）；校正基线FMA-UE评分的多重线性回归中，对侧RMT亦与治疗后FMA-UE评分无显著关联（B = 0.135，95% CI ?0.295至0.565，未校正p = 0.516）。

讨论部分总结：本研究中，较高的对侧RMT与接受同侧高频rTMS联合康复治疗的亚急性卒中患者随后更大的上肢运动功能改善相关，据研究人员所知该关联此前未见报道，提示基线对侧RMT可能与该人群上肢运动恢复相关。然而，主要Spearman相关对排除RMT处于测量上限的患者及对先前被排除患者的假设敏感；此外回归结果对强影响观测及标准误估计方法敏感。因此，观察到的关联应视为初步的、产生假设性的。在按同侧RMT确定状态的探索性亚组分析中，同侧RMT未确定组在校正多重检验前观察到名义显著关联，而同侧RMT确定组未观察到统计学显著关联。FMA-UE天花板效应已在运动损害相对较轻的患者中有报道，但本研究中两亚组相同的中位改善及治疗后FMA-UE分布并不明确支持实质性天花板效应；此外同侧RMT确定组样本量小（n = 19）可能限制了检测关联的统计效能；然而校正多重检验后所有亚组关联均无统计学意义，故这些亚组发现应视为探索性、产生假设性的。此外正式交互分析未提供对侧RMT与治疗后FMA-UE关联因同侧RMT确定状态而异的有统计学意义证据，因此亚组间表观差异应谨慎解释。替代模型提示对侧半球的代偿作用，而双峰平衡恢复模型提出其对运动恢复的贡献取决于同侧结构储备；观察到的正关联可能与结构储备保留患者中对侧不良影响减少相一致，而替代模型提出的对侧半球代偿作用则不易解释观察到的正关联；这些解释应谨慎看待，因为结构储备未直接评估，且同侧RMT确定状态并不直接衡量结构储备；此外由于半球间抑制及对侧代偿活动未直接评估，本研究无法区分所提出的运动恢复机制。卒中后运动恢复被认为涉及双侧运动网络重组及半球间相互作用而非仅同侧半球；健康个体两个初级运动皮层间存在相互抑制，卒中后该平衡可能改变，对侧至同侧初级运动皮层的过度半球间抑制被认为是导致患侧上肢运动恢复受损的机制之一；基于此概念，两种主要rTMS方法已用于卒中后上肢偏瘫：高频rTMS施加于同侧初级运动皮层以提高其兴奋性，低频刺激对侧初级运动皮层旨在降低皮质兴奋性；卒中后早期已报道对侧初级运动皮层兴奋性增高，亚急性期亦已证实对侧至同侧半球相对过度的经胼胝体抑制，提示亚急性期亦可能存在对侧至同侧的抑制性影响，但这些抑制性影响在患者间存在差异，这种变异对上肢运动恢复及非侵入性脑刺激反应的影响仍不清楚。本研究中较高的对侧RMT患者上肢运动功能改善更大，提示包括同侧高频rTMS在内的治疗后的运动恢复可能与基线对侧皮质脊髓兴奋性相关；既往研究提示对侧运动皮层兴奋性增高可能对同侧运动皮层施加过度半球间抑制，潜在干扰运动恢复，该机制可能为观察到的较高对侧RMT与较大运动改善之间的关联提供可能解释；然而对侧兴奋性增高并不必然导致过度半球间抑制，本研究未直接评估半球间抑制，因此无法从研究结果确定对侧RMT与半球间抑制的关系；不过在亚急性卒中患者中，基线对侧至同侧半球较强的半球间抑制与非侵入性脑刺激后同侧初级运动皮层兴奋性增幅较小相关；另一项亚急性卒中研究中，对侧初级运动皮层抑制性刺激联合同侧初级运动皮层兴奋性刺激时，双侧运动网络内较大的基线功能连接及网络效率与较大的上肢运动功能改善相关；这些既往发现为观察到的关联提供了可能的神经生理学背景，但本研究未直接评估半球间抑制、功能连接或刺激后皮质兴奋性变化，因此对侧RMT与运动恢复关联的机制仍不确定。rTMS治疗反应在卒中后运动障碍患者中存在差异，近期研究探索了有助于个体化刺激策略的因素；同侧高频与对侧低频rTMS的治疗反应已报道根据同侧皮质脊髓束完整性而不同；根据每例患者神经生理状态个体化非侵入性脑刺激亦已被提出；对侧RMT能否帮助指导rTMS方案选择仍有待直接比较刺激策略的前瞻性研究确定。