《Heliyon》：Long-term cannabidiol treatment in canine refractory epilepsy, associated with situational anxiety: A case report
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特发性癫痫（idiopathic epilepsy）是影响宠物的最常见神经系统疾病，以癫痫发作为特征。苯巴比妥（phenobarbital，PB）给药是首选药物治疗方案，有时与溴化钾（potassium bromide，KBr）联合使用，两者在许多国家均已获批
特发性癫痫（idiopathic epilepsy）是影响宠物的最常见神经系统疾病，以癫痫发作为特征。苯巴比妥（phenobarbital，PB）给药是首选药物治疗方案，有时与溴化钾（potassium bromide，KBr）联合使用，两者在许多国家均已获批，可协同改善对单药治疗无反应犬的癫痫管理。然而，高达30%的患者存在医学难治性，这促使临床医生关注寻找新的治疗途径。本文报告一例3岁Segugio Maremmano犬，被诊断为对PB（3 mg/kg BID）和KBr（15 mg/kg BID）维持性多药治疗难治的特发性癫痫，并伴有情境性焦虑，接受全谱大麻二酚（cannabidiol，CBD）油作为附加治疗。CBD油的给药遵循"起始低剂量、缓慢递增"方案，从0.5 mg/kg BID开始，随后增至1.5 mg/kg TID的维持剂量。维持剂量治疗后一个月，观察到情境性焦虑改善，未出现显著不良反应，如嗜睡增加、昏睡、共济失调、厌食或呕吐。随访三个月后，宠物主人报告癫痫发作频率下降超过50%，从每20天一次降至每60–80天一次（平均约70天）。在18个月随访期内，研究人员对CBD作为综合治疗组成部分对患者的影响进行了监测，总临床观察窗口为37个月（从12月龄至49月龄）。数据表明癫痫症状显著改善，同时整体健康状况改善、焦虑减轻。总体而言，本研究数据揭示了基于传统药物与营养保健品处方的综合治疗在管理伴有情绪不适和难治性癫痫患者中的潜在应用价值。
癫痫发作是犬最常见的神经系统疾病之一，与高发病率和死亡率相关，是兽医临床面临的关键问题。该类疾病临床表现多样，导致精确诊断困难，且常因宠物主人经济资源有限而未能明确诊断。癫痫发作可表现为惊厥，患者可能经历短暂的不自主正常脑功能紊乱、意识改变、异常感觉和行为以及相关的局灶性不自主运动。当癫痫发作反复出现、无诱因、间隔超过24小时、持续时间可变（"短"或"长"——分别少于5分钟或5至30分钟之间）时，应进行癫痫评估。根据国际兽医癫痫工作组（International Veterinary Epilepsy Task Force）关于癫痫定义的共识报告，伴侣动物该神经系统疾病的病因学可与结构性或特发性特征相关。结构性癫痫以颅内/大脑病变为特征，通过影像学工具、脑脊液分析、DNA检测或尸检发现进行诊断。犬特发性癫痫是最常见的慢性神经系统疾病，在一般犬群中估计患病率为0.6%–0.75%，而在某些品种或繁育系中患病率可能更高，可达20%或33%。其分类为：a）遗传性癫痫，即病因已确定或已发现致病基因；b）疑似遗传性癫痫，以强品种患病率（>2%）、系谱分析和/或家族性癫痫个体聚集为特征，可能支持遗传影响；c）病因不明的癫痫，即无结构性癫痫征象且潜在病因性质仍未知。当6月龄至6岁犬无神经学异常或代谢功能障碍时，特发性癫痫的诊断被认为是合理的。