MACIR在免疫应答调控与疾病发病机制中的作用：从巨噬细胞免疫代谢到炎症性疾病诊疗靶点

《Genes》：The Role of MACIR Gene in Regulation of Immune Response and Pathogenesis of Disease

　　

巨噬细胞免疫代谢调节因子（MACIR, macrophage immunometabolism regulator）基因，亦称C5orf30（chromosome 5 open reading frame 30），已成为免疫应答和炎症过程的潜在调节因子。越来越多的证据表明，MACIR基因表达与巨噬细胞功能、细胞代谢及炎症信号传导相关，并可能参与维持免疫稳态。MACIR基因表达失调与病理性炎症反应相关，并可能在自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病，尤其是类风湿关节炎（RA, rheumatoid arthritis）的发生发展中发挥作用。然而，MACIR生物学功能的分子机制仍未被完全阐明。本综述总结目前关于MACIR基因结构、表达和调控的认识，重点讨论其在免疫细胞功能和炎症信号传导中的潜在作用。文中讨论MACIR与RA及其他免疫介导性疾病的关系，并结合新出现的证据阐述MACIR与免疫代谢及疾病相关细胞反应的联系。此外，还探讨MACIR作为生物标志物和治疗靶点的潜力。更好地理解调控MACIR基因表达的机制，可能为炎症性和自身免疫性疾病的发病机制提供新见解，并有助于开发新的诊断和治疗策略。

1. 引言
人体免疫系统依赖促炎与抗炎反应之间的精细平衡。炎症是清除病原体和修复组织所必需的生理过程，但其启动、维持和终止均需精确调控。促炎机制有利于快速清除有害刺激，抗炎通路则限制附带组织损伤并促进炎症消退。该平衡破坏可导致病理状态：失控炎症可引发自身免疫病和慢性炎症性疾病，而过度免疫抑制则削弱宿主防御并增加严重感染和恶性肿瘤易感性。免疫细胞，尤其巨噬细胞和淋巴细胞，其功能状态受遗传激活因子和抑制因子网络调控。MACIR即巨噬细胞免疫代谢调节因子（MACIR, macrophage immunometabolism regulator），由原称C5orf30的开放阅读框编码，定位于染色体5q31.1免疫相关基因富集区，受白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎介质动态调控。MACIR被视为连接细胞代谢与免疫消退的关键桥梁，在M2巨噬细胞中抑制糖酵解通量，促进炎症消退和组织修复，并与RA等疾病相关。本综述旨在整合MACIR在免疫应答调控和疾病发病机制中的现有认识。

2. MACIR的分子特征
2.1 基因结构与表达谱
MACIR基因即C5orf30。多数研究关注位于MACIR第一内含子的变异rs26232，该变异与RA易感性、疾病严重度和影像学损伤相关，并获全基因组关联研究（GWAS, genome-wide association study）支持。MACIR/C5orf30还可在肝细胞癌（HCC, hepatocellular carcinoma）患者中形成CCNH–C5orf30融合基因，并以外周循环游离RNA形式被检出，提示其潜在诊断价值。CCNH参与TFIIH和RNA聚合酶复合物，融合可能导致cyclin H截短并影响转录和细胞分裂调控。

2.2 蛋白结构与细胞内定位
MACIR蛋白由206个氨基酸组成，目前仅见于脊椎动物。其二级结构缺乏显著α螺旋或β折叠，结构解析困难，蛋白–蛋白相互作用对阐明功能尤为重要。研究显示MACIR与转运受体转运蛋白1（TNPO1, transportin 1）相互作用，TNPO1识别核定位信号并经核孔复合物转运底物。免疫细胞化学和共聚焦显微镜显示MACIR在人胚胎肾（HEK293T）细胞中不仅定位于细胞质，也定位于细胞核。免疫沉淀还发现TNPO1、UNC119A和UNC119B可与FLAG标记的MACIR共沉淀；UNC119与T细胞功能相关，UNC119A与部分肉豆蔻酰化SRC家族激酶相互作用，UNC119B参与脂修饰蛋白运输，提示MACIR可能参与免疫细胞活化。

2.3 MACIR表达的调控
MACIR参与巨噬细胞免疫代谢调节。其阻断可激活c-Jun N端激酶（JNK, c-Jun N-terminal kinase），增加糖酵解；MACIR抑制还限制抗炎介质释放并损害伤口愈合。JNK属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK, mitogen-activated protein kinase）家族，参与核反应及胞质和细胞膜底物磷酸化，核内c-Jun在基因表达中起核心作用。牙周炎研究显示，IL-1β和TNF-α刺激人牙龈成纤维细胞可降低MACIR蛋白表达；MACIR作为负调控因子，其下调可放大炎症。在RA滑膜成纤维细胞中，C5orf30/MACIR促进IL-10表达，并抑制TNF-α和IL-1β，可能产生抗炎效应。基因集富集分析提示MACIR与甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸途径相关，并与蛋白生成和加工相关；其还被鉴定为磷酸三苯酯处理前列腺癌中的预后标志，与生存下降相关。

