《Nucleic Acids Research》：THEOBROMA: an aggregated open database of 1.13 million natural products with per-compound license auditing, three-tier classification, and stereochemistry-aware deduplication
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天然产物仍是药物发现中药理活性化合物最丰富的来源之一。现有的开放聚合器（open aggregator）在数据库粒度（database granularity）上归属许可，这一选择带来的后果已随领域扩张而日益显现：2024年9月Natural Products
天然产物仍是药物发现中药理活性化合物最丰富的来源之一。现有的开放聚合器（open aggregator）在数据库粒度（database granularity）上归属许可，这一选择带来的后果已随领域扩张而日益显现：2024年9月Natural Products Atlas条款由CC BY 4.0转为CC BY-NC 4.0的重新授权事件表明，数据库级许可会跨聚合库传播，从而促使研究人员在此提出逐化合物许可审计（per-compound license audit）框架。同一同行队列在分类来源（classification provenance）与立体异构家族关系（stereoisomer-family relations）上的划分亦较粗略，不足以匹配两者应有的精细程度。THEOBROMA（https://theobroma.l3s.uni-hannover.de）在逐化合物许可审计下整合29个开放来源的1,132,805个天然产物，该审计依据"最严格优先"（most-restrictive-wins）规则，将每个化合物在所有证实来源中的许可层级（license tier）统一解析。896,242个化合物（79.12%）以开放使用许可（open-use licenses）识别，逐来源证实链（per-source attestation chain）与解析层级经专门的审计端点（audit endpoint）和查询时许可过滤器（query-time license filter）对外提供。三层分类（three-tier classification）依据赋值来源标注除21个以外的全部化合物（55.3%为来源策展标签，18.2%为NPClassifier工具赋值，26.5%为模型推断）。基于完整27字符InChIKey的去重保留1,132,805个条目并归入486,032个连接家族（connectivity families），经专门的/api/stereoisomers/端点与径向家族展示（radial-family display）提供。任何结果集均可直接渲染至其来源生物的系统发育树（taxonomic cladogram），故组合式查询在界面层面而非下游环节得到应答。逐化合物许可来源证明是主要区分点，而分类分层（classification stratification）与立体异构家族暴露（stereoisomer-family exposure）则在两个相关维度上提供更细粒度的访问。三者结合可在语料库规模上支持许可兼容的虚拟筛选（license-compatible virtual screening）与异构体特异的生物活性分析（isomer-specific bioactivity analysis）。作为持续演化的开放资源，THEOBROMA将流水线持续维护与交互式地理、分类学及化学空间探索相结合。
天然产物是药物发现中产出药理活性化合物最丰富的源泉之一，在1981—2019年间批准的小分子药物中，约三分之一是天然产物的直接衍生物，计入骨架启发化合物则接近三分之二。然而开放天然产物聚合生态存在结构性问题：2024年9月，Natural Products Atlas因开放语料被商业打包为AntiBase产品，将条款由CC BY 4.0转为CC BY-NC 4.0；由于开放聚合器在数据库粒度归属许可，单一来源的重新授权会传播至整个聚合库，即便化合物并非源自该来源亦丧失商用资格。同时，同行数据库将聚合分类覆盖合并为单一数字，混淆来源提供标签与不同置信度的模型推断标签；立体异构保留虽已成常态，但家族关系仅内部保留，未作为可直接查询的对外资源暴露。针对这三个未决问题，研究人员开展了本研究，成果发表于《Nucleic Acids Research》。
研究由Thor Klamt、Anne Jaczkowski、Jakof Franke与Wolfgang Nejdl等完成，构建并发布开放聚合数据库THEOBROMA v1.36，整合29个开放来源共1,132,805个天然产物，以逐化合物许可审计、三层分类与立体化学感知去重三项差异化设计，解决许可归属脆弱、分类来源不可追溯、立体异构家族不可查询的问题，为药物发现提供许可合规、来源可溯、异构体可分辨的语料库基础设施。
