《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》：Disulfidptosis: current view of understanding the novel pattern of regulatory cell death
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专业术语翻译的摘要部分
调控性细胞死亡与疾病的发生、进展和治疗结局密切相关。二硫化物凋亡是一种新近被识别的调控性细胞死亡形式，其机制不同于传统的细胞凋亡、焦亡、铁死亡和铜死亡等模式。这一新型机制由溶质载体家族7成员11（SLC7A11）介导的半胱氨酸摄取以及伴
专业术语翻译的摘要部分
调控性细胞死亡与疾病的发生、进展和治疗结局密切相关。二硫化物凋亡是一种新近被识别的调控性细胞死亡形式，其机制不同于传统的细胞凋亡、焦亡、铁死亡和铜死亡等模式。这一新型机制由溶质载体家族7成员11（SLC7A11）介导的半胱氨酸摄取以及伴随的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）耗竭所驱动，二者共同诱发二硫应激以及肌动蛋白细胞骨架和片状伪足的塌陷。利用这一脆弱性对于以代谢脆弱为特征的癌症以及与氧化应激相关的疾病具有重要的治疗前景。在本综述中，研究人员总结了二硫化物凋亡的核心机制，重点阐述了SLC7A11依赖性的半胱氨酸转运、NADPH稳态、二硫应激和细胞骨架塌陷。研究人员进一步区分了经实验验证的调控因子与源自生物信息学分析的二硫化物凋亡相关基因特征，并概述了三类治疗策略。除肿瘤学外，研究人员还讨论了二硫化物凋亡在退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病和遗传性疾病中的新兴相关性，并对二硫化物凋亡的未来研究方向和尚待解决的挑战进行了展望。
论文解读文章
研究背景与目的
二硫化物凋亡作为一种2023年首次被发现的新型调控性细胞死亡形式，其发现拓展了人们对细胞死亡调控网络的认识。传统上，细胞凋亡、铁死亡、焦亡和铜死亡等已被广泛研究，但许多癌症对这些经典死亡通路产生耐药性，亟需新的治疗靶点。二硫化物凋亡的核心机制在于高表达溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的细胞在葡萄糖剥夺条件下，由于大量半胱氨酸摄取导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）急剧耗竭，进而引发细胞内二硫应激，最终造成肌动蛋白丝状肌动蛋白（F-actin）细胞骨架异常交联并塌陷，导致细胞死亡。该过程可被二硫键还原剂完全逆转，与经典的活性氧（ROS）毒性无关。因此，深入阐明二硫化物凋亡的分子机制、开发可靠的检测标志物以及探索其在肿瘤及其他疾病中的治疗潜力，成为当前研究的关键方向。
主要研究方法与技术
研究人员主要通过查阅Web of Science和PubMed数据库（覆盖2023年3月至2026年7月），检索“二硫化物凋亡”、“二硫应激”、“SLC7A11”、“葡萄糖饥饿”、“半胱氨酸”和“NADPH”等关键词，优先纳入在机制洞察（如肌动蛋白细胞骨架对二硫应激的易感性）、生物信息学验证（如基于敲低的通路鉴定）或临床纳米医学应用方面取得显著进展的原创研究文章，并手动筛选参考文献以补充早期相关研究。
研究结果
2. 二硫化物凋亡分子机制的当前认识
研究发现，高表达SLC7A11的细胞在葡萄糖剥夺条件下表现出代谢脆弱性。SLC7A11介导的高水平半胱氨酸摄取使细胞依赖磷酸戊糖途径（PPP）产生NADPH。葡萄糖短缺时，NADPH供应不足，导致半胱氨酸积累、ROS增加及谷胱甘肽（GSH）缺乏，破坏氧化还原平衡，诱发二硫应激。细胞内其他二硫化物如γ-谷氨酰-半胱氨酸、谷胱甘肽-半胱氨酸和氧化型谷胱甘肽也随之积累。异常的分子间和/或分子内二硫键在F-actin与胞质蛋白之间形成，导致细胞结构塌陷，最终引发细胞死亡。该过程形态上与铁死亡、凋亡、焦亡和铜死亡截然不同，且已知的细胞死亡抑制剂对其无效。
2.1 SLC7A11与半胱氨酸
SLC7A11的表达和活性受到转录和转录后水平的严格调控。抑癌因子p53和激活转录因子3（ATF3）抑制其转录，而BAP1通过去泛素化介导的转录抑制下调其表达。相反，氨基酸剥夺诱导的ATF4和氧化应激激活的核因子红系2相关因子2（NRF2）则上调SLC7A11。此外，CD44v与OTUB1形成的三聚体复合物维持SLC7A11稳定性，EGFR信号帮助其锚定于质膜，mTORC1促进其表达，而mTORC2/AKT则抑制其功能。直接操控胞外半胱氨酸浓度也可影响二硫化物凋亡，例如半胱氨酸饥饿可阻止该过程，而补充半胱氨酸甚至能在低SLC7A11表达的癌细胞中诱导二硫化物凋亡。
2.2 NADPH
