《Nucleic Acids Research》：InterPro: the protein sequence classification resource in 2027
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InterPro（https://www.ebi.ac.uk/interpro）是一个免费获取的蛋白质序列分类资源。该资源整合来自多个成员数据库（member databases，为InterPro提供预测模型的专门数据库）的预测模式（signatures），
InterPro（https://www.ebi.ac.uk/interpro）是一个免费获取的蛋白质序列分类资源。该资源整合来自多个成员数据库（member databases，为InterPro提供预测模型的专门数据库）的预测模式（signatures），将序列归类为家族，并预测结构域及功能性重要位点的存在。InterPro数据库已为数以亿计的序列提供注释，确保对UniProtKB（UniProt知识库，蛋白质序列的标准存储库）实现广泛覆盖，并包含与Gene Ontology（GO，基因本体）、Protein Data Bank in Europe（PDBe，欧洲蛋白质结构数据库）以及AlphaFold Protein Structure Database（AlphaFold蛋白质结构数据库）等主要资源的映射。在本出版物中，研究人员报告了InterPro（版本110.0）的最新状态，详述数据库、关联网页界面及软件的新进展。值得关注的更新包括：InterPro-N（一种将UniProtKB序列覆盖率提升至90%以上的深度学习方法）；从InterProScan 5到完全重新设计的InterProScan 6的过渡；基于结构的结构域分类与AlphaFold预测结构的整合；提供简洁摘要视图的重新设计的蛋白质查看器（protein viewer）；以及新增的Model Context Protocol（MCP，模型上下文协议）服务器，允许人工智能助手以编程方式查询InterPro。在过去两年中，研究人员创建了9484个新的InterPro条目，使其总数达到54 922。InterPro的数据、软件与工具均可免费获取。
InterPro是蛋白质序列分类领域被广泛使用的核心资源。随着基因组测序技术持续进步、测序成本不断下降，大规模基因组与宏基因组项目已成为常规工作，已知蛋白质序列数量以远超实验表征能力的速度增长，序列的规模化功能分配必须依赖计算资源。研究人员介绍，InterPro于1999年为满足这一需求而建立，将CATH-Gene3D、Conserved Domains Database（CDD，保守结构域数据库）、HAMAP、NCBIFAM、PANTHER、PIRSF、Pfam、PRINTS、PROSITE、Structure–Function Linkage Database（SFLD，结构-功能关联数据库）、SMART与SUPERFAMILY等成员数据库的家族、结构域及功能位点分类整合为统一整体，通过各成员数据库的预测模式（signatures，如profile隐马尔可夫模型（profile hidden Markov model）、位置特异性评分矩阵（position-specific scoring matrix）与正则表达式（regular expression））对序列打分，协调交叉的预测结果，产出连贯一致的家族、结构域与功能位点注释，并为每个条目赋予唯一登录号、名称、描述性摘要及传播至全部匹配序列的Gene Ontology（GO）术语。
InterPro的发展面临多重瓶颈。其一，传统签名方法仅依据序列相似性识别相关序列，遗漏大量真正的家族与结构域成员，留下可观的未注释比例；UniProtKB中约14.9%的序列未获任何匹配。其二，签名整合长期依赖人工检验，通量受限，成员数据库扩张时缺口扩大，CATH-Gene3D、CDD与NCBIFAM的整合率分别仅为42.9%、27.5%与40.2%。其三，UniProt完成参考蛋白质组重组，UniProtKB删除约1.03亿条目，原属这些条目的InterPro注释面临丢失风险。其四，生成式人工智能助手日益普及，数据库需要标准化程序化接口，使AI分析基于权威注释而非模型自身训练数据。
基于上述问题，研究人员在《Nucleic Acids Research》报告了InterPro版本110.0的更新。研究得出以下结论：深度学习方法InterPro-N将UniProtKB序列覆盖率由85.1%提高至90.5%以上；完全重新设计的InterProScan 6提供更可扩展、可复现的分析流程；AlphaFold预测结构及其TED（The Encyclopedia of Domains，结构域百科全书）结构域进入核心注释；自动签名整合与新一代大语言模型（LLM，large language model）注释流水线使条目创建部分自动化，两年内新建9484个条目、总数达54 922；新增的MCP（Model Context Protocol，模型上下文协议）服务器与Apache Parquet格式数据使InterPro面向人工智能与数据科学工作流。上述进展由Matthias Blum、Antonina Andreeva等研究人员完成，进一步巩固了InterPro作为ELIXIR核心数据资源与Global Biodata Coalition全球核心生物数据资源的地位。
关键技术方法方面，InterPro-N是受计算机视觉Maskformer架构启发的深度学习模型，将蛋白质注释视为残基级全景分割（panoptic segmentation），直接由序列预测13个成员数据库的匹配，由EMBL-EBI与Google DeepMind合作开发；InterProScan 6基于Nextflow工作流系统完全重构，支持Docker、Singularity、Apptainer与Podman容器化部署；新一代LLM注释流水线以Google Gemini 3.1 Pro为核心，为候选条目组装Swiss-Prot与PDB映射序列、类群分布、保守结构域架构及文献摘要等证据包；Pfam clan查看器整合HHsearch、SCOOP、Foldseek与DALI四种比较方法；信号肽与跨膜区由SignalP 6、TMbed与Phobius预测；网站基于Nightingale网页组件构建。研究数据主要来源于UniProtKB（150 006 383条序列）与UniParc（1 200 813 736条序列）。