研究方法上，研究人员以RDKit（2026.03.1版）统一结构标准化，按完整27字符InChIKey去重；以World Checklist of Vascular Plants、NCBI Taxonomy与World Register of Marine Species三权威体系解析分类学；许可元数据按优先顺序从上游仓库、同行评议文献与服务条款提取，每源归入五层之一，再在单一SQL事务中按"最严格优先"规则解析每个化合物的层级；分类标注采用来源策展（curated）、NPClassifier工具（tool）与基于Morgan指纹加ChemBERTa嵌入的XGBoost集成（model，Optuna调参）三级方案；检索采用768维ChemBERTa嵌入经FAISS索引。语料来自COCONUT 2.0、LOTUS、NPASS 3.0等29个开放来源。
研究结果如下：
**Data sources and integration**：29个来源整合1,132,805个条目，归为486,032个立体异构与质子化家族；顺序摄入（COCONUT 2.0优先）使其归属的919,873个化合物超出其自身发表的695,133个，差值反映立体异构、质子化及同位素变体被其更粗惯例折叠。分类学解析以植物（964,360）、动物（80,485）、真菌（41,545）为主，细菌（32,749）与未定类群（13,666）补全。
**Licensing audit**：2026年3月完成的审计将887,999个化合物（78.39%）归为许可宽松开放（permissive open）、8,243个（0.73%）归为公有领域（public domain），开放许可合计896,242个（79.12%），无化合物解析为copyleft；逐来源证实链经/api/compound//license-provenance端点提供，查询时许可过滤器使商用子集可即时重组而无需人工重审。
**Three-tier classification**：除21个化合物外全部赋值，策展层626,601个（55.3%）、工具层206,042个（18.2%）、模型层300,141个（26.5%）；五折交叉验证macro-F1为0.809±0.002，留出集为0.825；有效通路覆盖1,132,653个，最大类为生物碱（Alkaloids，26.9%）。
**Chemical descriptors and embeddings**：41个ADMET-AI端点、RDKit理化描述符、三类结构警示集（structural alert sets）与Bemis-Murcko骨架覆盖近全部化合物；9轴信任评分（trust score）语料库均值0.326；354,826个负分布容积与274,202个负半衰期预测属模型伪影，界面钳位显示并保留原始值。
**Traditional-medicine provenance tagging**：60,242个化合物（5.3%）标记传统医药来源，涉及中医药及东亚体系与阿育吠陀体系，其中4,841个两者兼有。
**Similarity to reference target panels**：基于ChEMBL v34对25个参考靶板（激酶、GPCR、核受体、蛋白酶、离子通道）预计算最大Morgan Tanimoto系数，作为大规模库分诊的启发式浏览工具，明确声明非亲和力预测或活性分类器。
**Web interface and use cases**：Flask+PostgreSQL架构提供文本、结构（Morgan/MACCS指纹与两种学习嵌入）、SMARTS子结构检索及许可感知过滤器；/tree页面将结果渲染至系统发育树（如姜目与中东区域组合查询返回459个化合物，跨3科10属）；批量注释接口支持CSV、TSV、Excel等格式。
**Validation**：存款前验证覆盖12类，行数精确匹配、零重复标识符、零空InChIKey。
**Comparison with peer databases**：与COCONUT 2.0等五个同行在三个区分轴上比较，许可粒度、分类来源分层与立体异构暴露均为THEOBROMA独有；审计另发现43,656个策展层化合物的来源通路列与其自身类别矛盾等上游缺陷，予以修正并保留原始列。
**Discussion and outlook**：讨论指出逐化合物许可审计是核心设计选择——137,479个化合物（占多来源化合物的60.7%）携带跨层级证实，是更粗略方案无法解析的，重新授权事件因此被限定于其来源证实的化合物范围。四点保留为：地理注释覆盖23.3%、亚界分类学仅28.5%，受来源生物能否匹配三权威骨干条目限制；模型推断层对非典型骨架泛化偏乐观，按连接家族分组的macro-F1降至0.61—0.65；模型层系统性高估生物碱（由策展层25.4%升至推断层40.6%）；结构记录继承自上游而未经验证，2,594个含氟条目（0.23%）多属伪影，需回溯原始文献确认。v1.x路线图包括蛋白-配体互作预测、来源更新与许可再审计、社区提交渠道、限定CC BY 4.0与CC0层级的"商用安全"冻结导出（896,242个化合物，附独立DOI）及分类学界面改进。
