《Stats》：Bayesian Joint Modeling of Multivariate Longitudinal and Time-to-Event Data Using Multivariate Skew-Normal Random Errors
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联合模型（joint models）已成为同时分析纵向生物标志物与时间-事件结局的标准框架，因其可解释二者潜在关联。然而，多数现有联合模型局限于单一纵向结局，并假设多元正态随机误差（multivariate normal random errors）。在慢性病
联合模型（joint models）已成为同时分析纵向生物标志物与时间-事件结局的标准框架，因其可解释二者潜在关联。然而，多数现有联合模型局限于单一纵向结局，并假设多元正态随机误差（multivariate normal random errors）。在慢性病研究中，多个相关生物标志物被重复测量且呈非对称分布，这些假设常不现实。忽略上述特征可能导致估计偏倚和效率降低。研究人员提出一种贝叶斯多元联合模型（Bayesian multivariate joint model），通过引入偏态多元正态分布（skewed multivariate normal distribution）刻画随机误差，从而同时容纳多个相关纵向结局与生存数据。该方法由2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）合并高血压个体的空腹血糖（fasting blood sugar, FBS）、收缩压（systolic blood pressure, SBP）及慢性并发症发生时间所启发，并通过模拟研究评估其性能。贝叶斯推断采用在Just Another Gibbs Sampler（JAGS）中实现的马尔可夫链蒙特卡洛（Markov chain Monte Carlo, MCMC）算法。有限的模拟比较提示模型间估计性能存在差异，但未确立一致的优越性。在应用数据集中，所提模型捕捉了纵向生物标志物的依赖性与非对称性。SBP随机斜率成分与慢性并发症风险之间的估计关联为正，但95%可信区间（credible interval）包含零，表明该关联的方向和幅度存在较大不确定性。
研究背景：联合模型可同时分析重复生物标志物测量与生存结局，并通过共享随机效应解释二者关联。与分别分析相比，联合模型可提高估计效率、处理信息性脱落、减少参数估计偏倚，并提供更准确的临床结局动态预测。然而，现有方法存在三方面问题：多数联合模型仅针对单一纵向结局与单一生存终点；多数贝叶斯联合模型假设随机效应和随机误差均服从多元正态分布；多元纵向结局、灵活分布假设与联合建模的方法发展相对分离。慢性病研究常重复测量多个相关生物标志物，且其分布可因生物学异质性、疾病严重程度、治疗反应异质性和测量变异而偏离高斯假设；若分别分析或继续采用高斯假设，可能降低统计效率并产生偏倚。T2D合并高血压中，FBS与SBP在生物学上相互依赖并共同反映代谢与心血管功能障碍，且二者重复测量并共同决定慢性并发症风险，因此需要统一贝叶斯框架同时建模多个相关纵向生物标志物与生存结局，并放松高斯假设。
研究人员开展了什么研究及结论意义：研究人员提出一种贝叶斯多元联合模型，用于时间-事件数据与多元纵向测量，随机误差服从多元偏正态分布。模型由纵向子模型与时间-事件子模型组成，通过共享随机效应连接；纵向子模型采用多元线性混合效应模型分析FBS与SBP，生存子模型采用Cox比例风险模型分析慢性并发症发生时间。贝叶斯推断使用JAGS中的MCMC算法。研究通过有限模拟研究和T2D合并高血压应用数据进行评估。结论显示，偏正态模型在应用数据中捕捉到纵向生物标志物的依赖性和非对称性，DIC低于正态模型；模拟研究中偏正态模型对部分参数产生较小绝对偏倚和RMSE，但改善并不一致，未确立普遍优越性。应用中SBP随机斜率成分与慢性并发症风险的估计关联为正，但95%可信区间包含零，因而不能据此建立确定性关联。其意义在于提供了一个可同时处理多个相关纵向结局、非对称随机误差和生存结局的统一推断框架，但应用结果需结合后验不确定性谨慎解释。
关键技术方法（不超过250字）：研究采用贝叶斯多元联合建模，纵向部分为多元线性混合效应模型，生存部分为Cox比例风险模型，二者经共享随机效应连接；比较多元正态随机误差模型与多元偏正态随机误差模型。贝叶斯估计通过JAGS及R2jags的bugs()函数实施MCMC，采用多条链、burn-in和抽样，并以Gelman–Rubin诊断、有效样本量（ESS）和蒙特卡洛标准误（MCSE）评估收敛。模拟研究生成50个数据集、每个150例，最大随访5年、每年2次测量，随机误差由中心化Gamma分布生成以模拟非对称机制。应用数据为220例T2D合并高血压个体的回顾性队列资料（2018年1月至2022年12月，随访5年；纳入至少两次FBS和SBP测量且基线无慢性并发症者）。
研究结果：
2.1 纵向结局子模型：通过多元线性混合效应模型对FBS和SBP建模，设置固定效应、随机截距与随机斜率，并允许同一访视内跨结局残差相关；结论是模型可刻画两个纵向结局的共同演化及个体特异随机效应结构。
