《OncoTargets and Therapy》：ERBB2 Exon 20 Mutation-Guided Trastuzumab Deruxtecan Therapy in Metastatic Lung Adenocarcinoma with Low HER2 Expression: A Case Report
编辑推荐：
人表皮生长因子受体2（HER2）突变在肺腺癌中并不常见，在标准全身治疗失败后治疗选择变得有限。研究人员报告一例69岁女性转移性肺腺癌患者，累及多发淋巴结、骨及左侧肾上腺。组织病理学及免疫组织化学检查强烈支持原发性肺腺癌的诊断。2024年1月初次诊断时进行的靶向
人表皮生长因子受体2（HER2）突变在肺腺癌中并不常见，在标准全身治疗失败后治疗选择变得有限。研究人员报告一例69岁女性转移性肺腺癌患者，累及多发淋巴结、骨及左侧肾上腺。组织病理学及免疫组织化学检查强烈支持原发性肺腺癌的诊断。2024年1月初次诊断时进行的靶向下一代测序（NGS）鉴定出`ERBB2`第20号外显子框内插入突变（p.Y772_A775dup）。该患者先后接受六种序贯治疗方案，包括铂类化疗、PD-1抑制剂治疗、抗血管生成治疗及姑息性放疗。观察到初期肿瘤退缩，但未实现持续疾病控制。在进一步疾病进展后，已识别的`ERBB2`突变于2025年经多学科团队重新评估。HER2免疫组织化学显示免疫组织化学（IHC）评分为1+。基于该激活型`ERBB2`突变，于2025年6月开始使用Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd），固定剂量为每次给药200 mg（约3.2 mg/kg），低于HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的标准起始剂量。2025年6月至11月间共给药五次。治疗后血清癌胚抗原（CEA）及糖类抗原19-9（CA19-9）水平显著下降。系列胸部计算机断层扫描（CT）显示影像学疾病稳定约5个月，未记录到具有临床意义的治疗相关不良事件。本病例凸显了分子谱分析在识别低HER2蛋白表达情况下可操作`ERBB2`突变中的价值。同时提供了低于标准起始剂量T-DXd实现疾病稳定的真实世界观察，尽管关于减剂量疗效的结论无法从单一病例中得出。
**研究背景**
非小细胞肺癌（NSCLC）具有显著的分子异质性，多条信号通路参与肿瘤进展。人表皮生长因子受体2（HER2）由`ERBB2`基因编码，是NSCLC中一种不常见的致癌驱动因素。`ERBB2`突变约占肺腺癌的1%–3%，其中第20号外显子插入是最常见的突变类型。Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）是一种HER2靶向抗体药物偶联物，由人源化抗HER2抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂载荷连接而成。药物与HER2结合后被内化，细胞毒性载荷在细胞内释放，导致DNA损伤和肿瘤细胞死亡。临床试验已确立T-DXd作为经治HER2突变型NSCLC的有效治疗手段，5.4 mg/kg每3周方案显示出最优的获益-风险特征。T-DXd伴随具有临床意义的不良事件，尤其是间质性肺病（ILD）和肺炎，其毒性特征可能随给药剂量而变化。低于推荐5.4 mg/kg方案的起始剂量的疗效与安全性仍不确定。在此，研究人员报告一例携带`ERBB2`第20号外显子p.Y772_A775dup突变的转移性肺腺癌患者，经多种全身治疗后出现疾病进展，随后接受固定剂量200 mg（约相当于3.2 mg/kg）的T-DXd治疗，该剂量低于HER2突变型NSCLC的标准起始剂量。治疗期间血清肿瘤标志物显著下降，影像学疾病稳定维持约5个月，未观察到具有临床意义的治疗相关不良事件。本病例为后线个体化T-DXd治疗提供了真实世界范例，并提示替代给药策略值得进一步研究。