多项人类研究已勾勒出癫痫与情绪障碍之间的相似性，以多巴胺、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸和5-羟色胺水平变化为特征。鉴于这种潜在的神经化学复杂性，人们对能够调节这些通路的化合物的兴趣日益增长。大麻二酚（CBD）——一种主要由植物天然产生的植物大麻素，特别是大麻属植物——已记录有抗癫痫特性且无精神活性效应，可能有助于管理药物难治性病例的癫痫，同时提供认知优势和改善整体生活质量。这些治疗特性已在临床前大鼠模型中表征，在难治性癫痫综合征儿童中研究，最近在伴侣动物中评估，CBD在犬癫痫、疼痛管理和行为障碍方面显示出越来越多的疗效证据。迄今为止，美国兽医内科学院（American College of Veterinary Internal Medicine）推荐苯巴比妥（PB）和溴化钾（KBr）作为伴侣动物特发性癫痫管理的一线抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）。此外，一些获批用于人类治疗的药物，如左乙拉西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、加巴喷丁、伊匹妥因和普瑞巴林，也正在被实施，主要作为辅助用药，用于治疗犬特发性癫痫，鼓励其在兽医医学中的应用。犬治疗失败可与主人相关因素有关，包括癫痫管理相关的巨大照护负担和用药不依从性，这可能对临床结局产生负面影响。因此，本病例研究描述了CBD油作为传统治疗（PB-KBr联合方案）辅助手段在改善癫痫犬癫痫发作、情境性焦虑和整体情绪健康管理方面的可能益处。
病例介绍：一例3岁未去势雄性Segugio Maremmano犬，体重30 kg，因癫痫发作就诊。评估从临床和神经学评价进展至全面行为学检查。寄养家庭在其15日龄时从工作犬舍领养，因母犬已停止哺育其三只幼犬。家庭群体由三名成人组成，与患者、其两只姐妹犬及一只老年雄性可卡犬共同生活，患者与其关系良好。据宠物主人称，患者父母或同窝犬无癫痫病史。患者每日两次食用膨化食品，辅以少量自制食物。每日与姐妹犬及宠物主人外出散步三次，大部分时间在花园或室内与同伴躺在沙发上。夜间与姐妹犬同睡，与宠物主人共享同一环境，宠物主人报告无夜间觉醒或全身性/情境性恐惧发生。患者与姐妹犬的游戏一般为捕猎性（追逐、伏击）、追逐猫，很少玩寻回游戏。宠物主人描述患者热情友好。首次癫痫发作约在1岁时，持续约90秒，特征为震颤、流涎、侧卧伴强直-阵挛性收缩、意识丧失和尿失禁。当日患者接受临床和血液学检查，未发现神经功能缺损或大体生理异常。血液和生化参数在参考范围内（除轻度低钠血症，钠水平为133 mmol/L）。此外，血清学检测排除了埃立克体、立克次体、弓形虫和新孢子虫感染，以及胆汁酸量的显著改变。因此，建议宠物主人在家监测犬只并警惕癫痫复发。一个月后再次发作，特征为单次短暂发作，患者表现为意识丧失、强直-阵挛性收缩、漏尿和流涎。据宠物主人记录于临床日记中的报告，癫痫发作反复在幼童定期到访家庭的临时关联中出现；遇到该儿童时，患者表现为不安、踱步、吠叫、打哈欠和喘气，持续高唤醒水平。因此，开始PB抗惊厥治疗，基于口服给予2.5 mg/kg Soliphen? BID，依据先前方案以避免症状严重恶化，如丛集性发作或癫痫持续状态。六周后癫痫发作情况未变，宠物主人同意进行首次血清PB浓度检测（距首次给药4–5小时双采样及第二次给药前即刻采样），处于治疗水平较低范围（分别为12.7和15.9 μg/mL）。因此，PB剂量增至3 mg/kg BID，观察到癫痫发作间隔延迟40天，其水平无显著改变。一年后，患者经历丛集性发作，一天内多达三次发作，持续数日，发作后期极长（持续20至30分钟）且恢复明显缓慢。