阿尔茨海默病（AD）被认为是最常见的神经退行性疾病，也是全球痴呆的主要原因。由于其日益普遍、进行性的认知衰退和重大的社会经济负担，这种疾病构成了一个重大的公共卫生挑战[1]。从神经病理学的角度来看，AD的特点是多种病理事件，包括细胞外淀粉样β蛋白的积累、由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结、神经炎症和神经元剥夺[2, 3]。尽管在理解AD的发病机制和治疗方法方面取得了显著进展，但目前可用的治疗方法主要是对症治疗，未能有效阻止或逆转神经退行[4]。因此，发现新的治疗方法以改善认知功能并提供更有效的疾病管理仍然是AD研究的一个重要目标。
在与AD相关的各种病理机制中，胆碱能神经传递受损已被广泛认为与认知功能障碍有关。胆碱能假说提出，胆碱能神经元的退化，特别是在基底前脑中的退化，显著导致了AD患者的记忆障碍和认知衰退[5, 6]。乙酰胆碱在学习和记忆过程中起着关键作用，其突触可利用性主要由乙酰胆碱酯酶（AChE；EC 3.1.1.7）调节。这种酶负责将乙酰胆碱水解为乙酸和胆碱。因此，通过抑制AChE来增加突触间隙中的乙酰胆碱浓度可以增强胆碱能信号传导，这是目前最成熟的AD对症治疗策略。几种AChE抑制剂，包括多奈哌齐、利瓦斯汀和加兰他敏，已经被批准用于临床，然而，它们的治疗效果受到短暂疗效、副作用以及无法改变疾病进展的局限[7, 8]。这些局限性促使人们不断努力寻找具有不同效力和药理特性的其他AChE抑制剂。
在测试AChE抑制效果的不同化合物中，氨基甲酸酯衍生物因其强大的抑制活性和明确的的作用机制而成为一个重要的类别。氨基甲酸酯主要通过与酶活性位点中的催化丝氨酸残基相互作用来抑制AChE，从而形成氨基甲酰中间体并延长酶活性[7]。这一化学类别的临床相关性通过利瓦斯汀得到了证明，利瓦斯汀是一种基于氨基甲酸酯的AChE抑制剂，广泛用于AD的症状治疗。除了已批准的药物外，还通过芳香基团、取代基和功能基团的结构修饰开发了许多合成氨基甲酸酯衍生物，以提高抑制活性和选择性[9, 10]。然而，这些化合物的抑制效力受到其分子特性的强烈影响，包括电子特性、疏水性、空间效应、氢键能力和分子拓扑结构。因此，理解化学结构与生物活性之间的关系对于合理优化AChE抑制剂至关重要。
结构-活性关系（SAR）分析为识别相关化合物之间生物活性差异的分子特征提供了一个有效的框架。在药物化学中，SAR研究使研究人员能够了解特定结构修饰如何影响效力，并指导改进治疗候选物的设计。然而，实验性的SAR研究往往耗时且需要大量的合成和生物评价。因此，能够定量描述分子结构与生物活性之间关系的计算方法在现代药物发现中变得越来越重要。
定量结构-活性关系（QSAR）建模是一种强大的计算方法，它在分子描述符和实验测量的生物活性之间建立数学关系。通过将化学结构转换为数值表示，QSAR模型可以识别与增强活性相关的分子属性，并预测新化合物的生物性能[11, 12, 13]。QSAR方法已成功应用于药物发现中，以降低实验成本、加速先导优化并支持虚拟筛选活动[14]。各种统计和机器学习算法，包括多元线性回归、偏最小二乘回归、支持向量机和人工神经网络，已被用于预测生物活性分子的活性。在这些方法中，可解释的基于回归的QSAR模型特别有价值，因为它们提供了对负责生物活性的分子描述符的洞察，而不仅仅是作为预测性黑箱系统。
尽管在基于QSAR的药物发现方面取得了实质性进展，但仍存在一些挑战，包括数据集规模有限、描述符冗余、多重共线性、过拟合以及预测模型的生物解释不足[12, 15]。特别是对于基于氨基甲酸酯的AChE抑制剂，尽管已合成并实验评估了许多衍生物，但对控制IC50变化的分子描述符的全面理解仍然有限。因此，开发能够识别AChE抑制活性关键结构决定因素的准确且可解释的QSAR模型可能为合理设计新的抗阿尔茨海默病药物提供有价值的指导。
在本研究中，我们旨在基于实验确定的IC50值开发一个QSAR模型，以预测氨基甲酸酯衍生物的AChE抑制活性。计算并统计分析了分子描述符，以识别影响抑制效力的最相关结构特征。通过将描述符选择与多元线性回归建模相结合，本研究提供了一个可解释的计算框架，用于预测AChE抑制活性并支持基于氨基甲酸酯的治疗候选物的合理优化。
