《Bioorganic Chemistry》：Discovery of a 4-arylaminoquinoline lead with potent
in vivo anti-melanoma efficacy
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简化的两步合成方法便于制备。
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结构的活性关系（SAR）研究显著增强了抗
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简化的两步合成方法便于制备。
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结构的活性关系（SAR）研究显著增强了抗肿瘤效果。
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化合物12具有强大的抗肿瘤活性和生物相容性。
引言
4-芳氨基喹啉衍生物在药物化学中是一个重要的骨架结构，展现出广泛的生物活性[1]，尤其是在抗肿瘤方面[2][3][4][5]。多种临床使用的抗癌药物（包括博苏替尼）都含有喹啉或氨基喹啉核心，这凸显了这一化学类型的潜在治疗价值[6][7][8]。我们的团队之前通过筛选一个聚焦的化合物库，发现了具有良好抗肿瘤活性的吡咯喹啉先导化合物FZU-0055-303（图1A）。基于这一发现，本研究旨在系统地分析这一化学类型的结构-活性关系（SAR）。
尽管对喹啉衍生物进行了大量的研究，但仍有一些关键的SAR问题尚未得到解答[23][24]。首先，与喹啉核心融合的A环的大小（五元、六元或七元）在相同的实验条件下从未进行过系统的比较[25][26]。其次，连接到A环的N-甲酰基（NTs）团的作用尚不清楚；它可能会影响分子构象、亲脂性或靶点结合。第三，尚未确定在B位点（苯胺环）和C位点（喹啉C-2位置）进行最佳取代以最大化抗肿瘤效力的模式[27][28][29][30][31]。这些知识空白阻碍了合理的先导化合物优化和更有效类似物的开发。
黑色素瘤仍然是最具侵袭性和致命性的皮肤癌之一，其高转移潜力是治疗失败和死亡的主要原因之一。B16/F10小鼠黑色素瘤细胞系是一种公认的高转移模型，已被广泛用于体外和体内评估抗黑色素瘤和抗转移候选药物[19][20]。先前的研究也表明喹啉和氨基喹啉衍生物具有抗黑色素瘤活性[21][22]，而我们正在持续优化吡咯喹啉骨架的研究也支持了这一选择。因此，在本研究中，特意选择了B16/F10细胞作为主要筛选平台，以研究与高转移性黑色素瘤相关的化合物，而不是普通的肿瘤细胞系。
为了解决这些问题，我们在此报告了一项关于4-芳氨基喹啉衍生物的全面SAR研究（图1A），重点关注三个关键修饰位点：(i) 与喹啉核心融合的A环的大小及NTs基团的存在；(ii) B位点（苯胺环）的取代基；(iii) 喹啉核心C-2位置的取代基。通过设计、合成和生物评估一个聚焦的化合物库，我们旨在明确SAR指导原则，并鉴定出一种简单且高效的先导化合物，其在体内具有良好的疗效和安全性。合成的化合物被评估了它们对B16/F10黑色素瘤细胞的体外细胞毒性，对于最有前景的化合物还进一步进行了机制研究以阐明其作用机制。本研究的结果，包括体外细胞毒性、机制研究和体内抗肿瘤评估，都在本文中呈现。
章节摘录
化学
目标化合物4-芳氨基喹啉衍生物是根据图1A中所示的路线合成的，在A环（大小和NTs基团）、B位点（苯胺取代基）和C-2位置进行了修饰，使用的是成熟的合成方法。基于文献研究[5][32][33][34][35][36][37][38]，方案1中所示的2-氨基苯甲酸衍生物分别与环戊酮、环己酮或环庚酮（n=1、2和3）进行缩合。
结论
在本研究中，我们通过对4-芳氨基喹啉衍生物进行合理的结构设计、合成和生物评估，系统地研究了其抗增殖活性。我们的SAR研究揭示了几个关键因素：(i) 五元A环是最优的，而扩展到六元或七元环会显著降低活性；(ii) NTs基团通常是不利的，可以在未来的设计中省略；(iii) B位点（苯胺环）上的单个氟取代基...
4-芳氨基喹啉衍生物的合成通用方法
2-氨基苯甲酸衍生物（1.0 mmol，1 eq）和相应的多环酮（1.0 mmol，1 eq）溶解在POCl3（1.0 mL）中。混合物加热至115°C并在回流条件下搅拌2.5–3.5小时。反应完成后，冷却至室温，用乙酸乙酯（EtOAc）稀释，并在冰浴冷却下逐滴加入饱和NaHCO3溶液进行中和，同时剧烈搅拌。混合物用EtOAc萃取...
CRediT作者贡献声明
孙燕：撰写——原始草稿，研究，数据分析，概念化。 郑晓山：撰写——原始草稿，方法学，研究。 孙现斌：方法学，研究。 谭丁：研究。 高峰：撰写——修订与编辑，监督。 陈海军：撰写——修订与编辑，监督，资金获取。
动物实验
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究已获得福州大学生物科学技术学院动物伦理委员会的批准（批准号2023-SG-070）。
在准备这项工作时，作者使用了DeepSeek（杭州DeepSeek人工智能基础技术研发有限公司）来提高内容的可读性和语言表达能力，帮助构建和组织内容。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容负全责。
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
本工作得到了福建省自然科学基金（2023J01385）的支持。
孙燕|郑晓山|孙现斌|谭丁|高峰|陈海军
