《Insects》：Endocrine Metabolic Crosstalk of Insect Growth Regulators: Mechanisms, Resistance, and Climate-Adaptive Pest Management
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昆虫生长调节剂（IGRs），包括几丁质合成抑制剂（CSIs）、保幼激素类似物（JHAs）和蜕皮激素受体激动剂，已成为可持续害虫治理的重要组成部分，因其能够选择性地干扰昆虫特有的发育、内分泌或结构过程，而这些过程与脊椎动物存在差异。本综述并非将所有IGR类别视为
昆虫生长调节剂（IGRs），包括几丁质合成抑制剂（CSIs）、保幼激素类似物（JHAs）和蜕皮激素受体激动剂，已成为可持续害虫治理的重要组成部分，因其能够选择性地干扰昆虫特有的发育、内分泌或结构过程，而这些过程与脊椎动物存在差异。本综述并非将所有IGR类别视为通过单一共同通路发挥作用，而是提出了一个整合性框架，即类别特异性的初级作用模式与内分泌调控、代谢、应激反应及生态背景相互作用。综合文献报道，IGR暴露与碳水化合物、脂质和蛋白质代谢的改变、解毒和消化酶活性的变化以及可降低昆虫适合度的生殖生理变化相关联。然而，这些代谢反应因化合物类别、物种、发育阶段、剂量和暴露持续时间而存在显著差异。其发生本身并不能确立主动的资源重分配、共同的代谢危机或在致死性中的因果作用。因此，内分泌-代谢交互作用在此被视为一种机制性框架和可检验的假说，而非IGR毒性或抗性进化的已确立的普遍机制。田间进化的IGR抗性在机制上具有多样性，可涉及靶标位点改变、解毒改变、穿透性降低、运输过程及调控机制，其证据强度因化合物和害虫物种而异，从功能上得到支持的机制到候选通路不等。本综述还评估了IGRs与常规杀虫剂及生物防治剂的整合，并考察了气候变暖如何可能改变害虫物候、发育时序和温度依赖性IGR性能，同时承认将气候变暖特异性联系到IGR内分泌或代谢敏感性的直接实证证据仍然有限。未来的进展将需要对所提出的内分泌-代谢联系进行更强的功能验证、基于气候信息的部署策略，以及基于已验证机制和多种防治策略的抗性治理。
本文围绕昆虫生长调节剂（IGRs）的机制、抗性及气候适应性害虫治理展开系统评述，核心论点是提出内分泌-代谢交互作用作为整合性框架，用以解释类别特异性IGR作用与代谢及应激反应变化之间的关联，同时严格区分已确立的初级作用模式、暴露相关的生理响应与需功能验证的机制性假说。
引言部分指出，合成杀虫剂的环境污染、对非靶标生物的有害效应及抗性持续上升推动了更安全替代品的探索。IGRs因选择性干扰节肢动物特有的生理生化过程而受到关注，主要分为保幼激素受体调节剂、蜕皮激素受体激动剂和几丁质生物合成抑制剂三大类。文章强调选择性并不意味着可忽略的生态效应，并主张在解释IGR毒性和抗性时须区分已确立的初级作用模式与下游生理响应。综述设定四个目标：评估CSIs、JHAs和蜕皮激素受体激动剂的分子机制；综合碳水化合物、蛋白质、脂质及酶通路的变化报道；审视抗性机制并评估内分泌-代谢相互作用被证明而非推断的程度；评估IGRs与其他防治策略的整合及气候变暖对IGR性能和抗性风险的影响。
