SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者痴呆与抑郁风险影响的Meta分析

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：SGLT-2 Inhibitors versus GLP-1 Receptor Agonists for Dementia and Depression in Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis

　　

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对2型糖尿病（T2DM）患者痴呆和抑郁风险的影响尚不明确。研究人员开展了一项Meta分析，直接比较这两类药物使用者的痴呆及抑郁相关结局的发生率。 方法：研究人员对PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库进行了系统检索，检索时间从建库至2026年6月1日。纳入报告T2DM成人痴呆或抑郁相关事件可量化数据的观察性研究。提取研究设计、年龄、人口学特征、入选标准、结局定义及结局发生率等详细信息。采用随机效应模型合并数据，计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。敏感性分析采用逐一排除单个研究的方法。预先设定的亚组分析考察了地理区域、研究设计、年龄和随访时长等效应修饰因素。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，并使用AMSTAR 2清单评估本Meta分析的整体证据确定性和方法学严谨性。 结果：共纳入13项观察性研究，包含1,055,315名参与者。与GLP-1RA使用者相比，SGLT-2i使用者的全因痴呆（OR 0.85，95% CI 0.77–0.94；P = 0.001）、血管性痴呆（OR 0.75，95% CI 0.71–0.80；P < 0.001）、阿尔茨海默病（OR 0.76，95% CI 0.72–0.79；P < 0.001）及抑郁相关复合结局（OR 0.76，95% CI 0.67–0.88；P = 0.001）发生率更低，其中自杀/自伤（OR 0.69，95% CI 0.60–0.80；P < 0.001）和抑郁/焦虑（OR 0.78，95% CI 0.65–0.93；P = 0.006）亦显著降低。亚组分析显示，亚洲人群（痴呆：OR 0.86，95% CI 0.75–0.99；I2 = 0%）、欧洲队列（抑郁：OR 0.67，95% CI 0.54–0.84；I2 = 83%）以及纳入较年轻成人（最低年龄18岁，无年龄上限）的研究中差异更为显著（痴呆：OR 0.79，95% CI 0.76–0.81；I2 = 0%；抑郁：OR 0.67，95% CI 0.54–0.84；I2 = 83%）。 结论：在这项观察性研究的Meta分析中，与GLP-1RA使用者相比，T2DM患者使用SGLT-2i与痴呆和抑郁相关结局发生率较低相关。年龄和地理区域可能影响观察到的关联。未来需要开展随机对照试验以及按性别、社会经济状况和教育水平分层报告结局的研究。

论文解读

一、研究背景与问题

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种全球发病率持续上升的慢性疾病，常伴随多种严重并发症。据国际糖尿病联盟2025年4月发布的《全球糖尿病地图（第11版）》，全球20至79岁糖尿病患者已达5.89亿，预计到2050年将增至8.53亿。痴呆和抑郁是老年人中最常见的疾病之一，严重影响患者及其家庭的生活质量、死亡率和医疗与社会成本。痴呆与抑郁之间存在复杂的双向关系：抑郁既是阿尔茨海默病的危险因素和前驱症状，也是痴呆各阶段的常见合并症。近年来，痴呆、抑郁与T2DM之间的关系日益受到关注。T2DM患者发生痴呆的风险是非糖尿病患者的1.5倍，发生严重抑郁的风险更高达1.5至2.0倍。

