《Climacteric》：Perimenopause and cardiometabolic risk: emerging evidence, therapeutic opportunities and unanswered questions
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围绝经期（perimenopause）日益被认为是心血管代谢健康的关键时期。在最终月经（FMP）前后数年，血脂谱、胰岛素敏感性、体成分和血管功能的不良变化加速，超出单纯年龄增长所能预期的程度，同时伴随绝经症状的出现及严重程度达峰。不断积累的证据提示，血管舒缩症
围绝经期（perimenopause）日益被认为是心血管代谢健康的关键时期。在最终月经（FMP）前后数年，血脂谱、胰岛素敏感性、体成分和血管功能的不良变化加速，超出单纯年龄增长所能预期的程度，同时伴随绝经症状的出现及严重程度达峰。不断积累的证据提示，血管舒缩症状（VMS）和睡眠障碍与不良心血管代谢谱及心血管疾病（CVD）风险增加相关。机制性数据表明，自主神经功能失调、炎症及神经内分泌系统可能代表连接症状负担与心血管代谢功能障碍的共享通路。补充上述发现，前瞻性研究显示不良心血管健康与代谢功能障碍可预测后续症状的发生，提示心血管代谢健康影响绝经过渡期体验本身。总之，这些发现支持一种模型，即围绝经期代表症状负担与心血管代谢风险交汇的生理汇聚点，对症状管理和一级预防具有重要意义。然而，仍存在重大证据空白，包括缺乏围绝经期干预性研究，以及这些关系是否为因果性或治疗可修饰性尚不确定。未来研究应确定在该窗口期针对心血管代谢健康进行干预能否改善心血管结局及绝经过渡期的症状体验。
围绝经期远非仅是卵巢衰老与生殖功能下降的起点，而是以生殖激素显著波动、月经周期日益不规则及超出生殖范畴的生理变化为特征的动态阶段，并伴随多项心血管危险因素的不良转变。生殖衰老分期研讨会+10（STRAW+10）将绝经早期过渡定义为连续月经周期长度差异≥7天，晚期过渡定义为闭经≥60天；围绝经期涵盖绝经过渡（MT）的两个阶段及最终月经（FMP）后第一年，早期绝经后期涵盖FMP后约5–8年。过渡期雌二醇（estradiol）水平呈波动而非稳步下降，促卵泡激素（FSH）升高且多变，无排卵增加及黄体酮（progesterone）产生下降进一步区别于绝经后期持续的雌激素缺乏。人群层面，女性心血管代谢危险因素与CVD负担预计将在未来数十年显著上升，凸显识别预防关键期的重要性；中年心血管健康强烈影响晚年心血管结局，使围绝经期兼具脆弱窗口与机遇窗口的双重属性，但其在当代心血管预防框架中仍被低估。围绝经期亦以症状出现为特征，VMS和睡眠障碍在FMP前后日益普遍，抑郁及其他情绪障碍亦增加并具有独立心血管意义。这些症状变化与血脂谱、胰岛素敏感性、体成分及血管功能等心血管代谢危险因素的不良转变平行加剧。在此框架内，VMS和睡眠障碍可能不仅是生活质量症状，而与不良心血管代谢谱相关，可能既反映又促进潜在的代谢与血管功能障碍，而心血管代谢恶化反过来可加剧症状负担。这种时间上的重叠提示围绝经期可能代表症状负担与心血管风险通过双向通路交汇互作的生理汇聚点。本文以下部分聚焦于MT期间心血管代谢变化的人群证据、其与VMS和睡眠障碍的交叉，以及这些相互关联变化对心血管预防和治疗策略的意义，同时强调当前证据基础的空白。本叙述性（非系统性）综述基于截至2026年6月的针对性PubMed检索，检索词结合围绝经期及MT与血管舒缩症状、睡眠症状及心血管代谢和心血管结局；优先纳入以生殖分期或FMP为锚点的纵向研究及随机和前瞻性研究，并以系统综述、荟萃分析和临床指南提供背景；优先纳入过渡期特异性证据，当过渡期证据有限时纳入绝经后期研究；为保持临床聚焦，排除使用卵巢切除术或4-乙烯基环己烯二环氧化物模型的动物研究。