NADPH是二硫化物凋亡的关键调控节点。药物阻断葡萄糖转运蛋白（如BAY-876或KL-11743）可模拟葡萄糖剥夺效应，导致半胱氨酸积累和NADPH耗竭。过氧化氢（H2O2）通过抗氧化防御系统消耗NADPH，也能独立于葡萄糖剥夺触发该过程。过氧化氢酶则可有效抑制葡萄糖剥夺引发的二硫化物凋亡。葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖（2DG）因能进入PPP部分补充NADPH，从而抑制细胞死亡。
2.3 二硫应激
还原剂如二硫苏糖醇（DTT）、2-巯基乙醇（2-ME）和三(2-羧乙基)膦（TCEP）可通过抑制二硫应激完全阻止二硫化物凋亡。α-酮戊二酸通过转化为琥珀酰辅酶A并产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）来挽救细胞。反之，硫醇氧化剂如二酰胺或GSH耗竭剂如马来酸二乙酯则会促进细胞死亡。重要的是，虽然ROS在此过程中大量产生，但ROS清除剂Tempol或Trolox无法挽救细胞，表明二硫化物凋亡的执行者是二硫键而非ROS。N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过提供半胱氨酸合成GSH并可能通过二硫键交换防止半胱氨酸积累来发挥保护作用。青霉胺通过硫醇-二硫键交换反应阻止二硫化物积累。抑制硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）可增强二硫化物凋亡。
2.4 肌动蛋白与片状伪足
WAVE调控复合体（WRC）驱动的肌动蛋白聚合和片状伪足形成是二硫化物凋亡的关键环节。该复合体产生的分支状皮质肌动蛋白网络是二硫键形成的核心位点。WRC的五聚体成分包括NCKAP1、WAVE亚型、CYFIP1/2、ABI1/2和HSPC300，其中NCKAP1缺失会破坏整个复合体，削弱二硫键形成和F-actin收缩，从而抑制二硫化物凋亡。Rac1通过激活WRC促进片状伪足形成和二硫化物凋亡。内质网（ER）也可能通过影响肌动蛋白聚合发挥作用，例如RPN1敲低使细胞对二硫化物凋亡更具抵抗力。研究人员提出ER可能通过“蛋白质折叠负荷-二硫键交换”轴来协调二硫化物凋亡，涉及蛋白质二硫键异构酶（PDIs）和未折叠蛋白反应（UPR）的三个分支（IRE1α、PERK、ATF6），但这些假说尚需实验验证。
3. 二硫化物凋亡的治疗靶向：机制性策略
当前治疗策略可分为三类：靶向起始因子SLC7A11、利用NADPH耗竭进行代谢重编程以及纳米技术联合治疗。多组学整合分析有助于系统性发现调控因子。
3.1 靶向SLC7A11表达与活性
在肝细胞癌（HCC）中，高SLC7A11表达已被功能验证为二硫化物凋亡敏感性的预测指标。利用超声激活的纳米药物靶向SLC7A11高表达肿瘤的葡萄糖摄取可触发细胞死亡。在膀胱癌（BLCA）中，生物信息学分析将TNFRSF12A鉴定为潜在上游调控因子。
3.2 利用NADPH耗竭与代谢重编程
在肺腺癌（LUAD）中，ZIC5耗竭可抑制糖酵解和线粒体呼吸、耗竭NADPH并诱导二硫化物凋亡。下调KCNK1同样被实验证实可触发LUAD细胞的二硫化物凋亡。在胃癌（GC）中，NUBPL通过维持PPP酶活性来抑制二硫化物凋亡。在HCC中，盐酸阿来西定（AD）通过ATF4-DDIT3信号轴增强二硫化物凋亡。在结直肠癌（CRC）中，DPP7通过稳定GPX4蛋白抑制二硫化物凋亡，其耗竭可增敏NK细胞杀伤。
3.3 纳米技术联合治疗的协同诱导
在乳腺癌（BC）中，锰基纳米佐剂（BMP-Au）模拟葡萄糖氧化酶耗竭NADPH并激活cGAS-STING通路，实现二硫化物凋亡与免疫治疗的协同。多功能前药纳米调节剂（Pro@FLNC）同时诱导氧化应激、线粒体功能障碍、免疫原性焦亡和二硫化物凋亡。Fe-Cu-SS金属有机框架负载BAY-876（FCSP@876 MOFs）协同诱导铁死亡和二硫化物凋亡。在CRC中，淀粉样蛋白纳米膜利用酶级联反应产生活性氧并消耗NADPH，结合光动力疗法有效诱导二硫化物凋亡。在BLCA中，声动力疗法用于释放BAY-876和半胱氨酸，将免疫冷肿瘤转变为热肿瘤，并与抗PD-1疗法协同。
结论与展望
研究人员指出，二硫化物凋亡的临床转化面临四大挑战：一是从代谢应激到肌动蛋白塌陷的完整分子通路尚未完全解析，特别是NADPH耗竭如何精确导致肌动蛋白交联，以及内质网与细胞骨架之间的串扰机制；二是缺乏临床可用的预测性和诊断性生物标志物，目前依赖的生物信息学代理无法建立因果关系，急需开发适用于活检组织的检测方法；三是治疗窗口狭窄，SLC7A11并非肿瘤特异性表达，系统性给药存在正常组织毒性风险，需借助纳米载体等实现肿瘤选择性递送；四是该机制在非肿瘤疾病如阿尔茨海默病、心肌梗死、缺血性脑卒中、2型糖尿病及G6PD缺乏症中的病理作用值得深入探索。克服这些障碍将为跨疾病的二硫化物凋亡靶向治疗铺平道路。
