《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Cardiopulmonary Event Prevalence Before First Recorded COPD Diagnosis: A Retrospective Cohort Study Using the Clinical Practice Research Datalink
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目的：COPD确诊后个体心肺事件风险增加，但确诊前风险知之甚少。本研究通过调查首次记录COPD诊断前心肺事件患病率（包括标准化3年诊断前窗口期内），并将心肺风险与无COPD匹配对照进行比较，以扩展既往证据。患者与方法：本回顾性队列研究纳入临床实践研究数据链中诊
目的：COPD确诊后个体心肺事件风险增加，但确诊前风险知之甚少。本研究通过调查首次记录COPD诊断前心肺事件患病率（包括标准化3年诊断前窗口期内），并将心肺风险与无COPD匹配对照进行比较，以扩展既往证据。患者与方法：本回顾性队列研究纳入临床实践研究数据链中诊断为COPD的患者。总队列包括2019年12月31日前诊断为COPD且年龄≥35岁的患者，从中识别出首次记录诊断在2018年1月1日至2019年12月31日之间（索引日期）的新发COPD队列。在索引前有≥3年数据的患者中量化索引前3年内及整个回看期内的目标心肺事件。匹配的非COPD患者作为对照（1：2比例）。结果：426，854例COPD患者中，77，428例为新发病例，并按1：2匹配无COPD患者。新发队列患者（平均年龄67.4[SD 13.6]岁，52%男性，94%白人）诊断前心肺事件患病率高于对照（76.2% vs 45.6%；比值比（OR）3.8，[95% CI：3.8–3.9]）。该关联一致，在索引前有≥3年数据的患者（n=70，062）中观察到更大的相对比值：56.6%发生心肺事件 vs 20.9%（OR 4.9，95% CI：4.8–5.0）在索引前3年内，包括16，679例（23.8%）严重心血管事件和32，293例（46.1%）呼吸事件。最常见的严重心血管事件为心房颤动（58.1%）、心力衰竭（46.1%）和心肌梗死（15.1%）。诊断前，新发COPD患者HCRU也显著更高，包括住院费用较匹配对照高4.3倍。结论：COPD诊断前心肺事件频繁发生，提示心肺风险升高。了解COPD前驱心肺事件的发生有助于早期诊断和治疗。
研究背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）增加心肺事件风险，心肺事件是涵盖心血管（CV）和呼吸事件的复合术语。COPD患者中约五分之一死于心血管疾病（CVD），且该现象不限于重症患者。COPD合并CVD者死亡风险较单纯COPD增加90%，且有CVD病史的COPD患者住院风险和频繁急性加重风险更高。COPD与CV事件之间存在强烈的生理联系，可能为双向关系。COPD是CVD的独立预测因子，甚至可被视为独立的CV危险因素。COPD患者CV共病率是无COPD者的2–5倍。然而，QRISK3可能低估COPD患者的CV风险，QRISK4虽纳入COPD但可能未完全捕捉与急性加重相关的急性和持续风险。EXACOS-CV多数据库研究的汇总估计也发现COPD急性加重后严重CV事件风险持续增加。共享危险因素包括吸烟、衰老、缺乏运动和社会经济劣势以及 evolving COPD的全身效应可能促成COPD诊断前的CVD，但事件反映的是未识别的COPD还是并行疾病仍不确定。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2026，多病共存独立于气流受限严重程度影响死亡率和住院，值得特别治疗。已有若干研究探讨了COPD诊断前的呼吸事件、医疗接触和共病负担，但该期间的CV事件特征描述不足；大多数心肺风险研究（包括EXACOS-CV）聚焦于已确诊COPD或 documented exacerbation后期间。