心血管代谢变化在绝经过渡期
血脂谱
MT期间最显著的心血管代谢变化涉及致动脉粥样硬化性血脂谱。美国女性健康研究（SWAN）数据显示，FMP后12个月内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）年均升高约5.2 mg/dl，载脂蛋白B（apoB）升高约3.2 mg/dl，远超单纯时间年龄增长所能预期；这些血脂变化在各种族和族裔群体中均可见，且在调整体质指数（BMI）后持续存在，中国女性大型队列亦报告类似升高。FMP前后血脂重塑的临床意义可能重大，部分女性LDL-C可在较短时间内升至临床相关范围，可能使其进入一级预防指南的更高风险类别。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）情况更为复杂：尽管MT期间HDL-C水平升高，新证据提示HDL颗粒质量与功能恶化，大HDL颗粒及总体HDL粒径减少、富含甘油三酯的小HDL颗粒增加，而围绝经期这些小颗粒在脂质和蛋白质组成上具有促炎性，可能促成"HDL悖论"，即较高HDL-C在绝经后期女性中不再可靠指示心血管保护。SWAN心脏研究中，HDL-C与亚临床动脉粥样硬化的负相关在MT期间减弱或逆转；更近期SWAN数据进一步表明HDL功能与亚临床血管疾病的心脏保护关系在MT期间逐渐下降，黑人女性下降更快。这些发现提示高HDL-C在绝经期间可能不再可靠反映心血管保护，传统上有利的血脂谱可能掩盖正在演变的血管风险。
胰岛素敏感性
代谢功能障碍似乎是围绝经期的核心特征。尽管初始纵向研究提示中年血压、胰岛素和血糖的年龄相关升高主要由时间年龄驱动，但代谢综合征的患病率和严重程度在围绝经期增加超出单纯衰老预测。因此并非所有心血管代谢危险因素均呈现独特的MT相关轨迹，凸显区分时间年龄相关变化与MT特异性变化的重要性。代谢综合征在绝经前晚期和围绝经期的进展快于绝经后期。SWAN中这种加速似乎不仅由雌激素下降驱动，还由向雄激素优势的相对转变驱动，较高的生物可利用睾酮和下降的性激素结合球蛋白（SHBG）被确定为关键激素预测因子。伴随这些激素转变，内脏脂肪增加可能通过改变脂肪因子谱和脂肪组织炎症促进胰岛素抵抗；雌激素亦可调节胰岛素敏感性，其效应因绝经后时间而异。这些生物学变化发生在人群代谢健康恶化的背景下：近期全国数据显示美国围绝经期女性胰岛素抵抗患病率从2003年的22.5%升至2023年的30.2%，伴随一般肥胖、腹型肥胖和重度肥胖的显著增加。SWAN前瞻性数据显示中心性肥胖是中年女性代谢综合征最常见组分，而体力活动和饮食因素与代谢综合征的发生和恢复相关。总之，围绝经期处于生物学易感性与日益不利代谢环境的交汇点，放大了该时期心血管代谢风险评估和预防的重要性。
体成分
