《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》：Non-coding RNAs in cancer treatment resistance: Mechanistic insights with a focus on circular RNAs
编辑推荐：
摘要尽管在癌症治疗方面取得了进展，但治疗耐药性仍然是一个重大障碍，它促进了肿瘤的复发和转移，迫切需要创新策略来提高治疗效果。化疗和放疗是癌症治疗的主要手段，但由于复杂的多种因素导致的耐药性常常限制了其效果。环状RNA（circRNAs）最近成为癌症生物学中的关键角色，尤其是在胃癌
摘要
尽管在癌症治疗方面取得了进展，但治疗耐药性仍然是一个重大障碍，它促进了肿瘤的复发和转移，迫切需要创新策略来提高治疗效果。化疗和放疗是癌症治疗的主要手段，但由于复杂的多种因素导致的耐药性常常限制了其效果。环状RNA（circRNAs）最近成为癌症生物学中的关键角色，尤其是在胃癌、肺癌、乳腺癌和肝细胞癌（HCC）等多种癌症的耐药性研究中。这些独特稳定的环状分子通过影响DNA修复、信号通路和生存机制等关键过程来调节细胞对治疗的反应。作为分子海绵，circRNAs调节其他非编码RNA（如miRNAs和lncRNAs），从而影响与耐药性相关的基因和通路。揭示circRNA介导的耐药机制为对抗药物耐药性提供了新的方向。通过靶向这些通路，研究人员正在寻找新的治疗方法，以改善患者预后，这代表朝精准医疗迈进的关键一步，并将重塑未来的癌症治疗方法。
引言
近年来，癌症生物学的突破将研究重点从蛋白质编码基因转向了非编码RNA（ncRNAs）的探索，这类分子现在被认为是细胞过程的关键调节因子（Slack和Chinnaiyan，2019）。这一范式的转变引发了针对ncRNAs的密集研究，揭示了它们在促进和抑制肿瘤生长中的关键作用（Mu等人，2025）。因此，ncRNAs正被研究作为癌症中的创新生物标志物和治疗靶点，标志着精准肿瘤学的新时代（Uppaluri等人，2023）。
癌症仍然是全球主要的健康威胁，尽管化疗和放疗等治疗方法提高了生存率，但无论是先天性的还是后天的耐药机制都限制了这些疗法的效果，导致肿瘤复发和转移等不良后果；应对治疗耐药性是抗击癌症的主要挑战（Khan等人，2024）。
环状RNA（circRNAs）通过调节基因表达和细胞功能（如增殖、凋亡、迁移和侵袭）在癌症生物学中发挥了重要作用（Chehelgerdi等人，2024）。最常研究的ncRNAs包括微RNA（miRNAs）、长非编码RNA（lncRNAs）和circRNAs（Toden等人，2021）。miRNAs是小型的ncRNAs，可以结合目标mRNA，根据其所调控的基因起到癌基因或肿瘤抑制因子的作用。miRNAs的失调与多种癌症有关，包括乳腺癌、肺癌和结肠癌（Alzhrani等人，2020）。lncRNAs与染色质、蛋白质和mRNA相互作用以控制基因表达，参与肿瘤发生、转移和药物耐药性等过程（Schwarzenbach和Gahan，2023）。circRNAs曾被认为是剪接错误，但现在已知它们可以调节基因表达，并成为潜在的癌症生物标志物（P.-F. Zhang等人，2020）。
除了这些众所周知的ncRNAs之外，小核糖体RNA（snoRNAs）、piwi相互作用RNA（piRNAs）和小干扰RNA（siRNAs）等其他类别也因其在肿瘤调控中的作用而受到关注（Eldash等人，2023）。snoRNAs对RNA剪接至关重要，snoRNAs指导其他RNA的化学修饰，piRNAs调控基因沉默和干细胞维持，siRNAs降解特定mRNA以沉默基因（Zhang等人，2019）。
此外，ncRNAs的修饰（如甲基化或假尿苷酸化）会影响它们的稳定性和功能，突显了ncRNA生物学在癌症中的复杂性（Kim等人，2024）。理解这些修饰对于解析ncRNAs如何促进癌症进展和治疗耐药性至关重要（Chen等人，2020）。
治疗耐药性与肿瘤行为的更大变化相关。Hussen等人（2025）强调了circRNAs对癌症特征的贡献，包括它们在增殖、生存、转移、免疫逃逸和药物耐药性中的作用。这一模型有助于理解与治疗反应不佳相关的circRNA如何影响多个细胞过程（Mahmoud等人，2021）。例如，通过控制生存信号，癌细胞可以在化疗期间存活，肿瘤免疫环境的变化可以限制检查点阻断的效果。在这个更广泛的背景下，我们讨论了circRNAs与治疗反应之间的具体相互作用，但区分了已被证明具有功能性的相互作用和仅与治疗反应相关的相互作用（El-Sheikh等人，2022）。
这篇综述强调了ncRNAs，特别是circRNAs在赋予化疗和放疗耐药性方面的作用。通过揭示circRNAs驱动治疗耐药性的机制，我们旨在识别新的治疗策略并提高癌症治疗的效果。从这篇综述中获得的见解对于推进个性化癌症治疗和改善患者预后具有巨大潜力。
