《Genes》：Cerebral Small Vessel Disease as the Predominant Manifestation of Fabry Disease Caused by a Hemizygous GLA Frameshift Variant: A Case Report
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背景：脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）是法布里病（Fabry disease, FD）早期但非特异性的表现。研究人员描述一例患有严重SVD的中年患者，通过识别长期存在的全身性系统疾病最终检出可能致病的GLA变异
背景：脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）是法布里病（Fabry disease, FD）早期但非特异性的表现。研究人员描述一例患有严重SVD的中年患者，通过识别长期存在的全身性系统疾病最终检出可能致病的GLA变异，并在严重肾脏受累发生前启动酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）。方法：该患者接受了临床评估、脑MRI、全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）、干血斑（dried blood spots, DBS）生化分析和Sanger测序。结果：一名41岁男性表现为复发性腔隙性卒中、进行性步态障碍、假性延髓综合征、认知功能下降和膀胱功能障碍。脑MRI显示严重SVD，伴融合性白质高信号、多发腔隙灶和微出血。自成年早期起，他有动脉性高血压、少汗、肢端感觉异常和轻度蛋白尿。后来出现白内障和升主动脉急性夹层。全基因组测序鉴定出半合子GLA移码变异（c.1095dup），预测截短α-半乳糖苷酶A（p.Thr366TyrfsTer9），并被分类为可能致病。Sanger测序、α-半乳糖苷酶A活性显著降低以及DBS中lyso-Gb3升高证实了诊断。讨论：该病例扩展了法布里病的神经系统表型，并支持将其纳入严重早发SVD的鉴别诊断，即使经典系统性表型不完全。
法布里病（Fabry disease, FD）是一种X连锁溶酶体贮积病，由GLA基因致病变异导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低，引起球三酰神经酰胺（Gb3）在血管内皮细胞、足细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞和神经元等部位蓄积，血浆中其脱酰基形式lyso-Gb3（globotriaosylsphingosine，脱酰基Gb3）升高。FD的患病率约1/40,000–120,000，诊断仍有挑战：许多GLA变异为新发且限于个别家系，基因型-表型相关性差。完全功能缺失型变异通常导致经典型早发FD，而保留残基酶活性的变异往往全身表现较轻。脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）所致复发性缺血性卒中和白质高信号正逐渐被认为是FD的重要神经系统表现，即使没有经典全身特征。该病例报告了一名41岁男性，以严重早发SVD为核心表现，同时伴多系统异常，旨在强调在年轻脑SVD患者中识别潜在FD的重要性，以及早期启动酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）的时机。
研究人员在俄罗斯神经病学和神经科学中心对该患者进行了临床评估、3.0T脑MRI、全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）、干血斑（dried blood spots, DBS）生化分析和Sanger测序。WGS鉴定出GLA基因第7外显子半合子移码变异GLA(NM_000169.3):c.1095dup，预测导致p.(Thr366TyrfsTer9)。Sanger测序证实该变异。DBS检测显示α-Gal A活性显著降低（0.01 μmol/L/h）且lyso-Gb3显著升高（184.42 ng/mL）。按照ACMG/AMP指南和ClinGen PVS1建议，该变异被分类为可能致病。研究人员还排除了其他单基因脑SVD、遗传性脑淀粉样血管病和遗传性胸主动脉病相关基因的致病变异。患者在接受8次ERT输注后复查，蛋白尿减少，假性延髓症状减轻，步速增加，夏季热耐受改善。
关键方法包括：按照STRIVE标准在3T MRI上评估SVD影像标志；WGS在Illumina NovaSeq 6000平台完成（平均覆盖58.42×），经FastQC、AdapterRemoval、BWA-MEM、GATK HaplotypeCaller和OpenCRAVAT流程进行变异检测与优先级分析；Sanger测序验证候选变异；DBS用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）检测溶酶体酶活性和lyso-Gb3；按ACMG/AMP及ClinGen PVS1建议进行致病性分类；I-TASSER预测蛋白质结构效应。样本来源为俄罗斯神经病学和神经科学中心的单例先证者；WGS在Sirius大学（索契，俄罗斯）完成，DBS检测在Bochkov研究医学遗传学中心完成。