3. 免疫系统中MACIR的生物学功能
3.1 MACIR与巨噬细胞生物学
MACIR在巨噬细胞中高表达。活化巨噬细胞可极化为促炎M1表型和抗炎M2表型；M1/M2二分法虽简化体内异质性，但体外实验仍具价值。MACIR表达与M2表型相关：向M1极化降低MACIR表达，向M2极化增加其表达。MACIR敲低可下调M2标志并增强吞噬作用，提示其限制炎症。沉默MACIR还降低多功能IL-6和抗炎IL-10表达，并促进M1样糖酵解表型。糖酵解转换有利于快速产生三磷酸腺苷以维持炎症，糖酵解产物还可通过信号通路、表观遗传及转录后和翻译后修饰维持炎症。MACIR沉默后糖酵解增加可能与IL-10降低相关，因为IL-10可通过抑制机制性雷帕霉素靶蛋白信号抑制巨噬细胞糖酵解，并通过抑制葡萄糖转运体1向质膜转位减少葡萄糖摄取。

3.2 蛋白–蛋白相互作用
亲和蛋白质组学研究鉴定出63个显著候选MACIR相互作用蛋白，富集于细胞核和线粒体组分。其中与核转运受体TNPO1及细胞内运输蛋白UNC119A和UNC119B的相互作用经免疫沉淀独立验证，提示MACIR可能参与细胞内蛋白运输及不同亚细胞区室相关过程。然而，多数候选互作尚未独立验证或功能表征，且原始互作组基于异源表达MACIR的亲和蛋白质组学方法，因此现有网络应视为识别MACIR依赖机制的框架，而非已确立的信号通路。已验证伙伴中，TNPO1与MACIR定位机制尤为相关。

3.3 核转运与细胞信号
在已验证的MACIR互作蛋白中，TNPO1提示MACIR核定位的潜在调控机制。TNPO1亦称karyopherin-β2，是识别货物蛋白中非经典脯氨酸–酪氨酸核定位信号（PY-NLS, proline-tyrosine nuclear localization signal）的核输入受体。突变分析支持MACIR第98–117位氨基酸的推定非经典PY-NLS参与TNPO1结合，为TNPO1识别MACIR并可能调控其核质运输提供实验依据。然而，该互作的下游意义仍不清楚；尽管MACIR–TNPO1互作及PY-NLS区域参与获实验支持，MACIR调控的特定核信号通路尚未明确。因此，TNPO1依赖识别是调控MACIR定位的合理机制，但核转运如何贡献其免疫调节功能仍需研究。

4. MACIR在自身免疫和炎症性疾病中的作用
4.1 类风湿关节炎
RA是MACIR研究最深入的自身免疫病。功能研究支持MACIR在 rheumatoid synovium 中限制组织破坏反应，尤其通过影响滑膜成纤维细胞和巨噬细胞。遗传证据提示含MACIR的基因组区域与RA易感性和结构性疾病严重度相关，但rs26232可能同时调控邻近基因，尤其PAM，因此该位点关联不能简单解释为MACIR功能改变。rs26232位于第一内含子，C等位基因与更严重影像学损伤相关，T等位基因拷贝数与较低影像学严重度相关。功能上，MACIR在RA滑膜组织尤其滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中高表达，而在骨关节炎和非炎症对照滑膜中较低；TNF-α和IL-1β刺激可降低MACIR mRNA和蛋白，提示促炎细胞因子主动抑制该调节因子。RA滑膜中MACIR表达与临床疾病活动度和滑膜TNF表达呈负相关，可能反映炎症与代偿信号竞争。沉默C5orf30可增加RA滑膜成纤维细胞迁移和侵袭，并改变黏附、血管生成、细胞外基质（ECM, extracellular matrix）调控和炎症通路相关基因表达；实验性抑制C5orf30在胶原诱导性关节炎中加重关节炎症和软骨损伤。巨噬细胞中，MACIR抑制损害伤口愈合和修复相关功能，减少炎症消退信号和抗炎介质分泌，并改变糖酵解等免疫代谢。rs26232 CC风险基因型滑膜成纤维细胞更具侵袭性并表达更高致病介质，但该基因型与MACIR总mRNA或转录变异体表达无关，提示其并非MACIR的经典表达数量性状位点（eQTL, expression quantitative trait locus）。rs26232 C等位基因还与PAM表达降低相关；PAM抑制增加成纤维细胞侵袭性，PAM依赖的酰胺化肽可降低IL-6和IL-8、增加转化生长因子-β并限制侵袭。总体而言，MACIR本身作为内源性调节因子限制滑膜成纤维细胞组织破坏表型并支持巨噬细胞炎症消退程序；rs26232与RA严重度的关联可能涉及PAM等邻近基因调控效应。