尽管指南认可共病，但缺乏COPD心肺风险筛查、风险评估和多学科管理的明确方案。本研究填补了英格兰的这一知识空白。与既往研究不同，研究人员检查了首次记录COPD诊断前的CV和呼吸事件，描述了患者旅程中研究较少的阶段，并识别了早期临床评估的潜在机会。若心肺事件在COPD正式诊断前数月至数年出现，则可能需要在COPD诊断时即优先进行系统性评估和心肺风险的主动管理。因此，在当前研究（ABACOS-RISK）中，研究人员旨在：（i）量化/估计COPD患者诊断前心肺事件和风险的患病率及程度；（ii）将这些事件以及归因于它们的医疗资源利用（HCRU）与英国匹配的无COPD患者队列进行比较。
研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，使用英格兰临床实践研究数据链（CPRD）中COPD患者的二手数据。病例识别期为2018年1月1日至2019年12月31日。识别了三个队列：总COPD队列和新发COPD队列，以及各自的匹配非COPD对照。总队列包括病例识别期期间或之前任何时间有COPD病史的患者。新发队列包括病例识别期（2018–2019）之前无记录COPD诊断的患者，非COPD匹配对照包括无COPD个体，按年龄、性别和种族以2：1比例与COPD队列匹配。索引日期为新发队列中识别期内首次观察到的COPD诊断日期，或总队列中2018年1月1日或首次观察到的COPD诊断日期中的较晚者。匹配非COPD队列的索引日期设为其对应病例的索引日期。回看期为索引前至少12个月，延伸至索引日期前的完整患者历史。数据提取自CPRD Aurum数据库（2023年12月构建）， linkage to 国家统计局（ONS）多重剥夺指数（IMD，2019）和医院 Episode Statistics（HES）数据集。CPRD Aurum数据库包含约1400万在英格兰初级保健注册的患者记录（占英格兰总人口的24%）。所有纳入研究的个体需在索引日期前至少注册12个月、在CPRD诊所注册、索引日期时年龄≥35岁且具有可接受的研究质量数据（可链接至HES住院患者护理和门诊数据源）。COPD患者需在2018年1月1日至2019年12月31日之前或之间记录有COPD诊断。COPD通过HES数据集的ICD-10编码或CPRD Aurum中映射至Snomed的medcodes识别。非COPD对照组个体随机选取且无放回匹配。感兴趣的心肺事件包括CV和呼吸事件。感兴趣的CV事件包括严重事件如心力衰竭、心肌梗死、心脏骤停、紧急血运重建、快速性心律失常、心房颤动和缺血性卒中的诊断或住院。呼吸事件包括COPD患者COPD急性加重的诊断或住院，或新发COPD中下呼吸道感染（LRTIs）的诊断或住院。这些事件使用CPRD中预先指定的medcodes和HES中适当的ICD或OCS编码识别。主要结局是总队列和新发队列中≥1次心肺事件的患者比例。其他结局包括≥1次医疗接触的患者比例及相关费用。HCRU变量包括COPD相关初级保健（PC）咨询、门诊就诊和住院入院。平均费用（英镑）使用健康和社交护理单位成本及国家 tariffs 分配。基线、患病率和HCRU数据描述性汇总：连续变量使用均数和标准差（SD）或中位数与四分位距（IQR），分类数据使用N（%）。缺失值被量化而非插补，使用变量特异性分母。心肺事件在所有队列中量化，总体及按事件类型（即CV或呼吸）在新发队列的完整回看期内，以及在索引前有≥3年数据的患者中索引前3年内量化。这为两个队列提供了等效观察窗口，从而标准化了事件确认的机会。心肺事件还按年龄、性别、地区、IMD和共病哮喘描述。复合终点的CV和呼吸组分不互斥；在两个类别中均发生事件的患者被纳入各组分特异性分析，但在总体心肺复合中仅计数一次。主要感兴趣队列为新发COPD队列，较大的总COPD队列用于进一步背景分析。心肺风险使用比值比（OR）和95%置信区间（CI）在COPD与匹配非COPD队列间比较，总体及按事件类型，对所有患者和有至少3年数据的患者。主要分析估计COPD组和非COPD组之间诊断前心肺结局的真实世界人群水平差异。因此，模型对年龄、性别和其他预先指定的人口学特征进行了调整。吸烟作为混杂因素和调节因素未被调整，因为目标是捕捉总体人群对比（包括吸烟暴露差异），而非比较吸烟暴露等效的组。在新发队列中，敏感性分析将心肺事件的呼吸组分限制为住院LRTIs（代表严重事件，可能提示COPD正式诊断前的急性加重）。所有分析均为描述性，无与队列间治疗效果相关的主要假设检验，因此无需多重比较调整或先验样本量或效力计算。使用R版本4.2.1。