上述变化伴随体成分的重要改变，而传统人体测量学指标未能完全捕捉。鉴于中年体重增加与时间年龄密切相关，SWAN报告MT开始时体重增加速率无可辨别变化。FMP前约2年，脂肪增加翻倍且去脂体重开始下降，即使在体重稳定的女性中亦如此，反映以内脏为主且未被腰围捕捉的重塑。该内脏脂肪组织代谢活跃，过渡期内腹腔内脂肪积累与C反应蛋白（CRP）、组织型纤溶酶原激活物和瘦素升高相关，独立于皮下脂肪变化。SWAN心脏研究量化了此转变：FMP前2年内脏脂肪组织每年增加8.2%（95%置信区间[CI]：4.1–12.5%），之后每年增加5.8%（95% CI：3.7–7.9%），而早期生殖阶段无显著变化。这种脂肪积累增加超越腹部：与绝经前女性相比，晚期围绝经期和绝经后期女性心包脂肪体积约大20%，独立于年龄和BMI。因此脂肪分布变化可能代表连接MT与本文所述不良代谢和血管谱的重要通路。
血管功能
围绝经期被定义为血管健康的脆弱阶段，与血管结构和功能改变均相关。内皮功能障碍可能是最早的血管表现之一，肱动脉血流介导舒张在各绝经阶段逐渐下降，独立于传统CVD危险因素；实验性卵巢激素抑制进一步支持雌二醇丧失对MT期间观察到的内皮功能下降的贡献。动脉僵硬化紧随其后：FMP后1年内颈-股脉搏波速度增加7.5%，独立于传统危险因素，而颈动脉内中膜厚度（cIMT）和冠状动脉钙化在同一 interval 内无论绝经状态如何均以相似速率进展。这些数据提示功能性血管变化（包括内皮功能障碍和动脉僵硬化）可能先于围绝经期更渐进的結構性动脉粥样硬化。尽管如此，結構性血管重塑并非缺失：SWAN中cIMT和外膜直径在围绝经期晚期进展最快，将颈动脉重塑与生殖分期而非单纯时间年龄联系起来；巴西女性大型队列横断面数据亦支持绝经与冠状动脉钙化的关联，尽管纵向数据仍有限。总体而言，这些发现支持MT期间血管退化的分层模型，从内皮功能障碍和动脉僵硬化进展至結構性血管重塑。
症状与心血管代谢风险
上述心血管代谢变化均在FMP前后加速。正是在同一狭窄窗口内，影响高达80%女性的VMS和睡眠紊乱达到峰值严重程度。这种时间汇聚提示这些症状域不仅是卵巢衰老的平行后果，而可能与其伴随的心血管代谢转变存在机制联系。
血管舒缩症状
VMS与心血管风险的关联在调整传统危险因素后持续存在，提示VMS可能代表独立血管表型而非仅反映共享混杂因素。SWAN中VMS遵循四种不同轨迹：早发、晚发、持续高频和持续低频。更频繁的VMS与不良血脂、止血和胰岛素抵抗谱及cIMT加速进展相关。这些关联超越症状负担延伸至临床有意义的心血管结局：汇总前瞻性分析中严重VMS与CVD事件风险增加逾两倍相关（风险比[HR] 2.11，95% CI：1.62–2.76），SWAN报告持续VMS女性风险增加，独立于传统心血管危险因素。
睡眠障碍
睡眠障碍影响围绝经期高达40–45%的女性，阻塞性睡眠呼吸暂停风险显著增加且独立于BMI。睡眠表型在测量和潜在心血管意义上存在差异。SWAN中，自报持续失眠症状与调整传统心血管危险因素后 incident CVD事件风险增加71%相关（HR 1.71，95% CI：1.19–2.46），而同时存在持续失眠症状和短睡眠时长的女性风险增加75%（HR 1.75，95% CI：1.03–2.98）；这些关联在考虑VMS后持续存在，反对睡眠障碍仅伴随其他绝经症状的解释。类似地，自报睡眠质量差亦独立与中年女性主动脉钙化相关，而睡眠障碍被确定为围绝经期和绝经后期女性动脉僵硬化的独立预测因子（比值比2.83，95% CI：2.00–4.00），但在绝经前女性中不然。总之，这些发现强调不同睡眠表型（包括失眠、短睡眠时长、睡眠质量差和睡眠呼吸障碍）在MT期间与心血管风险的关系可能各异。
围绝经期作为汇聚点
连接症状与心血管代谢重塑的共享通路