新型降糖药物——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT-2i）——因其减重及心血管和肾脏保护作用而成为T2DM治疗的突破性进展。除血糖控制外，两类药物均通过多种重叠机制对中枢神经系统（central nervous system, CNS）产生多效性作用。GLP-1受体广泛表达于调节食欲、奖赏和情绪的大脑区域，包括下丘脑、杏仁核和伏隔核；GLP-1RA可穿越血脑屏障发挥神经营养、抗炎和神经保护作用。SGLT-2i则通过代谢调节、抗炎、线粒体保护、自噬调节和增强神经营养信号发挥作用。两类药物还可改善脑胰岛素抵抗、抑制神经炎症、调节神经元线粒体生物能量学。观察性研究提示两类药物均具有认知获益，多项Meta分析显示GLP-1RA和SGLT-2i在降低痴呆风险方面优于传统降糖药物。然而，临床研究结果存在异质性，既往Meta分析对两类药物预防痴呆效果的比较仍存争议。关于抑郁事件，近期研究表明两种药物对抑郁均有有益作用，但GLP-1RA与自杀意念的潜在关联逐渐受到关注。尽管大量单项研究评估了SGLT-2i和GLP-1RA对T2DM患者痴呆和抑郁相关结局的影响，但尚无定量合成研究对此进行直接比较。因此，研究人员开展了本项Meta分析，旨在系统比较两类药物对T2DM患者痴呆和抑郁相关结局的影响，为两类药物神经精神保护效应的差异提供关键证据，并指导临床个体化治疗决策。

二、研究方法概述

研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science四个数据库，检索时间从建库至2026年6月1日，共获得612条记录，最终纳入13项观察性研究，包含1,055,315名参与者。纳入标准为：观察性研究（队列或病例对照）、成人T2DM患者暴露于SGLT-2i或GLP-1RA、报告痴呆或抑郁相关事件的可量化数据、英文原创研究。排除综述、会议摘要、动物研究、病例报告、信件、评论及无事件计数或对照组的文献。研究人员独立筛选文献并提取研究设计、年龄阈值、人口学特征、入选标准、结局定义和发生率等数据。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估纳入研究质量，使用AMSTAR 2清单评估Meta分析的方法学严谨性。采用随机效应模型计算合并比值比（odds ratio, OR）及95%置信区间（confidence interval, CI），通过I²统计量量化异质性，进行敏感性分析（逐一排除单个研究）和预先设定的亚组分析（地理区域、研究设计、年龄、随访时长），并使用漏斗图对称性和Egger回归检验评估发表偏倚。统计分析使用Review Manager 5.4和Stata 14.0软件完成。

三、研究结果

文献检索与纳入研究特征：经系统检索和筛选，最终纳入13项观察性研究，其中7项研究痴呆风险（总参与者538,000人），6项研究抑郁相关结局（自杀、自伤、抑郁和焦虑，总参与者517,315人）。研究覆盖美国、韩国、以色列、丹麦、德国、瑞典、英国和西班牙等多个国家。所有13项研究的NOS评分均≥7分（满分9分），表明方法学质量较高。AMSTAR 2评估中，7个关键条目中6项完全满足、1项部分满足，所有非关键条目均完全满足。

痴呆结局：7项观察性研究（538,000名参与者）的合并分析显示，与GLP-1RA使用者相比，SGLT-2i使用者的痴呆风险显著降低15%（OR 0.85，95% CI 0.77–0.94；P = 0.001；I² = 39%）。敏感性分析确认了主要发现的稳健方向稳定性。血管性痴呆分析纳入2项研究（446,880名参与者），SGLT-2i使用者的风险显著低于GLP-1RA使用者（OR 0.75，95% CI 0.71–0.80；P < 0.0001；I² = 0%）。3项研究（455,501名参与者）专门评估了阿尔茨海默病风险，SGLT-2i使用与GLP-1RA相比风险降低24%（OR 0.76，95% CI 0.72–0.79；P < 0.0001）。

抑郁相关结局：6项研究（517,206名参与者）评估了抑郁相关复合结局，SGLT-2i相比GLP-1RA风险降低24%（OR 0.76，95% CI 0.67–0.88；P = 0.0001），但异质性较高（I² = 82%）。4项研究（485,273名参与者）专门关注自杀或自伤，SGLT-2i药物的自杀或自伤风险低于GLP-1RA（OR 0.69，95% CI 0.60–0.80；P < 0.0001；I² = 51%）。3项研究（215,436名参与者）评估抑郁或焦虑结局，SGLT-2i相比GLP-1RA风险降低22%（OR 0.78，95% CI 0.65–0.93；P = 0.006；I² = 90%）。