研究结果部分如下。Automatic signature integration（自动签名整合）：研究人员设计两种基于规则的自动化策略，其一计算签名的特异性评分（其Swiss-Prot与TrEMBL匹配不被其他签名显著重叠的比例），对Swiss-Prot特异性达100%且TrEMBL至少95%的签名自动创建条目，其二将Pfam的未知功能域（DUF，domain of unknown function）在发布时直接整合；自InterPro 101.0以来两策略共创建4775个条目，约占新条目的一半，基于特异性策略的4138个条目中315个（7.6%）未获批准，已发布条目均经修改方上线，表明自动化降低工作量但不能取代审核，而637个DUF条目未经人工审核直接发布。A new generation of the LLM annotation pipeline（新一代LLM注释流水线）：新流水线为每个候选条目组装更全面的证据包，包括Swiss-Prot及PDB映射序列的代表性UniProtKB条目、匹配蛋白的类群分布、保守结构域架构以及相关结构文献与成员数据库文献摘要，交由当前代模型生成结构化结果并完整保存溯源信息，最新发布由此新增395个条目（49个未获批准），并重新注释302个早期AI生成条目。Expanding classification with InterPro-N（以InterPro-N拓展分类）：InterPro-N仅凭序列输入即预测成员数据库匹配，在UniProtKB 2026_03上使携带至少一条注释的序列比例由85.1%升至90.5%，为810万条此前未被任何签名识别的序列增加匹配，在病毒门Uroviricota中提升达21.9%，在真菌门Basidiomycota等类群超过10%，而研究较充分的脊索动物（Chordata）仅提升1.2%，表明该方法在注释稀缺类群中贡献最大；以β-甘露糖苷酶（beta-mannosidase）为例，InterPro-N仅凭序列即恢复了AlphaFold模型中TED预测的全部结构域，边界及CATH超家族分配均与之一致。From InterProScan 5 to InterProScan 6（从InterProScan 5到InterProScan 6）：服务12年后，InterProScan 5被基于Nextflow的InterProScan 6全面取代，网站预计算匹配与用户提交序列的分析均由其完成，其运行更快、可复现、软件与数据分离，可经InterPro Matches API调取UniParc已有序列的预计算结果，信号肽与跨膜区预测改用SignalP 6与TMbed，DeepTMHMM与DeepTMHMM2仅作为可选项而不生成官方注释，InterProScan 6亦支持在本地运行InterPro-N（模型权重尚未公开分发），InterProScan 5仍可下载但不再更新。New data and improved visualization（新数据与可视化改进）：蛋白质页面新增摘要视图，仅展示代表性结构域与家族、保守残基及内在无序区，完整视图保留全部注释，代表性结构域候选范围扩大至CATH-Gene3D与SUPERFAMILY；新增翻译后修饰（PTM，post-translational modification，如磷酸化、乙酰化与糖基化）数据，无序区显示DisProt注释，结构域部分显示RepeatsDB重复单元；整合TED结构域，AlphaFold模型经Mol*查看器以逐残基模型置信度（pLDDT）、TED结构域或代表性结构域等着色，并借助与AlphaFold Protein Structure Database（AFDB）的同步纳入AllTheBacteria、BFVD等社区数据集与首批预测的蛋白质复合物；Isoforms亚型页面使可变剪接产物与其AlphaFold注释的对应关系更清晰。Pfam clan relationship viewer（Pfam clan关系查看器）：新查看器以家族间全对全比较为基础，整合HHsearch（直接比较profile）、SCOOP（基于共享序列匹配评分）、Foldseek与DALI（比较预测结构）四种方法，以网络图呈现clan内家族关系，边色指示方法、边粗指示显著性，可用于发现候选新成员与潜在clan合并，从而直接指导策展。Programmatic and conversational access（程序化与对话式访问）：InterPro新增MCP服务器，以13个工具协调EMBL-EBI多项服务，使AI助手一次请求即可获取条目元数据、GO注释、类群分布、结构域架构、预计算匹配，或直接运行InterProScan 6；网站右下角嵌入DocBot聊天机器人，将大语言模型（Google Gemini 3.1 Flash-Lite）与文档检索结合，生成带章节引证的答复，并设护栏过滤个人与医疗信息等不当查询。Analysis-ready bulk data in a modern format（现代格式的分析就绪数据）：除FTP站点外，InterPro现以Apache Parquet列式格式提供UniProtKB全部匹配，分析工具可按列读取，可在十亿级匹配上执行家族检索与类群分布汇总，文件自描述、压缩并按InterPro版本发布，亦便于机器学习模型训练。
讨论与结论部分，研究人员总结认为，过去两年机器学习与预测结构已进入InterPro核心流程：深度学习预测匹配、LLM起草条目注释、预测结构为序列注释提供证据；InterPro-N使UniProtKB覆盖率突破90%；自动签名整合与LLM流水线（合计约占101.0以来新增条目的一半）使人工策展得以跟上成员数据库增长；AlphaFold、BFVD与TED的整合为序列注释带来结构背景；InterProScan 6提供可扩展、可复现的流程；MCP服务器与Parquet数据使InterPro服务于新一代AI就绪与数据驱动工作流。与此同时，在UniProt参考蛋白质组重组期间，InterPro保留被删UniProtKB条目在UniParc中的序列页面及其家族、结构域与位点注释，保障了既有分析的连续性。InterPro的数据、软件与工具继续免费开放，研究人员欢迎社区反馈。
