《International Journal of Antimicrobial Agents》：Advancing bacteriophage therapy through encapsulation: An evidence-based scoping review from animal trials
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封装噬菌体疗法的首项体内（in vivo）证据合成。封装噬菌体显示出高封装效率（encapsulation efficiency, EE）、增强的胃肠道稳定性（gastrointestinal stability）和显著的治疗结局（therapeutic ou
封装噬菌体疗法的首项体内（in vivo）证据合成。封装噬菌体显示出高封装效率（encapsulation efficiency, EE）、增强的胃肠道稳定性（gastrointestinal stability）和显著的治疗结局（therapeutic outcomes）。方法学异质性（methodological heterogeneity）限制了跨研究比较和证据合成（evidence synthesis）。弥合转化差距（translational gaps）对于噬菌体应用（phage applications）的实际落地至关重要。
研究背景与目的：抗菌耐药（antimicrobial resistance, AMR）持续加重，临床和农业中抗生素的不当及过度使用加速了耐药菌出现，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）提示全球正进入后抗生素时代。噬菌体疗法（bacteriophage therapy/phage therapy，利用噬菌体特异性感染并裂解细菌的治疗策略）因具有种/株特异性杀菌、对共生菌群扰动较小及可破坏生物膜等特性而受到关注。但口服等给药方式可受胃酸环境影响，封装（encapsulation，将活性物质包封于保护性基质或壳层中）可提高噬菌体稳定性、转运存活和靶向递送。尽管临床前结果有前景，封装方法、载体系统及体内药代/药效结局存在明显异质性，因此研究人员开展证据范围综述（scoping review，系统映射证据范围的研究类型），以评估封装工艺、载体材料、胃肠道稳定性和治疗结局，并识别知识缺口。该研究的意义在于首次系统映射封装噬菌体疗法的动物体内（in vivo）证据，为标准化和转化研究提供依据。
关键技术方法：研究人员遵循系统综述和荟萃分析扩展范围综述报告规范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR），于2025年11月20日在PubMed预检索，11月24日系统检索Web of Science Core Collection、Cochrane Central、PubMed、MEDLINE (Ovid)和Scopus，使用EndNote 20去重；由两名评审（IH和JU）独立筛选和提取资料，并以Excel核对；纳入封装噬菌体疗法且采用动物或人类in vivo研究，排除非离散颗粒的bulk hydrogel、非英文全文、综述和会议摘要等；采用SankeyMATIC绘制Sankey图。证据来源为数据库文献，无样本队列；最终纳入56项动物研究，无合格人类研究。
研究结果：3.1 证据来源选择：通过PRISMA流程筛选，共识别5401条记录，去重4199条，标题摘要筛读1202篇，全文评估432篇，排除376篇（322篇非封装相关、54篇非in vivo），最终纳入56篇，均为动物模型，无人类研究。3.2 发表趋势：首篇研究发表于2010年，2011年1篇，之后3年空白，随后逐渐增加，2017年和2024年各8篇；印度12篇（21.4%）和中国10篇（17.9%）最多，美国7篇、西班牙6篇等；共来自16个国家、六大洲，2015年前产出有限，2016年后增加，COVID-19前下降、2021年后回升。3.3 噬菌体-宿主关联：通过热图分析20种宿主菌，S. Typhimurium和E. coli的噬菌体关联最多；历史形态学家族Myoviridae（15）、Siphoviridae（14）和Podoviridae（9）可感染S. Typhimurium、E. coli、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus和Klebsiella pneumoniae等多种宿主；这些分类已被ICTV废除并由Caudoviricetes内的基因组分类替代，原文保留历史家族名以反映原研究分类；其他包括Ackermannviridae和Andersonviridae各2、Autographiviridae、Rountreeviridae和Cystoviridae各1，部分呈myovirus、podovirus或siphovirus样形态。