研究人员指出若干局限性：第一，回顾性设计及单中心设置可能引入选择偏倚，此外根据该院治疗标准排除了有明显大脑皮层病灶的患者，样本量有限及排除皮层受累患者限制了发现的普遍性；排除1例对侧RMT无法在60% MSO测量限内确定的患者可能引入额外选择偏倚；此外排除5例RMT处于该上限的患者后对侧RMT与运动恢复的关联减弱，提示发现对该测量边界观测敏感；测量限亦限制了对侧RMT可观测值的范围；留一法分析显示主要相关的统计学意义对排除某些观测敏感，尽管关联方向仍为正；同样纳入被排除患者的基于假设的敏感性分析显示相关性减弱，提示发现亦可能对潜在选择偏倚敏感。第二，采用5% MSO强度增量及无背景肌电监测的视觉肌肉放松评估可能降低RMT测量的精确性；此外由于RMT测量限于60% MSO，归入RMT未确定组的患者可能在更高刺激强度下具有可测阈值，因此该分类不应解释为表示皮质脊髓兴奋性缺失；现有记录无法区分MEP反应完全缺失的患者与MEP反应未满足预设RMT标准的患者，现有记录亦无法确定有多少患者需要基于对侧运动热点镜像或解剖标志的替代定位；此外RMT确定组与未确定组的刺激强度确定方式不同（同侧RMT的90% vs 54% MSO），这些设置可能未提供相对于个体运动阈值的等效刺激强度，潜在影响亚组发现；双锥线圈较传统八字线圈较低的刺激聚焦性可能导致刺激超出预期手部运动区；线圈定位基于参照病历记录的解剖位置对先前确定刺激部位的视觉识别，无神经导航或定量验证，因此不能排除治疗各次间线圈放置的变异性。第三，尽管校正年龄及卒中发病至rTMS开始时间后亦观察到对侧RMT与治疗后FMA-UE的关联，但详细病灶位置数据不可得，病灶相关混杂无法评估；此外不能排除皮质脊髓束完整性及药物使用等其他因素的残余混杂；主要回归分析显示偏离正态性假设，对侧RMT与治疗后FMA-UE关联的统计学意义对强影响观测及标准误估计方法敏感，因此这些发现应视为探索性并谨慎解释。第四，所有患者均接受rTMS与康复治疗，未纳入对照组，因此无法将自发恢复及常规康复的贡献与rTMS效应区分；此外不能排除包括安慰剂相关效应在内的非特异性治疗效应，患者对rTMS治疗的期望未评估，其对运动改善的潜在影响无法评价；本研究发现未确立对侧RMT作为特异性与高频rTMS反应相关的标志物；尽管每日提供约1 h作业治疗，但每例患者上肢训练的实际量及内容未量化，康复暴露的变异性无法计入；此外FMA-UE评估由治疗治疗师完成，其对治疗暴露未设盲，可能引入评估偏倚；尽管刺激频率及每周脉冲数在日本安全指南限制内，但这些指南未具体确立本研究使用的完整刺激方案的安全性，特别是10 s刺激串与15 s串间间隔的组合；此外基于病历的回顾性不良事件评估可能未能捕捉轻微或未报告的症状。第五，本研究未检验根据对侧RMT选择的刺激方案，对侧RMT较低患者采用对侧低频rTMS或对侧RMT较高患者采用同侧高频rTMS是否会改善治疗结局仍不清楚。最后，RMT反映皮质脊髓兴奋性但不直接评估半球间抑制，需要采用配对脉冲TMS等技术直接评估以进一步研究本研究所讨论的半球间相互作用；未来前瞻性研究应根据包括对侧RMT在内的神经生理标志物对患者分层并比较不同刺激方案。结论部分译文：在接受同侧高频rTMS联合康复治疗的亚急性卒中患者中，较高的对侧RMT与较大的上肢运动功能改善相关；然而主要Spearman相关及回归发现在敏感性分析中稳健性有限，亚组差异未确立；这些发现应视为初步的、产生假设性的，需要进一步前瞻性对照研究以阐明对侧RMT的临床意义及其与个体化rTMS治疗的潜在相关性。