研究结果：患者：CPRD Aurum数据库中53，801，992例患者中，34，272，170例具有符合HES/ONS linkage条件的研究质量数据；427，044例和77，461例分别符合总队列和新发队列的纳入标准。在426，854例总队列患者（匹配853，708例非COPD对照）和77，428例新发队列患者（匹配154，856例非COPD对照）中评估了预先指定严重心肺事件的患病率和比值，其中70，034例（匹配140，068例非COPD对照）具有索引前3年内数据，由索引前有≥3年数据的新发队列组成。
基线人口学和临床特征：新发COPD队列及其匹配非COPD对照的平均（SD）年龄为67.4（13.6）岁。52%为男性，大多数患者为白人（两组均为93.5%）。匹配后，COPD患者更可能为当前吸烟者。在推荐进行风险评估的患者中，16.1%有记录的QRISK2评分。总队列中观察到相似模式。
心肺事件患病率——新发COPD与匹配队列：在70，034例索引前有≥3年数据的新发队列患者中，39，612例（56.6%）在索引前3年内经历心肺事件，而匹配对照为20.9%（n=29，266/140，068）；23.8%（n=16，679/70，034）经历≥1次严重CV事件（对照为10.4% [n=14，543/140，068]），46.1%（n=32，293/70，034）经历≥1次呼吸事件（对照为14.0% [n=19，583/140，068]）。在完整回看期（n=77，428）观察到相似模式；59，010例患者（76.2%）在COPD诊断前任何时间有≥1次预先指定心肺事件，而匹配对照为45.6%（n=70，615/154，856），30.8%（n=23，823/77，428）经历≥1次严重CV事件（对照为16.9% [n=26，156/154，856]），68.8%（n=53，242/77，428）经历≥1次呼吸事件（对照为37.8% [n=58，454/154，856]）。新发COPD队列的平均回看期为15.0（SD 7.6）年，匹配对照为12.3（SD 7.5）年。无论性别、IMD、地区或既往哮喘，心肺事件患病率 consistently 高（>70%）。在索引前3年内经历严重CV事件者（N=16，679）中，最常见的是心房颤动（58.1%；n=9，698）、心力衰竭（46.1%；n=7，682）和心肌梗死（15.1%，n=2，511），完整回看期观察到相似分布。
总COPD与匹配队列：在总队列（n=393，549）中，索引前3年内和完整回看期的心肺事件患病率分别为56.2%（n=221，266/393，549）和82.5%（n=352，220/426，854）。对于总队列，84，977例（21.6%）在索引前3年内经历≥1次严重CV事件，195，375例（49.6%）经历≥1次呼吸事件，完整回看期相应患病率分别为31.6%（n=134，958/426，854）和78.1%（n=333，334/426，854）。在索引前3年内经历严重CV事件者（n=84，977）中，最常见的是心房颤动（59.1%；n=50，275）和心力衰竭（43.6%；n=37，013），完整回看期观察到相似患病率（分别为48.6% [n=65，533/134，958] 和40.5% [n=54，707/134，958]）。