尽管绝经症状传统上被视为激素波动的下游后果，不断积累的证据提示与心血管代谢健康的关系更为复杂。VMS、睡眠障碍和心血管风险可能并非作为独立临床域运作，而是在围绝经期通过共享生物学通路汇聚。在此框架中，围绝经期代表关键生理过渡，其中激素波动与影响症状负担和心血管代谢健康的自主神经、炎症和神经内分泌过程相互作用。自主神经功能失调代表连接症状负担与心血管代谢健康的潜在共享机制之一：单次潮热伴随短暂迷走撤退和高频心率变异性降低，而儿茶酚胺反应混杂，夜间心血管反应随伴随的觉醒或唤醒而变化；对当前或既往有VMS的绝经后期女性肌肉交感神经活动的直接测量显示静息爆发发生率较高，但爆发频率或血压与无VMS女性相比无差异。自主神经紊乱亦与慢性失眠相关。总之，这些发现提示VMS、睡眠障碍与心血管风险之间可能存在自主神经联系，尽管其对血管功能障碍的贡献仍不确定。此外，自主神经紊乱可能汇聚于更广泛的炎症通路，促成持续心血管代谢功能障碍。较大VMS负担和睡眠质量差均与通过共享标志物（包括IL-6）测量的炎症活动增强相关。这种关系在围绝经期可能尤为相关，此时雌二醇下降减少对炎症信号的抑制；同时睡眠障碍激活NF-κB，这是促炎基因表达的中心调节因子，似乎在女性中优先激活。这些发现提示症状负担可能与围绝经期已因内脏脂肪、雌激素撤退和肠道通透性改变而升高的炎症通路激活同时发生。重要的是，这些炎症扰动可能具有临床意义：较大IL-6反应性预测随后内皮功能下降和代谢综合征标准积累，独立于激素治疗。围绝经期下丘脑–垂体–肾上腺轴失调亦可能作为汇聚通路：睡眠差和较大VMS负担均与皮质醇反应失调相关。该证据支持应激反应性神经内分泌通路在放大MT期间症状负担的代谢和血管后果中的作用。
心血管代谢健康作为症状负担的贡献因素
重要的是，汇聚框架可能超越共享生物学通路。新证据提示这些关系可能并非单向，潜在心血管代谢健康可能影响MT期间症状发展。若干前瞻性证据支持此可能性：在绝经前女性队列中，心血管健康指标差者发生中重度VMS的风险较理想心血管健康者高57%（HR 1.57，95% CI：1.08–2.29），呈显著剂量–反应关系。个体心血管代谢危险因素似乎具有独立预测价值：同一队列中较高LDL-C以剂量–反应方式预测早发VMS，LDL-C≥130 mg/dl女性中重度VMS风险较LDL-C<100 mg/dl者高37%（HR 1.37，95% CI：1.08–1.73）；类似地，47岁时空腹胰岛素升高独立预测MT期间潮热更早发生和更长持续时间，即使调整BMI后亦然。肥胖以剂量–反应模式增加VMS风险，但内脏肥胖和不良脂肪因子谱独立于BMI预测症状严重程度，而去脂体重较大似乎具有保护作用。值得注意的是，在体脂≥35%的绝经前女性中，代谢不健康者发生VMS的风险高3.6倍（HR 3.61，95% CI：1.81–7.20），而相似 adiposity 的代谢健康者仅高1.34倍，提示伴随肥胖的代谢功能障碍可能是症状发展的更强决定因素而非单纯肥胖。此外，吸烟放大肥胖相关VMS风险，但40岁前戒烟的女性恢复至与从不吸烟者相当的风险水平。总之，现有证据支持汇聚框架，其中共享自主神经、炎症和神经内分泌通路可能促成围绝经期绝经症状负担和心血管代谢重塑，而潜在心血管代谢健康可能影响症状发生和严重程度。从此视角看，围绝经期代表一级预防的关键窗口，优化心血管健康的努力有潜力改善长期心血管代谢结局和MT体验本身。
治疗意义
