《Current Opinion in Physiology》：Cytokine Storm and Vascular Dysfunction: Pathophysiology and Emerging Therapeutic Strategies.
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“细胞因子风暴”是指促炎细胞因子的失控和过量释放，导致全身性炎症反应过度、组织损伤和多器官功能障碍。它是脓毒症、COVID-19和急性心血管事件等严重疾病的重要特征，并与较差的临床预后相关。细胞因子风暴病理生理学的核心组成部分是免疫失调与血管功能障碍之间的相互作用。IL-1β、I
“细胞因子风暴”是指促炎细胞因子的失控和过量释放，导致全身性炎症反应过度、组织损伤和多器官功能障碍。它是脓毒症、COVID-19和急性心血管事件等严重疾病的重要特征，并与较差的临床预后相关。细胞因子风暴病理生理学的核心组成部分是免疫失调与血管功能障碍之间的相互作用。IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎介质会破坏内皮细胞的完整性，加重氧化应激，降低一氧化氮的生物利用度，并诱导促凝状态。这些因素共同导致血管通透性增加、微血管血栓形成和器官衰竭。最近的研究进展加深了人们对这种免疫-血管相互作用分子机制的理解，包括活性氧（ROS）、内皮糖萼降解以及细胞因子驱动的信号通路的作用。这些见解促使了靶向疗法（如阿那白滞素和托珠单抗）的开发，这些疗法在某些患者群体中显示出有希望但效果不一的结果。
引言
“细胞因子风暴”，也称为细胞因子释放综合征或高细胞因子血症，是指机体产生过量炎症细胞因子的病理免疫反应。该术语首次在1993年被提出，用来描述异体干细胞移植后移植物抗宿主病的严重并发症[1]。现在，它的定义是持续升高的细胞因子水平、广泛的全身性炎症以及由此引发的多器官功能障碍，使其成为一种危及生命的状况[1]。
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法可通过炎症细胞死亡和过量细胞因子释放引发细胞因子风暴[2]。在抗原识别后，激活的CAR T细胞会释放TNF-α和IFN-γ，诱导肿瘤细胞凋亡并释放危险相关分子模式（DAMPs）。DAMPs会激活旁观者髓系细胞和其他先天免疫细胞，从而导致过量产生促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6、IFN-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子2、3。这些细胞因子通过MAPK/NF-κB通路激活内皮细胞，促进血管生成素-2和血管黏附蛋白（vWF）的释放，进而破坏Tie2信号通路。这些变化会导致内皮功能障碍、血管渗漏和促凝状态[3]。
尽管对细胞因子风暴的认识日益增加，但过多炎症与血管功能障碍之间的机制仍不完全清楚。本综述讨论了由细胞因子风暴引起的血管损伤的病理生理机制，并强调了具有潜在临床应用前景的抗细胞因子疗法。
章节摘要
血管内皮
血管内皮是一个动态的半通透性屏障，在维持心血管稳态中起核心作用。内皮细胞通过整合素锚定在糖蛋白基底膜上，并通过粘附连接、紧密连接和缝隙连接相互连接，这些连接提供了结构支持并调节细胞间的通讯。内腔表面覆盖着糖萼，这是一种富含碳水化合物的层，具有机械转导功能。
细胞因子风暴与血管功能障碍之间的病理生理联系
细胞因子风暴可由病毒感染（如病毒、细菌、真菌感染）、非感染性疾病（包括自身免疫性疾病）、恶性肿瘤、CAR-T细胞疗法或遗传因素及宿主易感性因素触发[8]。病原体相关的分子模式和DAMPs可被模式识别受体（如Toll样受体、NOD样受体、C型凝集素受体和RIG-I样受体）识别。这些受体的激活会通过核因子-κB触发细胞内信号通路。
氧化应激与内皮激活
促炎细胞因子会刺激活性氧（ROS）的生成，使内皮细胞从静息的稳态状态转变为激活状态。内皮激活的特征是粘附分子（如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达增加，这些分子促进白细胞在血管内皮的滚动、牢固粘附及后续迁移。ROS由烟酰胺生成。
屏障破坏与通透性增加
促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-6和IFN-γ）通过破坏内皮细胞骨架和细胞间连接来增加血管通透性。内皮损伤包括糖萼降解、连接处破坏和内皮细胞死亡，从而导致血管渗漏和组织损伤。机制上，Rho GTP酶和p38 MAPK信号通路会诱导肌球蛋白轻链磷酸化，破坏血管内皮（VE）-钙粘蛋白连接[14]。细胞因子还
在生理条件下，内皮细胞通过抗凝分子（如血栓调节素、内皮蛋白C受体和肝素硫酸盐）以及NO和前列腺素抑制血小板活性和凝血[17]。在炎症过程中，IL-1β、IL-6和TNF-α会抑制抗凝机制并增加组织因子表达，激活外源性凝血通路。内皮释放的血管黏附蛋白会促进血小板
NETs是在NETosis过程中释放的DNA-蛋白质结构，用于捕获病原体，但过量的NET形成会加剧炎症和免疫血栓形成。NETs为血小板黏附和聚集提供了促凝支架，而补体激活会促进内皮功能障碍和血小板活化。NET衍生的成分可激活补体，同时补体效应因子可增强NETosis，从而形成炎症、内皮损伤和血栓形成的自我放大循环。
尽管在脂质、血压和其他常见心血管危险因素的管理方面取得了最佳效果，但仍然存在大量危及生命的心血管事件。抗细胞因子疗法作为一种靶向策略应运而生，通过选择性抑制参与血管损伤和斑块不稳定的关键炎症介质来满足这一未满足的需求。抗细胞因子疗法主要针对参与血管损伤和斑块形成的信号通路，尤其是IL-6和IL-1β。
抗细胞因子疗法的主要挑战
细胞因子风暴综合征是一组高度异质性的高炎症状态，其特点是细胞因子谱型、内皮反应和临床结局各不相同。这种异质性使得标准化治疗策略的开发变得困难[1, 8]。不同血管床内皮细胞的多样性和可塑性进一步增加了治疗的复杂性，这些因素导致了器官特异性的炎症反应和临床表现[4, 50]。
结论
总之，血管功能障碍在细胞因子风暴的病理生理学中起着核心作用。它将免疫失调与血管渗漏、内皮损伤、血栓形成、组织缺氧和多器官衰竭联系起来。因此，血管成为重要的治疗靶点。未来的研究可能会聚焦于精准医疗方法，以解决细胞因子风暴综合征的异质性问题。根据细胞因子谱型和内皮特征对患者进行分层治疗
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本工作时，作者使用Open AI辅助调整图1的视觉布局和图像增强。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。
Chin Theng Ng|Lai Yen Fong|Muhammad Nazrul Hakim