4.2 银屑病和炎症性皮肤病
目前缺乏MACIR与银屑病或其他炎症性皮肤病直接相关的疾病特异性证据，其潜在作用应视为机制上合理但尚未确立。巨噬细胞是银屑病炎症环境的重要组分；氯膦酸盐脂质体耗竭巨噬细胞可抑制咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样疾病， adoptive transfer competent macrophages可恢复疾病，提示其聚集并非仅继发于炎症。选择性清除CD169⁺皮肤巨噬细胞可减轻病变、降低促炎细胞因子和病变Th17比例。人病变皮肤单细胞分析发现炎症性巨噬细胞群，包括抗原提呈特征升高的TREM2⁺细胞，并与产生IL-17的CD8⁺组织驻留记忆T细胞相互作用。巨噬细胞来源TNF、IL-1β和IL-23可放大局部炎症并维持IL-23/IL-17轴；皮肤巨噬细胞脂肪酸结合蛋白5（FABP5, fatty acid-binding protein 5）缺失可减少IL-1β/IL-17A信号并缓解银屑病样炎症。巨噬细胞炎症活性与代谢状态密切相关：实验性银屑病样炎症伴糖酵解增强，降低巨噬细胞糖酵解可减少炎症细胞因子并改善皮损；促进氧化磷酸化（OXPHOS, oxidative phosphorylation）并抑制糖酵解可使其向低炎症表型转变。表皮来源乳酸可重编程真皮巨噬细胞代谢并维持银屑病疾病负担。MACIR抑制巨噬细胞糖酵解并支持炎症消退和组织修复，因此其活性降低理论上可能利于代谢活化促炎巨噬细胞持续存在，但现有银屑病研究并未直接评估MACIR，故该关系仍为间接和未证实。

4.3 炎症性肠病
目前缺乏MACIR在炎症性肠病（IBDs, inflammatory bowel diseases）中的直接证据，克罗恩病（CD, Crohn’s disease）和溃疡性结肠炎中MACIR表达改变或调控功能效应尚未确立。肠道巨噬细胞参与黏膜稳态，并在IBD中发生显著功能重编程。CD患者CD14⁺肠道巨噬细胞糖酵解活性增强并促进炎症信号；溃疡性结肠炎中受损肠道区域巨噬细胞PKM2依赖糖酵解增加，抑制该通路可促进修复型巨噬细胞分化、改善上皮屏障并减轻结肠炎。肠道巨噬细胞被视为代谢传感器，其重编程可稳定炎症持续或黏膜修复。溃疡性结肠炎中葡萄糖代谢重编程驱动M1样极化并通过线粒体活性氧决定巨噬细胞命运；多组学分析鉴定出CYBB、INPP5D和NCF4等巨噬细胞相关免疫代谢调节因子。恢复氧化代谢可逆转炎症程序，如微生物代谢物4-羟基苯乙酸稳定SIRT1并促进巨噬细胞氧化代谢重塑。MACIR限制巨噬细胞糖酵解并促进炎症消退和修复，理论上可能通过抑制巨噬细胞持续代谢活化维持肠道稳态，但当前证据仅显示通路汇聚，仍属假设生成性。