由于血清PB水平为35.4 μg/mL，按国际兽医癫痫工作组共识建议加用15 mg/kg KBr BID（Libromide?）。三个月后症状仍不可管理，癫痫每15–20天规律发作，发作后期长（持续20至30分钟）且消退明显缓慢，尽管血清AED浓度处于治疗水平。因此，宠物主人同意神经学检查和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）扫描，除左后肢本体感受位置反应稍慢外，未发现大体异常。经反应性癫痫和结构性癫痫病因的临床检查，并考虑无癫痫家族史，神经科医生诊断为原发性特发性难治性癫痫，要求继续相同方案治疗。此外，经兽医行为学检查，患者被诊断为情境性焦虑。该诊断通过专门90分钟评估确立，包括病史采集、有无触发刺激的直接临床观察和视频分析。行为评估中的直接观察显示，幼童到访引起患者明显高唤醒和不安；宠物主人进一步报告癫痫发作倾向于在这些 encounter 前后发生。
纵向临床数据（约12至49月龄）包括癫痫发作、抗惊厥治疗及血清药物水平监测和肝酶谱。关键节点：12月龄首次发作，肝酶谱在参考范围内，未处方治疗；13月龄更多发作，开始口服PB 2.5 mg/kg BID；15月龄发作持续（发作间期约20天），血清PB水平处于较低治疗范围（15.9 μg/mL），PB剂量增至3.0 mg/kg BID；28月龄发作频率间隔约40天直至丛集性发作，血清PB水平高于治疗上限（35.4 μg/mL；标准治疗范围15–35 μg/mL），加用口服KBr 15 mg/kg BID作为PB 3 mg/kg BID的附加治疗；31月龄无癫痫改善（发作间期15–20天），神经学检查和MRI评估诊断为难治性特发性癫痫，血清PB水平16.5 μg/mL，行为学检查诊断为情境性焦虑，口服加用全谱CBD油0.5 mg/kg BID至多药治疗（PB-KBr联合）；32月龄口服加用全谱CBD油1.5 mg/kg TID至多药治疗，无可检测癫痫发作；34月龄血清PB水平19.3 μg/mL，血清KBr水平112.6 mg/dL，治疗为PB 3 mg/kg BID + KBr 15 mg/kg BID + CBD油1.5 mg/kg TID，发作间期60–80天（平均约70天）；38月龄生化谱ALT 161 U/L、AST 113 U/L、ALP 1383 U/L，发作间期60–80天；40月龄血清PB水平33 μg/mL；43月龄血清PB水平30.9 μg/mL，生化谱ALT 61 U/L、ALP 38 U/L、GGT 0 U/L，发作间期60–80天（平均约70天）；45月龄生化谱ALT 228 U/L、ALP 217 U/L；48月龄血清PB水平32.6 μg/mL，血清KBr水平285.0 mg/dL；49月龄治疗为PB 3 mg/kg BID + KBr 15 mg/kg BID + CBD油1.5 mg/kg TID，发作间期60–80天（平均约70天）。
尽管最初考虑环境管理（即限制患者接触焦虑触发刺激），但因触发因素（儿童定期到访）是家庭社会环境的基本且不可移除的组成部分而被判定为不足。此外，鉴于癫痫患者应激/焦虑与癫痫阈值之间已记录的双向关系以及对传统AED治疗的既定难治性，研究人员探索了药物与行为联合干预以同时解决情绪失调及其致癫痫后果。考虑难治性特发性癫痫诊断（对治疗性PB-KBr治疗未完全反应）、伴有与癫痫发作相关的情境性焦虑且无显著改善，选择了使用CBD油的综合治疗 approach。该决定由现有文献强调CBD在药物难治性癫痫中的抗惊厥作用以及支持其在焦虑管理中前瞻性作用的新兴证据所支持。