**关键技术方法**
本研究为单例病例报告。研究人员对一例69岁女性转移性肺腺癌患者进行了临床资料收集与随访。关键技术方法包括：靶向下一代测序（NGS）用于分子分型，在2024年1月初次诊断时对肺活检标本进行检测，鉴定出`ERBB2`第20号外显子框内插入突变（NM_004448.4:c.2313_2324dup，p.Y772_A775dup），变异等位基因频率为24.48%；HER2免疫组织化学（IHC）评估存档肿瘤标本，评分为1+；系列胸部计算机断层扫描（CT）用于影像学疗效评估；系列血清癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）水平监测用于治疗反应评估；正电子发射断层扫描-CT（PET-CT）用于基线和治疗中评估。样本来源为嘉兴大学附属第二医院单一患者队列。
**研究结果**
**病例 presentation**：患者为69岁女性，2024年1月7日因进行性下背痛约2个月就诊。无呼吸系统症状。10年前曾因直肠癌接受R0切除术，近4年未接受定期肿瘤随访。无吸烟史及饮酒史。体格检查显示L2-S1椎体区域轻度压痛及右侧锁骨上淋巴结肿大。非增强胸部CT显示右肺上叶51×49×50 mm肿块伴阻塞性肺炎改变，同时可见T11椎体溶骨性破坏。2024年1月9日PET-CT显示原发肺病灶强烈氟脱氧葡萄糖摄取，转移灶见于纵隔、右肺门及右锁骨上淋巴结、左侧肾上腺及多部位骨骼。左枕部硬脑膜病变未见氟脱氧葡萄糖摄取，影像学考虑为脑膜瘤。临床分期为cT4N3M1c（IVB期）NSCLC。2024年1月11日CT引导下肺肿块活检，组织病理学确诊腺癌，免疫组织化学显示甲状腺转录因子1（TTF-1）强核染色、Napsin A弥漫阳性，CK5/6、P40、P63阴性，Ki-67增殖指数约40%，强烈支持原发性肺起源。
**治疗经过与疗效**：患者先后接受七个序贯治疗阶段。第1–4轮（2024年1月至12月）包括卡铂+培美曲塞+替雷利珠单抗、替雷利珠单抗维持、卡铂+培美曲塞+替雷利珠单抗再引入、替雷利珠单抗+贝伐珠单抗等方案，初期血清CEA和CA19-9水平显著下降，PET-CT显示原发肺病灶明显退缩、受累淋巴结代谢活性降低，但左侧肾上腺病灶持续存在、骨转移呈混合反应，随后肿瘤标志物回升，提示初始治疗获益丧失。第5轮（2025年1月至5月）吉西他滨+顺铂治疗期间血清CEA和CA19-9水平显著升高。第6轮（2025年5月至6月）针对疼痛性骨转移行姑息性放疗，但全身疾病控制仍不佳。经多学科团队重新评估，复习2024年1月初次诊断时的分子谱分析结果，确认`ERBB2`第20号外显子框内插入突变，HER2免疫组织化学评分为1+。基于激活型`ERBB2`突变，第7轮（2025年6月10日至11月4日）选择T-DXd治疗。患者体重约62 kg，按推荐剂量5.4 mg/kg计算约需334.8 mg（四瓶100 mg），考虑患者经济限制，选择固定剂量200 mg每次（约3.2 mg/kg，两瓶100 mg），低于HER2突变型NSCLC标准起始剂量5.4 mg/kg。T-DXd经90分钟静脉输注，于2025年6月10日、7月7日、8月8日、9月5日、11月4日共给药五次。因贫血治疗间隔延长。T-DXd启动后，血清CEA和CA19-9水平显著下降并在随访期间维持较低水平。2025年7月至11月系列胸部CT显示右肺上叶病灶测量直径分别为69.23、64.38、63.88、64.32、63.32 mm，病灶直径缩小约8.5%。影像学疾病稳定维持约5个月。随访期间未记录到具有临床意义的治疗相关不良事件。
**讨论部分总结**
HER2突变型NSCLC是肺癌的一种罕见分子亚型，`ERBB2`突变主要位于激酶结构域，第20号外显子插入是肺腺癌中的主要亚型。