心肺事件风险——新发COPD与匹配队列：在索引前3年内，新发COPD队列经历心肺事件的比值高于匹配对照（OR 4.9；95% CI：4.8，5.0）。严重CV事件（OR 2.7；95% CI：2.6，2.8）和呼吸事件（OR 5.3；95% CI：5.2，5.4）均可见关联。完整回看期也观察到关联（OR 3.8；95% CI 3.8，3.9），严重CV事件（OR 2.2；95% CI：2.1，2.2）和呼吸事件（OR 3.6；95% CI：3.6，3.7）亦然。在仅包括住院LRTIs的敏感性分析中，新发COPD患者经历严重呼吸事件的比值显著高于匹配非COPD对照，索引前3年内（OR 9.2，95% CI 8.8–9.6）和完整回看期（OR 5.8，95% CI 5.7–6.0）均如此。严重心肺复合的关联与主要分析一致，索引前3年内（OR 4.6，95% CI 4.6–4.7）和完整回看期（OR 3.6，95% CI 3.6–3.7）。对于总队列，COPD患者在索引前3年内（OR 4.7；95% CI：4.6，4.7）和完整回看期（OR 5.3；95% CI 5.2，5.3）的心肺事件比值也高于匹配对照。
HCRU和费用：与匹配无COPD患者相比，更多新发COPD患者在基线期（索引前1年）访问了医疗保健（PC、门诊和住院服务）。该期间人均费用COPD患者较非COPD对照高2.4倍（PC访问：￡36.44 vs ￡15.20）、4.5倍（门诊访问：￡98.18 vs ￡21.71）和4.3倍（住院入院：￡473.57 vs ￡110.82）。
讨论部分总结：本研究的新颖性在于检查了COPD诊断前（及匹配对照）心肺事件患病率，在英格兰全国 linkage EHR 新发COPD病例的大型真实世界环境中进行。在诊断前3年内，新发COPD队列中超过一半记录有心肺事件，其事件比值约为匹配对照的五倍。完整回看期比例增至超过四分之三，比值约为对照的四倍。心房颤动和心力衰竭是最常见的严重CV事件。尽管心房颤动、心力衰竭和心肌梗死是COPD患者的常见共病，但本研究的新颖性在于证明这种CV负担在首次记录COPD诊断之前就已存在。与反复LRTIs或其他急性呼吸表现同时发生的CV事件可能识别既往未诊断的患者。这些模式不应孤立地视为COPD的诊断依据，但可能为呼吸评估（包括适当的质量保证肺功能测定）提供临床相关机会。本研究结果具有重要意义，因为特别是COPD前心肺风险的证据稀缺，且CV危险因素在COPD患者中监测不足、治疗不足和控制不佳。这在NHS长期计划将CVD确定为临床优先事项和未来10年可挽救生命的最大的单一疾病背景下尤为相关。COPD诊断前长达三年的心肺事件发生强调了优先进行系统性评估和主动心肺风险管理的 critical gap，同时在高危患者中加速COPD早期检测。传统上被视为独立实体，越来越多的证据表明COPD和CVD之间存在复杂的双向关系。本研究结果支持Fabbri等人提出的“syndemic”模型，该模型认为COPD作为相互作用慢性病网络的一部分存在，具有共同危险因素和加剧通路放大疾病负担并复杂化管理，需要早期检测和综合护理。共享暴露和生物学通路（包括吸烟、全身性炎症、氧化应激和低氧血症）可能在COPD正式诊断前同时促成肺部和CV疾病。无论潜在机制如何，许多人发现COPD患者CVD风险高于无COPD者；COPD患者CVD可能性高达2.5倍，COPD急性加重后最初7天内经历严重CV事件的可能性约10倍。本研究不同于这些研究，因为研究人员检查了心肺事件（一种新颖的复合终点，包括严重CV和呼吸事件）的风险，按类别及个体，在COPD诊断前。研究人员发现COPD前心肺事件患病率 consistently 高，无论社会经济地位（即IMD）和英国地理区域如何。COPD在这方面不歧视的事实与CVD风险与社会经济地位负相关的事实相反，值得进一步研究。心肺事件在有和无共病哮喘患者中也很常见（分别为83.0%和73.4%），尽管哮喘-COPD重叠、诊断误分类和哮喘相关的独立CV风险可能影响了这些估计。约2/3的年轻成人（35-60岁）也有COPD诊断前严重心肺事件的证据，表明开始评估心肺风险永远不嫌早。不幸的是，COPD中CVD的存在可能被专注于自己感兴趣的疾病的主治医师忽视。