CBD剂量根据患者反应调整，遵循"起始低剂量、缓慢递增"方法，从0.5 mg/kg BID开始，随后增至1.5 mg/kg TID维持剂量。宠物主人收到临床日记以记录日常治疗程序和监测信息，包括任何癫痫发作的日期和估计持续时间。通过检查产品递送频率和数量确认CBD治疗依从性。评估耐受性的标准包括观察CBD相关常见副作用，包括嗜睡、胃肠道紊乱（呕吐、腹泻）和食欲/饮水增加，均记录于临床日记中。首次随访时犬未经历任何癫痫发作。两个月后宠物主人报告发作间期60–80天（平均约70天）；患者再监测15个月，发现重叠的癫痫发作时间，仍在CBD给药期间。宠物主人报告——如临床日记所记录——癫痫发作为孤立性，发作后期较短（持续5至10分钟）且更快恢复正常活动。仅两次发作频率接近，发生在宠物主人因CBD用完未及时订购而数日未给药时。在整个联合治疗期间，监测患者的临床反应和完整血液生化谱；除最初碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）血清水平显著改变及ALT和AST水平轻度升高外，观察到生理生化和血液学参数正常。45月龄时患者经历急性胃肠炎并发发作（呕吐和腹泻），ALT和ALP水平升高；患者接受林格氏乳酸溶液静脉输注12小时、马罗匹坦3天和益生菌30天治疗。胃肠道症状4天内消退。后续随访时肝功能检测结果在参考范围内。此外，初始癫痫发作后评估时降低的钠水平在所有后续连续评估中恢复正常，而血糖和总钙从开始至整个研究期间均在生理范围内。尽管每日给药三次，未记录CBD药物的额外不良反应，如嗜睡增加、共济失调、食欲减退和呕吐。临床使用中，重复大麻二酚给药总体可耐受，但警惕镇静、肝酶异常和抗癫痫药物相互作用仍然重要。此外，CBD未影响AED浓度，其保持在治疗范围内。
讨论：在本病例中，传统AED缺乏完全疗效，加上与癫痫发作相关的情境性焦虑，促使决定采用综合方法。CBD作为持续治疗（PB-KBr联合）的辅助给药，以改善患者的癫痫管理、情境性焦虑和整体情绪健康，其合理性在于植物大麻素已记录的抗惊厥和抗焦虑特性。随机对照研究记录了CBD的抗惊厥特性，表明该植物大麻素化合物可被视为人类和犬难治性癫痫的有效辅助治疗。此外，CBD正用于犬、猫和马的焦虑和应激事件管理。研究人员的发现强调了CBD（1.5 mg/kg TID）在降低患者癫痫发作频率中的功能性作用，与CBD给药前每20天一次相比，患者平均每60–80天（平均约70天）经历发作。犬癫痫管理研究报告PB可能对肝脏生理产生不利影响，引起多食、镇静、黄疸以及特异质性血液恶液质或坏死性皮炎。另一方面，KBr据报道可引起胰腺炎、镇静/昏睡和共济失调。此外，宠物主人常因无效治疗而气馁，倾向于暂停治疗和临床监测。在人类医学中，大麻衍生化合物已用于治疗癫痫多年，即使在合并抑郁时。有趣的是，大麻二酚也已进入儿科癫痫护理，研究表明良好耐受性和抗癫痫活性，同时强调监测抗癫痫药物相互作用和肝功能的重要性。与此一致，CBD被认为是管理犬行为问题或对传统药物难治性癫痫的有力策略。这些数据与Garcia等（2022）先前研究一致，该研究以2 mg/kg口服BID的CBD治疗犬患者，发现癫痫发作减少50%。然而，本患者使用的CBD剂量在先前工作中无效，Rozental等（2023）记录在9 mg/kg/day CBD时症状显著改善。这种明显差异可能与主观反应以及患者不同生活条件有关。近期犬药代动力学数据支持CBD油制剂通过慢性给药达到足够血浆浓度，在30天期间良好耐受，表明较低剂量在某些个体中可能足够。值得注意的是，抗惊厥药的治疗范围、疗效和耐受性是个体化确定的。因此，评估CBD作为附加治疗的最低治疗剂量值得在更广泛犬患者队列中进一步详细研究。