2.2 时间-事件子模型：通过Cox比例风险模型描述慢性并发症发生时间，以共享随机效应和基线协变量解释风险，并处理右删失；结论是纵向与生存子模型可通过关联参数统一连接。
2.3 贝叶斯推断：通过偏正态随机误差的潜在变量表示、先验设定和增广后验，在JAGS中采用Metropolis–Hastings与Gibbs抽样结合的MCMC进行估计；结论是该方法可对复杂联合模型实施贝叶斯推断。
2.4 2型糖尿病与高血压数据应用：通过220例回顾性队列描述基线特征与随访事件，5年随访中73例（33.20%）发生慢性并发症，132例（60%）为男性，平均SBP为142 mmHg、FBS为200.90 mg/dL、年龄53.75岁（SD=11.09）；直方图显示FBS和SBP呈右偏，轨迹显示个体内波动，累积发病率随时间上升。结论是应用数据支持考虑非对称分布和联合建模的必要性。
2.5 模型实现：通过比较Model-Normal与Model-skew Normal，采用 vague priors、逆Wishart先验和R/JAGS实现，并进行收敛诊断；结论是MCMC链混合良好，Gelman–Rubin值约1.001–1.035，但部分参数ESS较低，后验估计需谨慎解释。
3 数据分析与结果：通过标准化数据和多变量联合模型估计，偏正态模型下FBS与SBP随机截距间协方差0.074、随机斜率间协方差0.040，95%可信区间均排除零；FBS和SBP的随机截距与斜率协方差分别为0.071和0.060；偏度参数为正（FBS 95%可信区间1.266–1.342；SBP 0.393–0.509），偏正态模型DIC更小。SBP随机斜率关联参数后验均值0.520，对应条件风险比，其95%可信区间变换后包含1；年龄、BMI、HDL后验均值为正，甘油三酯和LDL为负，但所有协变量95%可信区间均包含零。结论是数据支持纵向误差正偏和随机效应正依赖，但SBP斜率与并发症风险及协变量关联的后验不确定性较大。
3.1 模拟研究：通过50个数据集、每个150例、中心化Gamma非对称误差和指数生存时间进行有限模拟，并比较两模型偏倚、RMSE和DIC；结论是偏正态模型对部分参数（尤其部分生存关联参数）产生较小绝对偏倚和RMSE，DIC更低，但改善不统一，仅提供初步证据。
3.2 讨论：通过应用与模拟比较两模型，偏度参数为正且偏正态模型DIC更低；模拟改善不一致；临床并发症发生率33.20%与既往埃塞俄比亚研究报告的32.4%、28%和31.2%相近；SBP随机斜率关联为正但可信区间含零，不能解释为测量SBP每单位增加或因果效应；与Li等、Ceriello等和Dorajoo等研究比较受预测因子、终点和统计模型差异限制。局限性包括生存子模型仅单一事件类型、纵向轨迹假设线性、样本量220例且73个事件、未进行样本量/事件数/关联结构/偏度程度等敏感性分析。未来可扩展竞争风险、非线性半参数轨迹、更大数据和更灵活分布。
讨论部分总结：研究比较了随机误差分布假设不同的两个多元联合模型。偏正态模型在应用中给出正偏度参数和较低DIC，模拟中部分参数绝对偏倚与RMSE较小，但改善不覆盖所有参数，有限模拟设计不能确立偏正态模型的普遍优越性。临床应用显示T2D合并高血压患者5年慢性并发症发生率为33.20%，与既往研究相近；FBS和SBP变化之间存在关联，但个体特异生物标志物轨迹与慢性并发症风险的估计关联存在较大后验不确定性。SBP随机斜率成分与风险关联为正但95%可信区间含零，不能作为确定性证据；FBS相关关联亦需结合后验不确定性解释。协变量年龄、BMI、HDL后验均值为正，甘油三酯、LDL为负，但95%可信区间均含零。由于为观察性数据，相关估计不应解释为因果关系。研究局限包括单一事件类型、线性轨迹假设、样本量与事件数有限以及缺乏敏感性分析；未来需扩展竞争风险、非线性轨迹、更大数据集及更灵活分布假设。
研究结论部分翻译：研究人员提出了一种贝叶斯联合模型，用于多元纵向与时间-事件数据，通过采用多元偏正态分布刻画随机误差，同时容纳多个相关纵向生物标志物和生存结局，并放松多元正态假设。通过共享随机效应联合建模多个纵向过程，该框架在统一推断结构中处理个体内相关、结局间依赖和非对称纵向测量。有限模拟研究显示正态模型与偏正态模型在估计性能上存在差异；偏正态模型对部分参数产生较小绝对偏倚和RMSE，但改善并不一致，有限模拟设计不能确立普遍优越性。在T2D合并高血压的动机应用中，该框架联合建模FBS和SBP纵向轨迹及其与慢性并发症发生时间的关联。SBP随机斜率成分与慢性并发症风险的估计关联为正，但95%可信区间包含零，表明该关联方向和幅度存在较大后验不确定性；因此，应用示例说明了框架的效用，但未建立SBP轨迹升高与慢性并发症风险之间的确定性关联。尽管研究由糖尿病和高血压研究启发，所提方法可广泛用于涉及多个相关纵向生物标志物和时间-事件结局的生物医学与流行病学研究，并为高斯假设不现实的情形提供现有贝叶斯联合模型的灵活扩展。未来研究可将模型扩展至多个生存结局、竞争风险、复发事件、高维生物标志物及更灵活分布假设，包括偏t（skew-t）和非参数贝叶斯形式。