当前治疗是否修饰心血管代谢健康与绝经症状的双向关系仍难以确定，因为证据基础存在根本性错配：几乎所有随机对照试验数据（无论药物或行为）均来自绝经后期人群，而围绝经期女性——这些相互过程可能最活跃的群体——被系统性代表不足。
绝经激素治疗
绝经激素治疗（MHT）仍是VMS最有效治疗，推荐用于症状管理而非CVD一级预防。尽管早期观察性研究提示心脏保护效应，后续随机试验表明心血管结局随年龄、绝经后时间和基线心血管风险而异，促成时机假说的形成。随机试验及后续分析证据提示，与较晚启动相比，接近绝经时启动MHT的心血管效应可能不同；然而MHT不应被视为预防心血管事件的既定治疗。除时机外，心血管代谢和血栓栓塞效应亦可能因制剂和给药途径而异，经皮雌二醇显示比口服雌激素制剂更有利的肝脏和凝血谱。关于新型制剂（如estetrol）的新数据显示与传统口服雌激素不同的肝脏和止血效应，但其心血管代谢和心血管结局尚未完全表征。这些不确定性强调选择MHT制剂时个体化评估心血管和血栓栓塞风险的重要性。为操作化这些原则，2025年《美国心脏病学会杂志（JACC）Advances》框架提出MHT候选者的三层心血管风险分层系统，强调在基线心血管风险背景下的症状治疗和制剂特异性考虑。新出现的制剂特异性数据进一步凸显基于风险处方的复杂性，重申即使结构化算法亦依赖仍不完整的证据。重要的是，支持这些观察的几乎所有证据均来自绝经后期女性研究。临床试验历史上排除绝经过渡期女性，导致围绝经期启动MHT的心血管代谢效应知识存在关键空白。该空白尤其相关，因为围绝经期代表VMS发生与不良心血管代谢变化（包括内脏肥胖增加、胰岛素抵抗、血脂异常和血管功能障碍）出现的汇聚期。在这一过渡期早期启动特定MHT制剂能否改变这些轨迹仍未知，代表未来研究的重要领域。
非激素治疗
新兴非激素治疗提出类似问题。神经激肽-3受体（NK3R）拮抗剂（包括fezolinetant）及NK3R和神经激肽-1受体（NK1R）拮抗剂（包括elinzanetant）通过调节参与体温调节的kisspeptin、神经激肽B和强啡肽（KNDy）神经元通路，将中重度VMS频率降低逾50%。由于自主神经激活和炎症信号已被提出为VMS与血管功能障碍之间的机制联系，减少症状负担理论上可减弱下游心血管代谢风险；然而，专门的心血管代谢终点研究仍缺乏，关键试验仅纳入绝经后期女性。尽管某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺–去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）超说明书用于VMS管理，但在多数情况下未获专门批准，因此无法与MHT或NK3R/NK1R拮抗剂直接比较；尽管如此，这些药物与胆固醇和血糖谱的不利效应相关，凸显在症状疗效之外考虑心血管代谢效应的重要性。
生活方式干预
生活方式干预可能独特地定位于同时靶向症状负担和心血管代谢功能障碍。女性健康生活方式项目（WHLP）是唯一在MT期间启动的随机对照试验，在5年内减弱LDL-C升高、预防体重增加并降低甘油三酯、血压和空腹胰岛素。最值得注意的是，干预减缓围绝经期和绝经后期女性cIMT进展（0.004 vs. 0.008 mm/年，p=0.02），但在绝经前女性中不然，提示血管益处可能在过渡期本身被放大。这些发现得到荟萃分析证据支持，证明中等强度有氧和抗阻联合训练改善代谢综合征危险因素，而SWAN数据将更健康的中年生活方式与较少亚临床颈动脉粥样硬化相关联。运动亦可适度降低VMS严重程度，机制证据提示抗阻训练可调节KNDy神经元通路。因此，围绝经期生活方式干预可能代表当前少数有潜力同时靶向所提出双向循环两侧的干预策略之一，通过减少放大症状负担的代谢功能障碍，同时减弱可能促进心血管代谢下降的症状。然而，围绝经期启动的干预是否改变长期心血管代谢轨迹仍不确定，反映当前证据基础的更广泛局限。