3.4 封装噬菌体制剂特征和性能：汇总显示9种封装方法，离子凝胶化（ionotropic gelation）最常用17项（30.4%），其次脂质体封装10项（17.9%）、喷雾干燥和乳化各8项（14.3%）、冻干7项（12.5%）、静电纺丝3项（5.4%），聚合物封装、热熔流化床包衣和凝聚各1项（1.8%）。海藻酸盐载体16项（28.6%），粒径80 nm–3.73 mm；脂质载体11项（19.6%），150–320 nm；糖载体10项（17.9%），2–10.7 μm；合成聚合物9项（16.1%），100 nm–200 μm；壳聚糖4项（7.1%），100 nm–60 μm；蛋白2项（3.6%），100 nm–3 μm；海藻酸盐-聚合物1项（1.8%）；海藻酸盐-壳聚糖2项（3.6%），粒径未报告。体外评价主要包括EE、模拟胃液（simulated gastric fluid, SGF）存活和模拟肠液（simulated intestinal fluid, SIF）释放；EE高者56.7%（17/30），中26.7%、低16.7%；SGF高存活57.1%（8/14），中、低各21.4%；SIF高释放76.9%（10/13），中7.7%、低15.4%。动物模型8种：小鼠42.9%（24/56）、鸡25%（14/56）、大鼠12.5%（7/56）、猪8.9%（5/56）、蜡螟和鱼各3.6%（2/56）、虾和蛤各1.8%（1/56）；单噬菌体60.7%（34/56），鸡尾酒39.3%（22/56）；单次和重复给药各50%；中期53.6%（30/56）、短期41.1%（23/56）、长期5.4%（3/56）。3.5 封装、给药和结局趋势：通过Sankey图总结封装方法、给药途径、剂量方案和结局关系；口服/灌胃最常见39.3%（22/56），腹腔和局部各12.5%（7/56），肌注和饲料各8.9%（5/56），气管内5.4%（3/56），气溶胶/吸入和浸泡各3.6%（2/56），鼻内、皮下和水暴露各1.8%（1/56）；单次与重复给药各50%；以作者报告至少一个相关结局较对照有统计学显著改善为显著，包括细菌载量降低、伤口愈合、噬菌体生物分布/靶向递送或免疫反应，94.6%（53/56）报告显著结局，5.4%（3/56）不显著。
讨论与结论：讨论指出，这是首次系统映射动物in vivo封装噬菌体疗法证据；AMR全球威胁下东南亚负担较高，约半数研究来自亚洲，欧洲和北美贡献较少且间歇；自2010年首项in vivo试验以来，封装技术呈高度碎片化，离子凝胶化因简单、经济而最常用；载体从亲水到疏水系统广泛，海藻酸盐因高EE和酸保护占主导，但方法异质性限制直接性能比较，需建立标准化测试框架和共同对照。噬菌体疗效受感染类型、噬菌体选择、制剂、宿主免疫、动物模型、给药途径、剂量方案和实验时长影响；按感染定位选择给药途径不能充分考虑胃酸灭活、宿主免疫清除和组织穿透不足，标准化给药策略不足且靶部位活性噬菌体浓度少被量化；未来应转向制剂导向递送，并在临床前常规整合药代和生物分布研究。理想噬菌体应裂解、稳定、安全并兼容联合治疗；鸡尾酒可拓宽抗菌谱并可能降低耐药风险，但本综述发现单噬菌体疗法更常用，临床感染常为多微生物且易逃逸单一治疗，需优先合理设计互补宿主范围的鸡尾酒并确保基因组安全和稳健in vivo验证。临床前评价宿主物种较窄，主要依赖小鼠和鸡，其解剖、代谢和免疫结构与人类差异明显，需纳入大型动物模型以降低临床转化风险。本综述旨在描述封装噬菌体制剂证据而非直接比较封装与非封装噬菌体；结局随封装方法、载体、动物模型、制剂、给药途径和剂量方案变化，高比例有利结局提示治疗潜力，但不能解释为某一封装策略优于其他策略或封装优于非封装；需标准化头对头研究。尽管临床前概念验证有前景，但大型动物研究有限和标准化封装系统缺乏造成显著转化差距，需稳健比较试验、优化噬菌体工程和符合法规标准的可扩展制造。研究结论（原文第6节）译为：本综述的范围有意限定于体内（in vivo）研究，并特别聚焦于封装作为递送平台的现状，识别了阻碍其转化为实际应用的知识缺口。尽管封装在增强噬菌体稳定性、递送和疗效方面显示出明确潜力，但证据仍限于临床前模型，迄今尚无人类研究报道。有效噬菌体可能受益于噬菌体鸡尾酒以拓宽宿主范围并降低耐药风险，而封装可有助于控释并保护噬菌体免受恶劣环境影响，从而减少频繁给药需求。因此，仍需进一步研究以标准化制剂、严格评估安全性，并推进设计良好的转化研究和人类研究，以支持临床实施。
