卡纳格列净（canagliflozin）与阿达格拉西伯（adagrasib）的联合用药作为针对LKB1-KRASG12C共突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的新靶向疗法

《Cancer Letters》：Combination of canagliflozin and adagrasib as a novel targeted therapy for LKB1-KRASG12C co-mutated NSCLC

　　

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  LKB1和KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中经常共同出现。
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  LKB1突变的NSCLC对卡格列净（canagliflozin）具有高度敏感性。
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  卡格列净能有效抑制LKB1突变NSCLC中的mTOR通路。
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  阿达格拉西布（adagrasib）在KRAS^G12C突变的NSCLC中显示出较高的治疗效果。
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  卡格列净与阿达格拉西布的组合在体外和体内实验中均能有效杀死LKB1-KRAS^G12C同时突变的NSCLC细胞。

章节摘录

引言

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，主要包括两种主要组织学类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC是最常见的肺癌亚型，占全球肺癌病例的80-90%[1], [2]。与NSCLC的发生和发展相关的基因改变包括表皮生长因子受体（EGFR）、B-Raf原癌基因（BRAF）和Kirsten鼠肉瘤基因的突变。

细胞培养

我们从美国类型培养收藏中心（ATCC）获得了九种NSCLC细胞系（H1299、H358、HCC827、H1650、H1975、A549、H23、H460、H2122）以及HEK293T细胞。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术生成了H1299和H358细胞系的LKB1敲除（sgLKB1）变体。所有细胞系均通过短串联重复序列（STR）分析进行了验证。所有NSCLC细胞系均在添加了10%热灭活胎牛血清和1%...

NSCLC中LKB1和KRAS突变的共存

为了阐明LKB1-KRAS共突变的临床和分子意义，我们整合了来自cBioPortal的多组学基因组分析数据（24项研究；n = 12,851个肿瘤样本，10,413名患者）。LKB1（STK11）和KRAS的突变模式存在差异（图1A，S1A-S1B）。KRAS突变主要集中在密码子12位置，其中致癌性错义突变（如G12C/V/D）占多数，而在其他区域的截断突变较为罕见（图S1A）。

讨论

近年来，针对NSCLC的靶向治疗取得了显著进展[55]。然而，这些靶向药物仅对携带相应基因突变的NSCLC患者有效[55], [56], [57]。因此，开发创新的靶向治疗策略以惠及更广泛的NSCLC患者群体仍然是重要的研究方向。通过多组学基因组分析，我们发现了KRAS和LKB1的共突变...

CRediT作者贡献声明

唐海梅：研究工作、数据分析。 张毅麒：研究工作、数据分析。 唐明珠：研究工作、数据分析。 游帅：研究工作、数据分析。 王静尧：研究工作、数据分析。 谢丽明：研究工作、数据分析。 秦宇恒：研究工作、数据分析。 沈汉明：撰写、审阅与编辑、项目管理、资金支持

伦理审批

动物实验已获得澳门大学伦理委员会的审查和批准（批准方案ID：AL028/DICV/DIS/2022）。

数据可用性声明

用于支持本研究结果的数据可向通讯作者申请获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

资金支持声明

FHS，CPG2025-0031-FHS）以及澳门科学技术发展基金（FDCT0031/2021/A1, FDCT0081/2022/AMJ, FDCT0036/2024/RIB1）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

高向正|陈一官|高亮亮|荣大德|唐明珠|唐海梅|张毅麒|谢丽明|秦宇恒|游帅|王静尧|卢光|凌志强|沈汉明