4.4 其他自身免疫性疾病
MACIR在RA以外自身免疫病中的作用远未明确。系统性红斑狼疮（SLE, systemic lupus erythematosus）中尚无MACIR表达或遗传变异与疾病发生的直接关联，但巨噬细胞功能障碍和代谢重编程日益被视为SLE发病组分；调节巨噬细胞代谢可减轻炎症反应。狼疮肾炎中肾巨噬细胞和肾小管上皮细胞糖酵解激活促进焦亡和铁死亡，抑制糖酵解可减少细胞死亡和肾损伤；膜联蛋白A1信号抑制mTOR/FABP4、增强脂肪酸氧化并促使单核细胞来源巨噬细胞向抗纤维化表型转化。鉴于MACIR调节巨噬细胞代谢并促进炎症消退，其在SLE中的参与具有生物学合理性，但目前仅有间接机制证据。多发性硬化（MS, multiple sclerosis）中，RA相关C5orf30变异rs26232显示与MS的 nominal association，但统计学强度和样本量有限，应视为潜在多效性的初步证据；实验性神经炎症研究表明调节巨噬细胞代谢可降低促炎活性和疾病严重度，糖酵解编程的M1小胶质细胞和浸润巨噬细胞被视为慢性神经炎症和髓鞘再生失败的可调节放大因素，但未确立MACIR直接参与。原发性胆汁性胆管炎（PBC, primary biliary cholangitis）中，大型GWASmeta分析发现含C5orf30的5q21位点rs526231达全基因组显著性，但该区域关联不能确定MACIR为因果基因，肝自身免疫中的功能参与未证实。牙周炎目前提供RA以外唯一直接人证据：患者牙龈组织MACIR mRNA显著低于健康对照，IL-1β或TNF-α刺激原代人牙龈成纤维细胞降低MACIR mRNA和蛋白，重复了RA滑膜中促炎细胞因子抑制MACIR、其缺失伴组织破坏表型的模式，支持MACIR为细胞因子响应性成纤维细胞和巨噬细胞活化刹车，但表达数据不能确立因果。

5. MACIR与癌症相关炎症
5.1 慢性炎症与癌症的联系
慢性炎症是癌症发展的重要因素，免疫细胞持续活化产生TNF-α、IL-6、IL-1β和转化生长因子-β等介质，可促进细胞增殖、血管生成、上皮–间充质转化和肿瘤进展。促炎细胞因子作用下MACIR基因表达下调；MACIR作为组织损伤和炎症负调控因子，其表达降低削弱生理性抑制效应，可能加剧基质细胞自身攻击和促侵袭表型并放大组织炎症级联。肿瘤微环境由肿瘤细胞、基质细胞（包括成纤维细胞）和多种免疫细胞组成，通过相互通讯调控肿瘤生长、侵袭和抗肿瘤免疫。慢性炎症中细胞因子和趋化因子环境促进单核细胞和巨噬细胞等髓系细胞募集，并使其获得支持肿瘤进展的功能表型。MACIR参与调节这些细胞免疫代谢和可塑性，其失调影响单核细胞和巨噬细胞脂肪酸代谢及糖酵解，影响其在不利组织微环境中的存活。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs, tumour-associated macrophages）是许多实体瘤中最丰富的免疫细胞群之一，具显著功能异质性，可促进血管生成、ECM重塑、侵袭和转移并抑制淋巴细胞抗肿瘤活性。MACIR周转率随巨噬细胞活化状态显著变化，MACIR降低可促进组织损伤保护机制沉默并诱导ECM重塑表型；但巨噬细胞仍具高可塑性，M1/M2简化分类不能完全反映肿瘤微环境异质性。

5.2 MACIR在肿瘤免疫中的潜在作用
MACIR/C5orf30是高度保守的免疫代谢调节和组织损伤反应相关蛋白，在髓系细胞（单核细胞和巨噬细胞）及慢性炎症组织成纤维细胞中表达最高。体外和体内研究显示，抑制或敲除MACIR/C5orf30可显著改变巨噬细胞免疫表型和代谢谱；MACIR蛋白缺陷降低修复潜能、限制IL-10等关键抗炎介质分泌，并可能促进失衡的促侵袭级联持续。抑制C5orf30同源基因表达可导致巨噬细胞向组织损伤部位过度且失控募集，提示MACIR作为炎症反应生理刹车，通过控制髓系细胞趋化保护组织免受自身攻击。细胞水平上，MACIR调节脂肪酸代谢和OXPHOS效率等关键代谢通路，直接影响巨噬细胞抑制炎症能力。然而，MACIR在肿瘤微环境TAM功能中的直接作用仍相对不清楚，现有机制分析多集中于RA或牙周炎模型，免疫肿瘤学背景存在明显研究空白。TAM代谢状态与其免疫调节功能及对肿瘤生长和抗肿瘤免疫的影响相关，但MACIR对TAM这些代谢过程的具体贡献尚未确立，需进一步研究MACIR依赖代谢调控是否直接影响巨噬细胞介导的肿瘤免疫。