空白与未来方向
该局限凸显评估本文所提出相互关联框架的核心挑战：尽管模型产生若干可检验假设，确认或反驳这些假设所需的研究大多尚未开展。三个关键空白突出。第一个也是最直接的框架检验将是一项试验，考察围绝经期治疗VMS和睡眠紊乱是否减弱该阶段伴随的心血管代谢风险预期加速并降低绝经后期CVD风险。然而，尚无随机临床试验在MT任何阶段检验减少症状负担是否改变硬心血管终点。第二个空白考虑反向通路：若代谢功能障碍先于并放大症状负担，则在围绝经期前改善心血管代谢健康应减少VMS发生或严重程度。观察性数据支持此预测，但尚无随机试验检验绝经前心脏健康生活方式是否改变过渡期绝经症状轨迹。在同一队列中同时测量症状和心血管代谢结局的试验将为所提出双向关联提供最强检验。第三个空白是方法学的：现有VMS与心血管代谢风险之间的关联可能被共享上游暴露混杂，观察性研究无法确定这些关系是因果还是相关。需要整合生理性VMS测量与MT期间同步心血管代谢表型的研究来确定时间先后和机制特异性。其他优先事项包括重新评估绝经女性心血管风险评估中HDL-C的解释，认识到较高HDL-C浓度在绝经过渡期和绝经后期未必指示HDL功能保留或心脏保护；生成以FMP为锚点的纵向冠状动脉钙化数据；确保多样人群的充分代表性。
结论
围绝经期日益被认为是超越单纯时间年龄的加速心血管代谢重塑期。新证据提示VMS和睡眠障碍可能不仅伴随这些变化，而可能通过共享自主神经、炎症和神经内分泌通路与代谢和血管功能障碍相互作用。症状负担和心血管代谢风险可能并非独立临床域，而是在FMP前后同一关键窗口内加剧的相互关联过程。若如此，围绝经期可能提供独特可修饰时期，针对症状管理和心血管代谢健康的整合方法可改变长期疾病轨迹。然而，这些关系是否为因果性、双向性或治疗可修饰性仍不确定。以生殖分期为锚点的未来研究对确定围绝经期是否代表女性心血管预防的被忽视机遇至关重要。图中显示围绝经期作为中心生物学过渡而非孤立激素事件。框架提出，以雌二醇下降和促卵泡激素（FSH）升高为特征的激素波动启动共享生物学机制网络，包括自主神经功能失调、炎症和下丘脑–垂体–肾上腺轴失调。这些相互关联机制同时促成两个平行过程：绝经症状负担（包括VMS、睡眠障碍、情绪变化和疲劳）和心血管代谢重塑与功能障碍（包括胰岛素抵抗、内脏肥胖、血脂异常、高血压和血管功能障碍）。重要的是，图中强调绝经症状与心血管代谢功能障碍之间的双向关系，提示二者可能相互影响发生、进展和严重程度，而非作为独立结局存在。此外，基线心血管代谢健康（如肥胖、高血压、胰岛素抵抗、吸烟、体力活动不足和心理社会应激）被呈现为修饰因素，影响MT期间的生物学机制和心血管代谢反应。最终，这些通路的相互作用促成心血管风险增加，可能进展为不良长期心血管结局，如动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）、冠心病、卒中、心力衰竭、心房颤动和心血管死亡。最后，图中强调围绝经期代表一级预防的关键窗口。生活方式和心血管风险优化（包括规律体力活动、体重管理、健康饮食模式、睡眠优化、血压和血脂控制、血糖管理和压力减轻）可能减弱绝经症状负担和心血管代谢重塑，从而改善长期心血管健康。
