SGLT2抑制剂在血管保护中的作用：调节持续的VEGF信号传导并防止血管壁变薄

《Current Opinion in Physiology》：SGLT2 Inhibitors in Vascular Protection: Modulating Tonic VEGF Signaling and Preventing Rarefaction

　　

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）对各种心血管代谢疾病具有显著的保护作用，但它们对微血管的直接影响仍在进行研究中。本综述综合了多项证据，表明SGLT2抑制剂能够调节内皮功能和VEGF信号通路，从而促进肾脏、心脏和大脑的微血管完整性。在实验模型中，临床前研究显示SGLT2抑制剂通过恢复VEGF信号通路，防止心力衰竭、受损肾脏和糖尿病患者的毛细血管变性，并抑制癌症中的血管生长。此外，SGLT2抑制剂还能修复糖尿病引起的内皮通透性增加。在临床应用中，这些机制可能有助于降低糖尿病视网膜病变的风险，并减少抗VEGF治疗的需求。通过先进的血管成像技术和表型分层研究，可以进一步明确SGLT2抑制剂的直接与间接效应，使其成为治疗微血管功能障碍的精准药物。

章节摘录

引言

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）在心血管代谢疾病治疗中的临床成功彻底改变了治疗方案。最初作为2型糖尿病的降糖药物引入市场后，大规模临床试验证明SGLT2抑制剂不仅能显著降低心力衰竭（HF）的住院率，还能减缓慢性肾病（CKD）的进展，即使是在血糖正常的患者中也是如此[1, 2, 3]。早期研究将SGLT2抑制剂的全身益处归因于其代谢调节作用……

钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLTs）及其抑制剂

SGLTs是一类特殊的膜蛋白，利用电化学钠梯度来驱动细胞对葡萄糖的吸收。SGLT1主要参与小肠中的葡萄糖吸收，而SGLT2则主要在肾近端小管重吸收过滤后的葡萄糖[14]。

研究表明，SGLT1在多种血管类型和物种的内皮细胞（ECs）中均有表达（见表1）。然而，SGLT2的mRNA、蛋白质及其功能之间存在差异……

内皮细胞功能与VEGF信号通路

内皮细胞构成所有血管的内层，是调节血管张力、营养物质交换和免疫细胞迁移的关键屏障。它们的增殖及功能化血管网络的形成受到VEGF信号通路的严格调控。缺氧或代谢需求增加的组织会分泌VEGF配体（尤其是VEGF-A），这些配体与内皮表面的特定受体酪氨酸激酶（主要是VEGFR2）结合[24]。这种结合会触发……

SGLT2抑制剂的促血管生成作用

斑马鱼是一种理想的模型生物，因其具有较高的组织透明度和快速的发育阶段，便于研究新血管的形成。研究显示，empagliflozin和dapagliflozin具有促血管生成作用，其中empagliflozin的作用更为持久，可导致异常血管分支[28]。基因表达分析表明，SGLT2抑制剂能诱导与组织特异性血管生成相关的基因表达……

未来展望

SGLT2抑制剂能够保护肾脏、心脏和大脑的微血管免受损伤（图1A）。它们通过改变内皮细胞、基质细胞和间充质细胞的基因表达来实现这一效果，从而维持VEGF-A等关键生存因子的供应。这一过程可能部分依赖于缺氧诱导因子1（HIF-1）的上调[60]——HIF-1是VEGF的主要转录调控因子。虽然这种微血管保护作用也可能来自于对周围组织细胞的保护……

资助情况

Joao Carlos Ribeiro-Silva获得了美国心脏协会（AHA）的博士后研究资助（AHA, https://doi.org/10.58275/AHA.25POST1374112.pc.gr.227430）。

CRediT作者贡献声明

J.C.R.S.：概念构思；图表制作；初稿撰写；修订与编辑工作。

利益冲突

作者声明没有需要披露的利益冲突。

致谢

作者感谢Andrea S. Viczian博士和Flávia L. Martins博士对手稿的编辑工作，以及她在绘制图1方面提供的帮助。

参考文献与推荐阅读

在本次综述期间发表的特别值得关注的论文被标记如下：

* 特别值得关注

** 非常值得关注

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益冲突或个人关系。