如预期，CBD给药后最初出现ALP水平显著升高；因此，且因在4.5 mg/kg/day（1.5 mg/kg TID）时癫痫发作减少超过50%，增加剂量至9 mg/kg/day被认为不必要。在整个监测期间血液学和生化参数保持在生理范围内或仅显示微小、非显著变化；即使45月龄时与并发胃肠炎相关的ALT和ALP水平（非显著）升高也未对患者构成相关风险。事实上，患者通过支持性护理四天内恢复健康。无需调整PB和KBr剂量，表明该非精神活性化合物在犬中良好耐受。它表现出高临床安全性，当纳入多药抗癫痫方案时不良药代动力学相互作用风险最小。CBD与传统抗惊厥药物的联合已在McGrath等（2019）的随机对照临床试验中使用，每日两次给予2.5 mg/kg CBD油悬液12周，联合经验证的抗癫痫治疗，使难治性特发性癫痫犬每月癫痫发作减少33%。值得注意的是，儿童到访频率在CBD治疗期间保持不变，而癫痫发作频率下降；这种分离表明焦虑相关应激源作为癫痫阈值的调节因素而非必要的近端触发因素起作用，与应激和癫痫易感性之间已记录的双向关系一致。在本例中，宠物主人报告儿童在场与癫痫发作之间反复的临时关联；在CBD给药前时期，这些发作伴有过度吠叫、打哈欠、精神运动性激越、喘气和痛苦，犬在任何其他情况下未表现这些行为。行为改变与癫痫发作之间的这种关联已在先前研究中记录，报告癫痫犬的兴奋性/冲动性增加、恐惧和焦虑相关行为、ADHD样征象或可训练性降低。此处观察到的有利长期结局表明CBD代表难治性犬癫痫伴共病焦虑的一种有前景且安全的替代治疗策略，鼓励临床医生系统评估和处理情绪触发因素。此外，重要的是强调本病例的长期观察期从12至49月龄（总计37个月）代表犬生命的关键阶段。事实上，犬癫痫通常难以管理，20%–30%患者对传统治疗显示耐药性，许多表现出焦虑等行为共病。这些因素可能与较差的癫痫控制和生活质量降低相关。因此，需要替代或辅助治疗策略以改善患者和照护者的生活质量。本病例报告提供的数据表明缺乏通常与CBD相关的严重副作用，同时保持标准抗癫痫药物（PB和KBr）的治疗水平，从而表明在推荐剂量下无负面药代动力学相互作用。这些发现与近期犬药代动力学研究一致，证明口服CBD制剂的可预测吸收特征和对并发药物代谢的最小影响。然而，主要局限性在于病例报告格式本身，作为单一病例描述，仅代表未来研究的基础。此外，观察到的积极效果主要基于宠物主人报告的癫痫发作频率和持续时间，记录于临床日记并在兽医随访访问中验证。在监测阶段，未使用经验证的癫痫严重程度量表，视频记录仅限于诊断检查而非在整个随访期间系统进行。因此，这些结局数据依赖于宠物主人的监测，可能受到亲子关系中养育风格相关因素的影响。虽然这些发现具有临床价值，但需要在未来对照研究中使用更客观的行为测量（包括连续视频监测或经验证的癫痫严重程度量表）加以确认。最后，尽管CBD剂量对本患者有益，但推荐的CBD最低治疗剂量需要额外研究，因为已记录的反应个体差异。需要进一步研究解决情绪失调对癫痫发作起始、频率和强度的影响。
结论：本研究作为单一病例描述，可能证明解决伴有焦虑且对传统治疗无反应的犬癫痫的益处。然而，CBD作为综合治疗组成部分对患者的影响在18个月随访期内监测，处于更广泛的37个月临床观察窗口内（从12至49月龄）。临床反应与癫痫症状的显著改善相关，同时宠物主人报告患者整体健康状况和生活质量提高。未来研究，包括更大规模和对照试验，有必要进一步研究CBD作为辅助治疗在难治性犬癫痫长期治疗中的疗效和安全性，特别是考虑其对共病行为问题的潜在影响。本病例还强调兽医应考虑患者整体健康广谱的临床必要性，倡导综合治疗策略，由兽医行为学家与神经科医生合作，关护癫痫犬的情绪状态和人格特征。