亚组分析：痴呆结局方面，SGLT-2i的保护效应在亚洲人群中具有统计学显著性（OR 0.86，95% CI 0.75–0.99；I² = 0%），在欧洲和美国人群中未达统计学显著。按研究设计分层，队列研究中关联显著（OR 0.86，95% CI 0.75–0.98；I² = 65%），病例对照研究中不显著。年龄分层显示，纳入较年轻人群（最低年龄18岁，无年龄上限）的研究差异更显著（OR 0.79，95% CI 0.76–0.81；I² = 0%）。随访≥5年的亚组中关联更显著（OR 0.85，95% CI 0.76–0.95；I² = 54%）。抑郁相关结局方面，欧洲队列中SGLT-2i相关的较低事件率更显著（OR 0.67，95% CI 0.54–0.84；I² = 83%），美国队列中不明显（OR 0.93，95% CI 0.85–1.02；I² = 0%）。较年轻人群亚组（OR 0.67，95% CI 0.54–0.84；I² = 83%）和长期使用者亚组（随访≥5年，OR 0.71，95% CI 0.59–0.86；I² = 79%）差异更显著。不同研究设计下差异均具统计学显著性（队列：OR 0.80，95% CI 0.70–0.92；I² = 81%；病例对照：OR 0.60，95% CI 0.48–0.76；I² = 0%）。

发表偏倚：两个漏斗图分布大致对称，Egger回归检验显示痴呆结局（p = 0.153）和抑郁相关结局（p = 0.433）的发表偏倚风险均较低。

四、讨论总结与研究结论

讨论总结：本Meta分析显示，在T2DM患者中，SGLT-2i使用者的痴呆风险较GLP-1RA使用者低15%，抑郁相关结局发生率低24%。在亚型分析中，SGLT-2i使用与血管性痴呆、阿尔茨海默病、自杀/自伤事件和抑郁/焦虑诊断的比例较低相关。这是首个直接比较SGLT-2i和GLP-1RA对T2DM患者痴呆和抑郁相关结局的Meta分析，填补了证据空白。潜在机制可能包括：SGLT-2i增强脑血流、改善脑缺血、降低脑血管事件发生率；优化脑线粒体能量代谢效率；激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）信号通路，减少β-淀粉样蛋白产生并抑制tau蛋白；恢复过度活化的mTOR至生理激活状态；抑制乙酰胆碱酯酶并增加脑内血清素水平；发挥更强的中枢抗炎作用；诱导酮体产生以改善脑生物能量学。而GLP-1RA虽具有抗炎潜力，但其确切的中枢神经保护强度和机制仍需进一步研究，且其食欲抑制现象与青少年人群的自杀念头和自伤行为显著相关。亚组分析发现，SGLT-2i的痴呆保护效应在亚洲人群中更显著，可能与载脂蛋白E（ApolipoproteinE, APOE）epsilon4在亚洲人群中的风险放大效应更强有关；抑郁相关结局在欧洲队列中改善更显著，可能与欧洲较高的治疗可及性、较少低社会经济地位个体及中等炎症背景有关；较年轻人群中效应更显著，可能与处方偏倚和年轻人群整体炎症水平较低有关；长期随访亚组中差异更明显，提示相关获益具有时间依赖性。研究局限性包括：纳入研究总数有限、观察性研究固有的残余混杂和临床偏倚、部分结局存在较大异质性、无法进行基于性别、社会经济地位或教育水平的亚组分析。

研究结论：总之，这项观察性研究的Meta分析发现，在2型糖尿病患者中，与GLP-1RA使用者相比，SGLT-2i使用者的全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆、自杀/自伤事件和抑郁/焦虑诊断的发生率较低。亚组分析提示年龄和地理区域等因素可能影响这些差异的幅度。这些发现提示SGLT-2i使用可能与较低的神经精神结局发生率相关，但尚不能确立因果关系。未来需要开展大规模随机对照试验以验证这些发现并阐明潜在机制，后续研究应鼓励按性别、社会经济状况和教育水平分层报告结局。