IGR主要类别部分依据IRAC作用模式分类（版本11.5，2026年2月），将保幼激素受体调节剂归入第7组（7A保幼激素类似物、7B fenoxycarb、7C pyriproxyfen），影响CHS1的几丁质生物合成抑制剂苯甲酰脲类归入第15组，buprofezin归入第16组，cyromazine归入第17组，蜕皮激素受体激动剂归入第18组。CSIs部分说明几丁质是节肢动物外骨骼、气管系统和围食膜的关键结构生物聚合物，脊椎动物缺乏几丁质使其成为高选择性杀虫靶标，最广泛使用的合成CSIs为苯甲酰苯基脲（BPU）类，包括diflubenzuron、chlorfluazuron、flufenoxuron、hexaflumuron、lufenuron、teflubenzuron、triflumuron和novaluron；植物源化合物如印楝素可能影响蜕皮、内分泌信号或几丁质相关过程，但其作用范围广于第15组苯甲酰脲类，不应等同对待。蜕皮激素受体激动剂部分指出双酰基肼类是最有效的合成激动剂，包括tebufenozide、methoxyfenozide、halofenozide和chromafenozide，因对昆虫蜕皮激素受体的选择性和对脊椎动物的低毒性而成为IPM的基石工具，尤其针对鳞翅目害虫。JHAs部分说明其干扰变态转变的激素平衡，导致不规则蜕皮、幼虫特征保留和存活成虫生殖失败；天然JH异构体降解过快，故开发了methoprene、kinoprene、pyriproxyfen和fenoxycarb等合成类似物以增强环境稳定性，广泛用于蚊、蚤、粉虱和蚧类防治。
作用模式部分分为分子机制、生化干扰和酶模式扰动。分子机制方面，CSIs干扰几丁质生物合成和蜕皮过程中的角质层形成，CHS1等几丁质生物合成基因表达变化虽有报道，但转录组证据本身不能确立CHS1为特定化合物的直接分子靶标；BPU类化合物除增加幼虫死亡率外还干扰胚胎发生，降低卵活力和孵化率，buprofezin和cyromazine通过不同但相关的分子靶标引起类似发育异常。蜕皮激素受体激动剂通过与EcR-USP复合体结合模拟20-羟基蜕皮酮（20E），过早激活蜕皮基因级联，通过E74、E75、Broad-Complex（BR-C）和HR3等蜕皮激素响应基因的异常表达产生致死性早熟蜕皮，其对鳞翅目的高效性和对脊椎动物的低毒性由EcR配体结合域的结构差异解释。JHAs通过Met受体维持升高的激素信号，激活Krüppel homolog 1（Kr-h1），抑制变态相关基因网络，导致超额幼虫阶段、发育异常或不育成虫，并通过干扰卵黄发生、卵巢成熟、胚胎发生和卵活力降低生育力和种群增长。生化干扰部分强调所总结的生化响应应解释为依赖化合物类别、昆虫物种、发育阶段、剂量和暴露条件的IGR作用后果，而非普遍全生物体代谢危机的证据；碳水化合物或脂质储备耗竭与解毒酶活性增加共现并不证明储备被特异性动员以支持解毒或耗竭导致死亡；CYP450s、酯酶或GSTs的诱导是生理响应证据，除非有可遗传的易感性差异及功能证据将其与表型联系，否则不应归类为抗性机制。碳水化合物代谢小节指出昆虫主要以海藻糖、糖原和葡萄糖储存能量，受JH、蜕皮激素、胰岛素样肽和脂动激素协调调控；CSIs如diflubenzuron、lufenuron和novaluron处理敏感发育阶段后，在Spodoptera littoralis、Schistocerca gregaria、Musca domestica和Culex pipiens等物种中报道碳水化合物水平下降，可能解释包括摄食减少、营养同化改变、应激代谢变化和海藻糖稳态扰动；相反，kinoprene、chlorfluazuron、novaluron和diofenolan暴露后也有碳水化合物水平升高的报道，双向响应强调碳水化合物测量不能作为IGR毒性或抗性的单一生物标志物。蛋白质代谢小节指出IGR暴露可伴随蛋白质丰度或周转变化，但不应当假定这些响应在每个系统中都直接源于激素干扰；多种昆虫暴露于多种IGRs后报道总蛋白含量降低，可能解释包括摄食减少、蛋白质合成或周转改变、发育停滞和代谢需求增加，但总蛋白降低本身不能证明蛋白质分解代谢被特异性招募以补偿碳水化合物耗竭。