指南关于如何、对谁以及何时评估心肺风险的进一步指导将有所帮助。最近的多学科专家框架将缺乏结构化筛查算法、 defined referral pathways 和明确的跨专科责任确定为心肺风险管理的关键差距。提议的行动包括早期呼吸和心血管风险评估、常规肺功能测定和预防性护理、及时治疗优化以及初级保健协调的呼吸和心脏病学服务转诊和随访。研究人员还注意到常规临床实践中QRISK评估工具的使用显著不足（本COPD队列中仅16.1%有记录，尽管推荐），以及诊断前高医疗接触率和费用。前者突显了COPD管理背景下当前CV风险评估方案的潜在差距，提示未充分利用或未充分记录而非必然缺乏CV风险考虑。正式评估可指导危险因素管理和预防性治疗，特别是在反复呼吸表现的患者中。然而，由于QRISK3可能低估COPD特异性风险且可用工具可能未完全捕捉急性加重相关风险，评分应补充临床判断和综合心肺评估。COPD诊断前观察到的显著更高HCRU和费用表明诊断前负担超出临床结局，并提示综合护理的错失机会以及英国卫生服务显著成本节约的潜力。与无COPD者相比，COPD队列诊断前心肺相关费用PC访问人均费用高2倍，门诊和住院预约均高约4倍，表明已是资源密集型人群。未诊断COPD相关的显著HCRU和人均费用可能为靶向呼吸评估提供机会，并为支付方和委托方实施早期疾病识别和干预计划提供强大的财务激励。前瞻性研究应评估早期病例发现和综合心肺评估的临床有效性和成本效益。局限性包括观察性研究常见的局限性，包括缺失数据、事件观察和转诊偏倚。观察偏倚可能夸大了医疗互动更频繁、有更多机会诊断和记录共病的患者的相对心肺风险估计。一些诊断前事件可能促使了COPD检查或代表了未识别疾病的表现，与先前报道的错失诊断机会一致。此外，心肺事件使用预先指定的EHR编码识别，可能通过不完整确认或结局分类不准确引入误分类偏倚，COPD同样从常规记录的诊断编码识别，无法对所有患者通过支气管舒张后肺功能测定确认，产生诊断误分类的可能性。LRTIs作为新发COPD的呼吸事件纳入，因为COPD诊断前的急性加重可能被编码为LRTIs；然而，其纳入可能增加了严重呼吸事件的估计患病率。因此，进行了仅包括住院LRTIs的敏感性分析，显示一致的结果。由于COPD队列和对照之间索引日期不同，也可能引入偏倚。然而，比较分析中的常见偏倚来源通过匹配COPD和对照队列在一定程度上得到缓解。一些对照中未诊断的COPD可能减弱了组间差异。与所有观察性研究一样，尽管对关键变量匹配了COPD和对照队列，残余混杂仍可能存在。然而，由于转诊至二级保健，这些患者的估计也可能被低估。吸烟（包括强度和包-年）未被调整，可能混杂观察到的关联，因为吸烟与COPD和心肺疾病均相关。研究目的是估计总体的真实世界COPD相关负担，而非COPD与匹配非COPD人群之间独立于吸烟的关联（包括吸烟史差异）。此外，本研究使用英格兰医疗数据，可能限制研究结果对其他国家和卫生系统的普遍性。研究结果也显示相关性而非确定性因果关系。然而，强相关性（如本研究所见）通过揭示变量间的可预测模式、实现精确预测和识别隐藏的相互依赖关系，即使尚未建立直接因果关系，也具有重要价值。研究可信度来自纳入大量患者，超出初始可行性预期，被认为足以支持研究的描述性目标，包括分层分析和相关亚组报告。使用CPRD Aurum是关键优势，因为它能与HES和ONS数据集 linkage，通过使用常规收集的临床数据提供可推广至英国更广泛COPD人群的结果。未来研究方向可包括识别和评估更广泛的危险因素（如高脂血症、短暂性脑缺血发作）以及生活方式因素包括吸烟和CVD家族史。
结论翻译：心肺事件在首次记录COPD诊断前三年内常见，突显了早期识别COPD和评估CV风险的潜在机会。反复下呼吸道表现、持续呼吸道症状或其他无法解释的心肺事件，特别是在有相关暴露史的患者中，可促使考虑靶向临床审查和质量保证的肺功能测定，而非人群-wide筛查。这些观察性发现是假设生成性的，可能有助于 inform 早期COPD识别和综合心肺评估路径的开发和前瞻性评估，同时权衡过度诊断和过度治疗的风险。