本病例中，靶向NGS在2024年1月初次诊断时鉴定出`ERBB2`第20号外显子框内插入突变（p.Y772_A775dup）。由于当时T-DXd并非HER2突变型NSCLC的标准一线治疗选择，患者初始接受铂类化疗联合PD-1抑制剂治疗。在多种治疗方案后疾病进展，经多学科复习重新评估先前识别的`ERBB2`突变，指导了后续HER2靶向治疗。本病例的一个重要特征是HER2突变状态与HER2蛋白表达之间的差异。HER2免疫组织化学评分为IHC 1+，而NGS鉴定出激活型`ERBB2`突变。HER2突变、扩增和蛋白过表达是NSCLC中不同的分子改变，不应视为可互换。在DESTINY-Lung01中，T-DXd在不同HER2蛋白表达水平的HER2突变型NSCLC中均观察到缓解。因此，低HER2表达并未排除HER2靶向治疗的潜在获益。治疗决策主要基于激活型`ERBB2`突变而非HER2蛋白过表达。T-DXd已在经治HER2突变型NSCLC中显示出临床活性。DESTINY-Lung01在既往接受过全身治疗的患者中证明了持久缓解。DESTINY-Lung02进一步确认了T-DXd在5.4和6.4 mg/kg每3周方案下的活性，5.4 mg/kg方案显示出更有利的疗效和安全性特征，成为首选起始剂量。本病例所用剂量与标准起始剂量不同，患者体重约62 kg，接受固定剂量200 mg，相当于约3.2 mg/kg，低于推荐的5.4 mg/kg起始剂量。个体化给药方案系考虑患者经济限制而选择，并非前瞻性设计的减剂量策略。此外，非标准治疗间隔限制了对所观察临床结局的解读。T-DXd治疗期间血清CEA和CA19-9水平显著下降，2025年7月至11月系列胸部CT显示右肺上叶病灶无明显增大，影像学疾病稳定维持约5个月，为治疗过程中记录到的最长疾病控制期。然而，该观察不应被解读为较低起始剂量与标准方案等效的证据，需要进一步数据确定减剂量T-DXd能否在特定患者中维持抗肿瘤活性。现有临床记录未能建立T-DXd治疗期间全面的治疗相关毒性特征。需要纠正的贫血导致治疗延迟，但其与T-DXd的关系无法确定。T-DXd伴随具有临床意义的不良事件，尤其是间质性肺病或肺炎。随访期间进行了系列胸部CT检查，但未记录正式的基于CTCAE的不良事件分级、专门的ILD监测方案及DLCO测量。近期放疗对肺毒性风险的潜在影响也应考虑。因此，无记录的不良事件不应被解读为减剂量T-DXd耐受性改善的证据。血清CEA和CA19-9的显著变化提供了治疗反应的额外信息，但CA19-9对肺腺癌不具有特异性，其解读进一步受患者直肠癌病史限制。两种标志物在T-DXd治疗前显著升高、治疗启动后下降，下降与影像学稳定同时发生。然而，不能排除 preceding 姑息性放疗对观察到的肿瘤标志物变化的潜在贡献。肿瘤标志物变化单独不能确立抗肿瘤疗效。尽管可获得原发肺病灶的系列测量，但未对所有疾病部位进行全面的RECIST 1.1评估。因此，约5个月的疾病稳定期应视为描述性临床观察。颅内发现也需谨慎解读。基线枕部硬脑膜病变更符合脑膜瘤， later 右顶叶低密度区被解释为可能的水肿，两者均未提供足够的颅内转移证据。尽管HER2靶向治疗的颅内活性在HER2突变型NSCLC中具有临床意义，本病例不能用于评估T-DXd的颅内疗效。研究结果应结合单患者设计、非标准T-DXd给药、初次诊断及T-DXd启动前缺乏正式ECOG体能状态评估、标准化反应和毒性评估不完整及随访有限等因素进行解读。尽管如此，本病例凸显了分子谱分析在初次诊断时识别可操作`ERBB2`改变及在后续治疗决策中重新考虑这些发现的价值，同时提供了低于标准T-DXd暴露下疾病稳定的真实世界观察，值得进一步研究。
**研究结论翻译**
本病例凸显了分子谱分析在识别低HER2蛋白表达情况下可操作`ERBB2`突变中的价值。同时提供了低于标准起始剂量T-DXd实现疾病稳定的真实世界观察，尽管关于减剂量疗效的结论无法从单一病例中得出。