脂质代谢小节指出脂质是昆虫主要长期能量储备，其合成、动员和运输受涉及JH、蜕皮激素、脂动激素和胰岛素信号的激素轴调控，脂肪体为中心代谢器官；pyriproxyfen、fenoxycarb、chlorfluazuron、tebufenozide、lufenuron、flufenoxuron和20E暴露后多个物种报道脂质耗竭，解释可能依赖背景，涉及摄食、脂肪体活性、内分泌调控、脂质合成、动员和向发育卵母细胞转移的变化；也有脂质积累的报道，JHAs可以阶段依赖方式影响脂质储存和生殖生理，但响应的方向和幅度因物种和暴露条件而异。酶模式扰动部分强调酶变化应主要解释为IGR暴露的生化响应，可反映发育改变、摄食、组织重塑、外源物响应或内分泌信号，其方向可因物种、发育阶段、化合物、剂量和暴露持续时间而异。酯酶小节指出酯酶具有双重生理角色，既水解外源化合物酯键的解毒酶，又是激素代谢、消化和生殖的内源调节因子；暴露于IGRs的昆虫显示α-和β-酯酶活性可变响应，包括抑制和诱导，因物种、品系、发育阶段、化合物、剂量和暴露条件而异；在Spodoptera littoralis中，暴露于chlorfluazuron、hexaflumuron、diflubenzuron、flufenoxuron和lufenuron等苯甲酰脲类化合物后报道酯酶活性变化；确立其在抗性中的因果作用需要证据表明改变的酯酶活性有助于降低易感性，并尽可能由功能测定、酶抑制、基因敲低或其他适当验证支持。转氨酶小节指出天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）参与氨基酸代谢并将氨基转移与中心代谢通路连接；暴露于chlorfluazuron、hexaflumuron、pyriproxyfen和cyromazine的昆虫中报道AST和ALT活性改变，降低可能反映酶表达、组织状况、发育或整体代谢活动的变化，升高可能表明测试条件下的不同生理响应，任一模式单独不能确立加速的氨基酸分解代谢、糖异生或糖原耗竭的代偿。磷酸酶小节指出酸性磷酸酶（ACP）和碱性磷酸酶（ALP）参与不同生理过程，ACP与溶酶体和水解功能相关，ALP的作用可包括营养加工和跨上皮组织运输；暴露于pyriproxyfen、cyromazine、chlorfluazuron、flufenoxuron和hexaflumuron后报道ACP和ALP活性变化，但ACP活性升高本身不能证明加速的组织分解，ALP活性降低不能独立确立肠道功能或营养运输受损。碳水化合物水解酶小节指出淀粉酶、海藻糖酶和转化酶参与碳水化合物消化或加工，可影响昆虫代谢的糖可用性；用chlorfluazuron、triflumuron、diflubenzuron和pyriproxyfen处理的鳞翅目害虫中报道碳水化合物水解酶活性降低，转录组研究也鉴定到IGR暴露后碳水化合物和能量代谢相关基因的变化，但这些发现支持关联而非确立酶抑制导致储备耗竭或形成自我强化的能量赤字。消化酶小节指出蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶将膳食大分子水解为昆虫可吸收利用的底物；在Rhynchophorus ferrugineus、Callosobruchus maculatus和Pseudaletia separata中暴露于chlorfluazuron、hydroprene和hexaflumuron后报道蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶、类胰蛋白酶和类糜蛋白酶活性降低。