章节片段
方法学
本研究采用结构化的叙述性综述方法，结合了关于ncRNAs尤其是circRNAs在癌症治疗中作用的具体机制、临床前和临床证据。在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行了文献搜索。未纳入与ncRNAs无关的研究、社论、评论、会议摘要和未经同行评审的报告。临床前和临床数据分别进行合并并进行了批判性比较
非编码RNA的细胞定位和调控机制
miRNAs是不参与蛋白质编码的短RNA分子。它们以初级miRNAs（pri-miRNAs）的形式在细胞核中转录，具有特征性的茎环结构。pri-miRNAs通过Drosha-DGCR8复合物处理形成前体miRNAs（pre-miRNAs），然后通过Exportin转运到细胞质（MacFarlane和R Murphy，2010）。Dicer酶在细胞质中切割pre-miRNAs，从而形成miRNAs
RNA修饰剂与癌症治疗耐药性
RNA通常会经历共转录修饰，这些修饰显著影响其生物学功能。人们对mRNA改变的认识大大增加，包括剪接、运输、翻译、降解等过程。这些改变在控制基因表达和细胞功能的复杂调控系统中起着作用。RNA的转录后修饰，包括剪接、运输、翻译、降解等过程
circRNAs在癌症治疗耐药性中的作用
circRNAs是一种具有闭合环结构的非编码RNA。与线性RNA不同，线性RNA在末端有一个5’帽或3’多聚腺苷尾，而circRNA两者都没有。circRNAs因其多种功能活性而受到关注，例如作为竞争性内源性RNA（ceRNAs）、miRNA海绵以及基因转录和翻译的调节器（Panda，2018）。circRNAs高度保守、丰富且组织特异性强，表明它们具有潜在的应用价值
跨机制和证据强度
本研究显示，非编码RNA通过多种共同机制调节治疗反应，而不是每种RNA都有独特的机制。这是因为这些过程涉及生存信号的调节、DNA修复、免疫细胞的活性、细胞间耐药性信号的传递、代谢适应以及与蛋白质的相互作用。例如，circAKT3被证明可以与miR-198结合
建议和未来展望
尽管已经提出了许多癌症治疗耐药的机制，但由于circRNAs的稳定性和多种分子相互作用，它们引起了极大的兴趣。然而，大多数关于circRNA耐药性的关系是在细胞系或动物模型中发现的。应区分机制性结论与患者治疗反应的预测，以及circRNA的治疗靶向，这应留待将来研究
结论
环状RNA（circRNAs）及其修饰剂为解决药物耐药性和提高癌症治疗效果提供了令人兴奋的机会。通过调节细胞凋亡、增殖、上皮-间充质转化（EMT）和癌症干细胞性状等关键癌症通路，circRNAs在驱动治疗耐药性方面起着关键作用。生物技术和递送系统的最新进展正在将基于ncRNAs的疗法，包括针对circRNAs的疗法，带入临床应用
缩写词列表
CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；
DDP：顺铂；
DNA：脱氧核糖核酸；
DOX：多柔比星；
EGFR：表皮生长因子受体；
EMT：上皮-间充质转化；
FOLFOX：亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂；
GBM：胶质母细胞瘤；
GC：胃癌；
GSH：谷胱甘肽；
HCC：肝细胞癌；
ICI：免疫检查点抑制剂；
lncRNA：长非编码RNA；
MDSC：髓源性抑制细胞；
miRNA：微RNA；mRNA：信使RNA；
mTOR：机械靶点；
未收到任何资助。
CRediT作者贡献声明
Ashiq Ali：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，监督，调查，形式分析，概念化。Kaynaat Akbar：撰写——审阅与编辑。Ziyi Ji：可视化，验证。Urooj Azmat：撰写——初稿。Aisha Khatoon：概念化。Mohsan Ullah：概念化。Khadija Younas：可视化，验证。Isra Noor：可视化，概念化。Manahil Zafar：验证。Kinza Ishaque：撰写——初稿，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
我们想感谢同事们对完成这篇综述文章所提供的宝贵建议。
Ashiq Ali|Kaynaat Akbar|Ziyi Ji|Urooj Azmat|Aisha Khatoon|Mohsan Ullah|Khadija Younas|Isra Noor|Manahil Zafar|Kinza Ishaque|Zhongjing Su
