《Biochimie》：Regulation of ketone body metabolism: biochemical mechanisms controlling ketogenesis and ketolysis
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酮体（KBs）既可作为替代燃料，也可作为信号代谢物。
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酮体生成也发生在肝外组织中，但程
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酮体（KBs）既可作为替代燃料，也可作为信号代谢物。
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酮体生成也发生在肝外组织中，但程度相对较低。
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肝脏中的酮体合成受激素、基因调控因子以及蛋白质翻译后修饰的影响。
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外周组织中酮体的分解依赖于一个限速酶——SCOT。
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β-羟基丁酸和乙酰乙酸通过与营养相关的组蛋白标记来重塑染色质。
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昼夜节律和肠道微生物群将酮体代谢与禁食过程整合在一起。
引言
酮体（KBs）主要在肝脏线粒体中产生，是能量匮乏情况下（如禁食、碳水化合物限制、长时间运动和新生儿期）能量产生的关键因素。对于大脑、心脏和骨骼肌等高能量需求的组织来说，酮体尤为重要。在长时间禁食的情况下，酮体可以提供大脑所需能量的三分之二，从而有助于维持葡萄糖稳态[1]。
长期以来，酮体被视为次要的替代能源物质，但最近人们重新关注其作为信号分子的作用，它们参与了细胞和系统代谢适应的调节[2]。酮体主要在肝脏中由脂肪酸（FA）通过线粒体β-氧化产生的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成，尽管某些生酮氨基酸也可能在较小程度上参与酮体的生成[3]。
酮体生成会产生乙酰乙酸（AcAc）、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮。丙酮通常被认为是由乙酰乙酸自发脱羧产生的，尽管在啮齿动物中也有报道发现乙酰乙酸脱羧酶的活性[5]。酮体在肝脏生成后会被运输到肝外组织，在那里通过酮解作用重新转化为乙酰辅酶A，为三羧酸（TCA）循环提供能量。因此，酮体代谢与多个主要代谢途径紧密相关，包括脂肪酸β-氧化、TCA循环、糖异生、从头脂质生成（DNL）和固醇生物合成[1]。
酮体生成主要发生在肝脏线粒体中，利用的是由脂质β-氧化产生的过量乙酰辅酶A；而在葡萄糖供应不足时，包括心脏、肾脏和骨骼肌在内的外周组织会积极利用酮体[6]。为了保持代谢的灵活性并防止酮体过度积累，酮体的合成和利用在多个层面受到严格调控，包括激素、酶、转录和翻译后机制，这突显了它们在能量调节中的关键作用[1]。这些过程中起核心作用的是限速酶：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2（HMGCS2），它控制酮体生成；以及琥珀酰辅酶A：3-酮酸辅酶A转移酶1（SCOT），该酶由Oxct1基因编码，催化酮解的限速步骤[7][8]。
这些酶的表达和活性受到胰岛素/胰高血糖素比例的动态调控，通过FOXA2和PPARα等转录调控因子以及参与sirtuins的翻译后修饰（PTMs）来实现[9][10][11][12][13]。这种协调的调控使机体能够根据营养供应和系统能量需求精细调节酮体的生成和利用。
除了其代谢作用外，酮体越来越被认作能够调节基因表达和细胞反应的信号分子。研究表明，β-OHB可以调节与炎症、氧化应激和氧化还原稳态相关的信号通路。此外，β-OHB还通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）以及作为组蛋白赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）的底物发挥表观遗传效应，后者是一种与转录激活相关的翻译后修饰[14][15]。乙酰乙酸也是新型翻译后修饰——可逆的赖氨酸乙酰乙酰化的前体，这种修饰既发生在组蛋白上[16]，也发生在代谢酶上，包括HMGCS2[17]。这些信号特性进一步强调了在生理和病理条件下严格控制酮体浓度的重要性。
在本综述中，我们讨论了调控酮体合成和利用的机制，特别关注控制酮体生成和酮解的酶学、激素、转录和翻译后途径。我们还探讨了这些调控机制如何有助于维持系统稳态和适应能量状态的变化。
章节概要
酮体生成
在营养供应波动的情况下，维持能量稳态需要协调的代谢适应。餐后阶段，碳水化合物是大多数组织的主要能源，因为它们可以从肝脏和骨骼肌储存的糖原中迅速获得和利用。相反，在长时间禁食或持续运动期间，循环中的胰岛素水平下降，而胰高血糖素浓度升高，促使代谢发生转变
酮体合成和降解途径的调控
如上所述，酮体的代谢与多个主要代谢途径紧密相关，有助于维持系统能量稳态。
首先，酮体作为一种替代能源，提供进入TCA循环的乙酰辅酶A。TCA循环是需氧生物的核心代谢途径，它以NAD+（氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的形式生成还原 equivalents。
酮体作为信号分子和表观遗传介质
酮体逐渐被认作细胞信号传导和表观遗传调控的关键调节因子。它们不仅在碳水化合物供应有限的条件下作为替代能源，还能通过表观遗传机制调节基因表达[32][113]。其中，β-OHB还可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性影响细胞信号传导[14]，并激活
肠道微生物群对酮体代谢的贡献
如前所述，酮体主要在肝脏线粒体中由脂肪酸β-氧化产生的乙酰辅酶A合成。然而，肠道微生物群仍可能通过改变底物供应、微生物代谢产物的产生、胆汁酸代谢和肠道-肝脏间的相互作用来调节酮体稳态。这种调节作用应与微生物群衍生的碳直接参与酮体生成区分开来，后者对系统能量的贡献并不显著
结论
酮体代谢依赖于一个紧密协调的调控网络，该网络整合了激素、转录和翻译后控制机制，以响应营养供应和能量需求。在禁食或生酮状态下，脂肪酸氧化增加会促进肝脏酮体生成，涉及胰岛素信号传导的减少、胰高血糖素作用的增强以及PPARα和FOXA2等转录调控因子的激活。同时，多种翻译后修饰也参与其中
作者贡献声明 Aneta BALCERCZYK： 数据整理、方法学、验证、初稿撰写、审稿与编辑。 Souad Nasser： 初稿撰写、审稿与编辑、验证、调查、定量分析、数据整理、概念构思。 Pirola Luciano： 初稿撰写、审稿与编辑、验证、监督、方法学、调查、资金争取、定量分析、概念构思。
致谢
作者的工作得到了INSERM机构资助。此外，作者还感谢2021年EFSD/Boehringer欧洲研究项目“糖尿病的多系统挑战”提供的资金支持。