整合内分泌-代谢交互作用小节提出概念模型，指出证据强度在一般内分泌-代谢相互作用与IGR特异性因果机制之间存在差异；在Aedes aegypti雌虫中，pyriproxyfen与脂肪体和卵巢中代谢基因表达变化相关；更广泛地，JH、20E和胰岛素样肽在昆虫生殖和代谢调控中相互作用；分子水平上，胰岛素/胰岛素样生长因子信号（IIS）可激活AKT并影响FOXO依赖性转录，雷帕霉素靶标（TOR）信号整合营养可用性与蛋白质合成和生长，固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）调控脂肪生成基因表达，昆虫脂质代谢受ILPs、AKH、SREBPs、FOXO和CREB等激素和转录调节因子影响；外源物暴露可通过Keap1依赖性信号激活CncC/Maf相关响应，促进解毒和运输相关基因表达，包括某些CYP450s、GSTs和ABC转运蛋白。
IGRs与杀虫剂及生物防治剂的整合部分以表格总结报道的实例，强调组合可提供互补生物效应，但改善功效或延迟抗性应针对特定组合和害虫系统加以证明而非从多作用模式的使用中假定。与杀虫剂联用小节指出IGRs与常规杀虫剂联合使用已成为IPM重要策略，IGRs干扰发育、蜕皮和生殖，而常规杀虫剂提供快速击倒；田间和实验室研究中某些组合显示改善抗性蚊种群的控制，pyriproxyfen-拟除虫菊酯长效杀虫蚊网在田间试验中增加死亡率并降低拟除虫菊酯抗性蚊的存活或生育力，pyrethroid-pyriproxyfen干预在其他田间环境中降低媒介密度和疟疾传播指标；pyriproxyfen与章鱼胺受体激动剂在Culex quinquefasciatus中的协同效应也有报道，但相互作用特定于测试系统。与生物防治剂整合小节指出IGRs可与生物防治剂结合使用，但兼容性应实证评估，因为对害虫的选择性不保证对所有天敌安全；在特定系统中报道了IGRs与微生物剂的加性或协同相互作用，包括lufenuron与S. littoralis核多角体病毒以及IGRs与昆虫病原真菌的组合，但相互作用的幅度和方向因分类群和实验条件而异。气候变暖与IGR功效的热调节小节指出气候适应性害虫治理为IGR部署提供了重要新兴背景，但将气候变暖特异性联系到IGR内分泌或代谢敏感性变化的直接实证证据仍然有限；环境温度是IGR性能的重要决定因素，影响昆虫发育速率、生理和农药环境归趋；气候变暖可改变害虫物候、化性、地理范围和敏感发育阶段的时机，可能造成施药计划与IGRs靶标生命阶段之间的错配；温度也可直接改变IGR毒性，在Musca domestica中，lufenuron和novaluron毒性在测试的20–36 °C范围内分别增加约四倍和3.26倍；定量气候适应性框架可区分两个过程：对害虫发育的热效应和对IGR性能的热效应，度日模型可用于从温度记录估计敏感幼虫阶段的时机，而温度特异性毒性数据可作为协变量或交互项纳入浓度-响应模型；在Plutella xylostella中，气候变暖与越冬范围扩大和越冬种群抗性水平升高相关，但该研究涉及广义农药抗性而非IGR特异性。
局限、挑战与未来展望部分讨论IGR暴露可伴随涉及IIS和TOR等营养感应通路的内分泌-代谢相互作用，但这些通路调控生长、蛋白质合成、脂质代谢和发育时序并与JH和蜕皮激素信号交互；异常JH或蜕皮激素信号可能与碳水化合物和脂质代谢变化相关，报道的响应包括血淋巴海藻糖、糖原储备和甘油三酯谱的改变，但其方向和幅度取决于IGR、昆虫物种、发育阶段、剂量和暴露持续时间；超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）等抗氧化或解毒相关酶的变化也有报道。