5.3 MACIR作为诊断和预后生物标志物
由于仅针对天然MACIR蛋白的直接临床研究有限，单次表达测量目前尚不能构成肿瘤学独立诊断试验。然而，涉及C5orf30/MACIR位点的特定遗传改变和转录异常显示较大潜力。HCC患者血浆中可检出CCNH–C5orf30融合转录本，健康对照中缺失，提示该位点异常嵌合RNA可作为敏感液体活检标志。后续研究分析61例HCC和75例非HCC血清融合转录本，CCNH–C5orf30融合在55.7% HCC样本中检出；结合两种融合转录本与血清甲胎蛋白（AFP, alpha-fetoprotein）的机器学习模型在测试队列达95%准确率，但该准确率不能归因于CCNH–C5orf30单独。MACIR活性与影响癌细胞存活和治疗反应的DNA修复过程相关；卵巢癌中MACIR–FIRRM–FIGNL1复合物高活性与患者预后较差相关，提示该通路与疾病侵袭性可能相关。C5orf30还在前列腺癌基因表达分析中被鉴定为潜在生存相关标志，但需临床验证。CCNH–C5orf30融合转录本可在HCC循环RNA中检出，抗癌治疗后水平下降，提示治疗监测潜力，但其涉及融合转录本而非正常MACIR表达，MACIR目前不能视为经验证的治疗反应标志。

5.4 当前证据与未来方向
现有研究提示MACIR分子功能仍相对不清楚；其206个氨基酸序列与已知蛋白无显著相似性，结构分析提示其可能为无序蛋白。MACIR互作组分析显示其与细胞膜、细胞核和线粒体等不同区室蛋白互作，提示该调节因子可能具多功能性。较新研究提供MACIR维持基因组稳定性直接证据：MACIR/C5orf30被鉴定为FIGNL1–FIRRM复合物适配器，可结合FIRRM并促进RAD51丝解聚，从而参与DNA损伤修复和基因组稳定；MACIR缺失导致DNA损伤积累和基因组不稳定，并与炎症信号相关。卵巢癌细胞模型中抑制该通路增加对铂类化合物敏感性，为MACIR作为化疗增敏策略组分提供首个实验证据。HCC中CCNH–C5orf30融合转录本在患者循环RNA中检出而健康对照血清中未检出；后续61例HCC研究中该转录本在55.7%样本中检出，结合多种融合转录本与AFP的模型在测试队列达95%准确率。这些数据提示C5orf30/MACIR在癌症中的作用可能超越免疫调节，涉及基因组稳定及分子产物诊断潜力。当前研究主要空白包括MACIR DNA修复功能是否在不同癌症中保守，以及其意义是否依赖肿瘤特异性DNA修复通路异常；尚缺乏研究确定MACIR是否影响免疫治疗疗效及癌细胞与免疫系统相互作用。未来应评估MACIR作为治疗靶点的潜力，并确定其抑制能否增加肿瘤对现有治疗敏感性。

6. 讨论与未来方向
当前证据表明MACIR是免疫代谢、炎症和组织修复界面的重要调节因子，其表达尤其与巨噬细胞和滑膜成纤维细胞功能相关；实验研究提示MACIR活性降低促进糖酵解重编程、改变细胞因子产生并倾向组织破坏表型，这些在RA中支持最一致。MACIR在RA中似乎限制成纤维细胞侵袭性、巨噬细胞功能障碍和关节组织损伤。然而，MACIR与疾病相关遗传变异的关系需谨慎解释：rs26232最初与RA易感性和影像学严重度相关，但该变异并不始终与MACIR转录本丰度相关；对邻近PAM基因影响的证据提示该位点临床关联可能涉及MACIR以外调控效应，遗传关联本身不足以确立MACIR为因果介质。RA之外，MACIR在银屑病、IBDs、SLE、MS及其他自身免疫病中的作用大多仍属假设，主要由巨噬细胞免疫代谢重要性或初步遗传关联支持，而非直接功能证据。新证据提示MACIR相关功能可能超越免疫调节：TNPO1相关互作提示细胞内和核转运潜在作用，MACIR蛋白研究提示与DNA修复和基因组稳定相关，但下游机制及疾病相关性仍未充分界定。未来研究应结合单细胞和空间转录组、基于CRISPR的基因扰动、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组分析，明确MACIR的细胞特异性功能，重点关注其与细胞代谢、炎症信号及PAM位点的关系，并在RA以外疾病尤其银屑病、IBD和系统性自身免疫病中开展直接功能研究。癌症研究应确定MACIR在TAM、肿瘤–基质相互作用、DNA修复及化疗和免疫治疗反应中的作用，并在更大独立临床队列中验证MACIR相关转录本包括CCNH–C5orf30融合的诊断和预后潜力。总体而言，MACIR是颇具前景但尚未充分表征的免疫和组织反应调节因子，明确其细胞特异性功能并区分直接MACIR依赖效应与邻近基因介导效应，对确定其生物标志物或治疗靶点潜力至关重要。