研究结果：
临床表现与影像所见：患者41岁，自12岁起有热不耐受、少汗和肢端烧灼样疼痛；15岁起有动脉性高血压，收缩压最高达200 mm Hg但未规律治疗；35岁时神经病理性疼痛显著减轻。2020年（36岁）出现右眼白内障，2021年行晶状体置换。2023年（39岁）因升主动脉瘤夹层（DeBakey II型）伴主动脉瓣关闭不全行Bentall手术。术后步态不稳、右侧无力、运动迟缓、认知下降和尿失禁加重。2024年出现左下肢急性无力，MRI显示右侧丘脑及邻近内囊新发腔隙性梗死。入院时神经心理测试显示中度认知障碍（MMSE 20/30, MoCA 22/30）；脑MRI显示广泛重度SVD，包括融合性白质高信号（Fazekas 3级）、多发腔隙和微出血、扩大的血管周围间隙，以及基底节区T2/SWI低信号。这些影像改变符合重度SVD，但对FD无特异性。
基因与生化检测：WGS发现半合子GLA c.1095dup，预测在第366位密码子处移码并引入提前终止密码子p.(Thr366TyrfsTer9)。Sanger测序确认该变异。DBS分析显示lyso-Gb3极度升高、α-Gal A活性显著降低，而其他溶酶体酶和溶酶鞘脂正常。该变异在gnomAD中缺失；根据ACMG/AMP标准满足PVS1_Strong、PM2_Supporting和PP4，被分类为可能致病。在单基因脑SVD、遗传性脑淀粉样血管病和遗传性胸主动脉病相关基因中未发现致病或可能致病变异。该变异此前在一项长读长测序研究中被报道于1例FD先证者并分类为可能致病，但无临床表型描述。
多系统评估与治疗：ERT前多学科评估证实多系统受累：眼科检查发现双眼角膜涡状混浊（cornea verticillata）、左眼辐轮状后囊下白内障和视网膜静脉迂曲；心脏MRI显示非对称性左心室肥厚（最大壁厚15 mm），基底段下外侧壁局灶晚期钆增强，NT-proBNP升高至657 pg/mL，诊断慢性心力衰竭（NYHA II级）；心电图示短PR间期（100 ms）和完全性右束支传导阻滞；24小时Holter记录142次室上性和52次室性早搏；慢性肾脏病G2期伴蛋白尿（0.73 g/L）；肺功能示中度气流阻塞（FEV1占预计值55%，FEV1/VC 61%）；同时存在高尿酸血症、高胆固醇血症和高同型半胱氨酸血症。ERT以agalsidase beta（105 mg，约1.2 mg/kg，每2周静脉输注）于2026年6月25日启动，患者耐受良好。8次输注后复查，蛋白尿从0.84 g/L降至0.52 g/L，假性延髓症状减轻，行走速度增加，夏季热耐受改善；仍需拐杖行走，右腿轻度无力持续存在。
讨论总结：该病例表明，长期存在的全身性表现可能在严重神经并发症出现前未被识别，详细追问年轻SVD患者的系统异常史非常重要。患者自幼年即有FD典型表现（发作性神经病理性疼痛、热不耐受、少汗），随后出现早发高血压、蛋白尿、肾窦囊肿、角膜涡状混浊、后囊下白内障和感音神经性听力下降，但缺乏血管角化瘤和胃肠道症状，肾脏受累轻微，加之严重SVD年轻起病，使诊断首先考虑中枢神经系统炎性疾病和其他常见单基因SVD病因。升主动脉扩张和主动脉瘤可见于FD男性患者；该患者的主动脉夹层可能反映FD相关主动脉壁受累，但长期未控制的高血压也是重要危险因素。SVD的可能机制包括Gb3蓄积导致内皮功能障碍、一氧化氮依赖的血管调节受损、氧化应激和促血栓状态；lyso-Gb3促进血管平滑肌细胞增殖，可导致小穿支动脉壁增厚和管腔狭窄。结构建模提示，c.1095dup导致的截短保留了催化残基，但缺失大部分C端β结构域，预期会损害蛋白折叠、稳定性和二聚化，与患者近零的酶活性一致。与保留残余活性的常见GLA变异（如p.Ala143Thr、p.Arg118Cys、p.Asp313Tyr）不同，c.1095dup属于无效变异；关于截短型GLA变异脑血管表型的数据有限，有研究显示截短变异与非截短变异在白质高信号、腔隙和微出血负担上无显著差异，但截短变异患者扩大的血管周围间隙更多，该患者也存在这种改变。研究局限性包括α-Gal A活性和lyso-Gb3仅在DBS中测定，未进行白细胞酶活性和血浆lyso-Gb3检测；未检测父母样本，未能确定变异遗传方式；未分析GLA mRNA；ERT后随访时间短（3个月），观察到的改善可能部分来自康复、对症治疗和自然波动；单例无法区分FD和高血压对SVD的相对贡献。
研究结论：法布里病应保留在年轻或中年脑小血管病患者的鉴别诊断中，尤其当伴有少汗、神经病理性疼痛、蛋白尿、白内障、听力损失或主动脉病变等颅外线索时。早期识别具有临床重要性，因为在晚期肾脏或心脏并发症发生前可考虑启动ERT。鉴定出致病性GLA变异还可对高风险亲属进行级联基因检测。