抗性发展小节指出尽管早期业界假设认为IGRs抗性风险低，但田间进化抗性现已在多个主要农业害虫和媒介中记录；抗性机制包括增强解毒、降低角质层穿透、靶标位点修饰和激素信号通路扰动；蚊种群已显示对pyriproxyfen等JHAs的田间抗性，伴随代谢和遗传改变；对diflubenzuron和lufenuron等CSIs的抗性与特定昆虫系统中几丁质生物合成和解毒相关响应的变化相关联；靶标位点变化在突变与降低易感性相关且功能效应被证明时提供最强机制证据，例如CHS1突变与几丁质生物合成抑制剂抗性相关，G932C替换与Nilaparvata lugens的buprofezin抗性相关；代谢解毒可贡献抗性，但酶活性或转录本丰度增加需功能验证方可描述为因果；CncC/Maf及相关外源物响应通路调控解毒和运输基因，为抗性研究提供机制候选；角质层屏障方面，由加厚前表皮或改变烃类组成驱动的角质层穿透降低被提出与代谢解毒协同作用以降低内部毒物浓度；ABC转运蛋白和CncC/Keap1及MAPK/CREB等调控通路是研究候选，非编码RNA包括长非编码RNA（lncRNAs）也被研究为昆虫对化学暴露响应的潜在调节因子，可变剪接机制与IGR暴露期间几丁质和脂质代谢的调控相关。非靶标生物效应部分指出尽管IGRs比常规农药更具选择性，但仍可影响非靶标节肢动物，暴露于JHAs和CSIs的捕食者和寄生蜂显示延迟发育、生育力降低和行为改变等亚致死效应；在纳入IPM项目前兼容性评估至关重要。亚致死 hormesis 与种群 resurgence 风险小节指出hormesis指低暴露产生刺激响应而较高暴露产生抑制或毒性的双相剂量-响应模式，此类响应仅在适当剂量-响应数据支持时才应考虑；低剂量暴露后生育力、发育速率或卵孵化率增加的报道必须针对特定化合物、物种、生命阶段和实验条件评估；所提出的代偿性内分泌反馈参与仍为假说除非直接检验。脊椎动物小节指出IGRs靶向昆虫发育、内分泌或几丁质相关过程，但这种选择性不确立对非靶标脊椎动物无效应；pyriproxyfen暴露与斑马鱼（Danio rerio Hamilton）等水生生物的发育异常和氧化应激相关；在水生脊椎动物中，长期暴露可影响行为、发育和生殖；哺乳动物效应包括肝脏和酶学改变，一般限于高剂量暴露。未来展望部分提出三个根本张力：内分泌特异性问题，未来研究应确定代谢响应是适应性、后果性还是代偿性，以及是否在CSIs、JH受体调节剂和蜕皮激素受体激动剂之间存在系统差异；抗性因果性问题，暴露诱导的CYP450、GST、酯酶或转运蛋白活性增加不应等同于进化抗性，除非表型可遗传且通路功能上有助于降低易感性；气候内分泌学问题，气候变暖改变害虫发育速率并可改变IGRs作用的热环境，温度诱导的JH和蜕皮激素信号时机或幅度变化是否系统性改变对特定IGRs的基线易感性独立于施药时机仍未知。气候-温度交互作用小节提出实用建模框架应从温度记录估计阶段发生，然后将这些预测与实证测量的温度-浓度-响应关系结合。
结论部分重申IGRs因其初级作用机制——几丁质生物合成抑制、JH信号干扰和蜕皮激素调控的蜕皮干扰——利用与脊椎动物无密切结构对应物的发育和内分泌通路而在害虫治理中确立地位；三大类通过不同但机制上相互连接的通路影响发育、生殖和种群增长；IGR暴露的生理后果超出初级发育或内分泌靶标，包括碳水化合物、脂质、蛋白质和酶谱的变化，但这些变化依赖背景，不应视为普遍代谢危机或主动资源重分配的证据；所提出的内分泌-代谢框架整合已确立的初级作用模式与暴露相关生理响应，并鉴定JH/20E信号、IIS/TOR、FOXO、SREBP和外源物响应通路之间值得功能检验的特定分子联系；田间进化IGR抗性是真实的管理关切，但其分子基础不统一，最强证据来自与降低易感性相关并经功能验证的机制；抗性治理应基于已验证机制而非对IGRs的泛化假设，轮换和混用应遵循抗性治理原则并针对特定靶标种群评估；未来进展需要改进的抗性监测、功能基因组学、气候信息施药模型及在可变田间条件下维持适当暴露的制剂，IGRs的长期效用最终取决于将每种化合物的特定机制与靶标害虫的生物学、其抗性基因型及部署控制的气候和热背景相匹配。
