《PLOS One》：Clinical and economic burden of major lower-limb amputations attributable to peripheral artery disease in Italy: A nationwide analysis
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外周动脉疾病（PAD）是非创伤性下肢截肢的主要原因，与显著的发病率、死亡率和医疗费用相关。尽管药物和血运重建治疗取得了进展，重大截肢仍较为常见，而意大利国家卫生服务（SSN）体系内对其临床及住院相关经济负担的全国性综合估计仍然有限。本研究旨在估计意大利PAD所
外周动脉疾病（PAD）是非创伤性下肢截肢的主要原因，与显著的发病率、死亡率和医疗费用相关。尽管药物和血运重建治疗取得了进展，重大截肢仍较为常见，而意大利国家卫生服务（SSN）体系内对其临床及住院相关经济负担的全国性综合估计仍然有限。本研究旨在估计意大利PAD所致重大下肢截肢的住院相关经济负担，并评估SSN内的血运重建模式及院内死亡率。研究人员利用意大利国家医院出院数据库开展了一项全国性观察性研究，识别了2015年至2021年间诊断为疾病诊断相关组113（DRG 113）且行重大下肢截肢的急性住院出院记录。按截肢水平估算住院量、住院时长及费用。对2015年至2017年间截肢患者构建纵向队列，于索引住院前后各随访两年，采用年龄和性别校正的Cox模型评估既往血运重建情况及院内死亡率。共识别出26,417例PAD相关重大截肢，其中75.6%为膝上截肢。累计住院支出达2.94亿欧元，对应超过511,000个住院日。仅46.0%的患者在截肢前接受过血运重建。院内死亡率在截肢后前6个月内急剧上升，膝上截肢及糖尿病患者中持续较高，180天时达16–25%，两年时达23–34%。重大下肢截肢仍是意大利PAD严重且昂贵的不良结局。需要改进指南推荐的PAD管理的实施，以减少可避免的截肢及其对SSN的经济负担。
**研究背景与意义**
慢性外周阻塞性动脉疾病是一种以下肢动脉粥样硬化为主的进行性疾病，其特征为外周动脉阻塞，导致缺血、功能受损及心血管死亡率升高。外周动脉疾病（PAD）被视为全身性动脉粥样硬化的指标，与冠状动脉和脑血管疾病共享危险因素（年龄、吸烟、高血压、血脂异常）。患者可发展为间歇性跛行，在晚期则出现慢性肢体威胁性缺血（CLTI），表现为静息痛、溃疡或坏疽。PAD目前影响全球超过2亿人，预计到2045年患病率将增加近50%。尽管患病率高，PAD常未被诊断和治疗，因为早期患者通常不报告或可能不出现典型的跛行症状。PANDORA研究对10,287名非高心血管风险欧洲个体进行评估，结果显示各国无症状PAD患病率存在显著差异，意大利患病率高达22.9%，仅次于希腊（28.0%），凸显即使在低心血管风险人群中未诊断PAD的沉重负担。糖尿病是PAD的主要危险因素之一，糖尿病患者发生PAD的可能性约为非糖尿病者的两倍。糖尿病与PAD的组合对肢体风险具有协同效应：这些患者的足部溃疡不愈合、感染和肢体丧失率显著高于单纯PAD患者。在糖尿病患者队列中，PAD患病率更高：一项针对70岁以上糖尿病患者的欧洲研究发现，约61%具有临床PAD，71%符合踝臂指数标准的PAD。发病率数据同样显示风险升高。PAD是非创伤性下肢截肢的主要原因之一。2000年至2013年间，经济合作与发展组织（OECD）21个国家记录了糖尿病相关重大下肢截肢的显著减少，一般人群平均下降30.6%，糖尿病患者中下降29.8%。尽管总体改善，非创伤性下肢截肢的负担在糖尿病患者中仍不成比例地高，鉴于人口老龄化和糖尿病患病率随之上升，这一问题尤为令人担忧。截肢率在特定糖尿病亚组中保持稳定甚至增加，糖尿病患者下肢截肢风险为非糖尿病者的四至五倍。一项基于意大利国家数据的大型回顾性分析进一步证实了这一不成比例的负担，显示糖尿病患者下肢截肢风险约为非糖尿病患者的十倍。重大下肢截肢对医疗系统和患者造成沉重经济负担。美国REACH登记研究证据显示，有外周干预史的患者是住院费用最高的亚组。在2年随访中，既往有下肢截肢或血运重建者的平均累计住院费用超过10,000美元，而无症状PAD或单纯跛行患者约为7,000美元。重要的是，下肢截肢史与后续住院和重复手术率较高相关。一项针对接受下肢截肢的糖尿病退伍军人的美国大型登记研究估计，2010年重大下肢截肢的中位住院费用为膝下48,885美元和膝上55,371美元，年度总支出超过2亿美元。除沉重经济负担外，重大下肢截肢与显著不良预后相关，研究报告3–5年死亡率为30–50%。围手术期死亡率随截肢水平显著增加，膝下手术约为5–10%，膝上截肢为15–20%。一项在拉齐奥地区进行的意大利人群研究发现，在因下肢截肢接受手术的糖尿病患者中，重大截肢后四年死亡率达65%，小截肢后为45%，凸显显著的长期死亡风险以及年龄、肾脏疾病和抑郁等因素的影响。PAD的管理依赖于对可改变危险因素（如吸烟、高血压、血脂异常和高血糖）的强化控制，以及包括抗血小板药物、他汀类药物、其他降脂或抗凝方案在内的药物治疗，以减少心血管和肢体相关事件。尽管这些干预措施（包括监督运动计划和糖尿病患者预防性足部护理）已被证实有益，PAD仍广泛存在诊断不足和治疗不足，凸显改善临床指南依从性的必要性。血运重建（外科旁路或血管内血管成形术）是PAD保肢的关键干预措施，尤其对CLTI。当前指南强调，临界缺血患者应在可行时接受血运重建以恢复灌注并最小化截肢风险。然而，近期证据强调晚期PAD和CLTI的最佳结局与及时转诊和结构化多学科快速通道路径密切相关，这些路径虽在部分意大利中心成功实施，但尚未在全国统一可用，提示国家层面在护理组织和可及性方面仍存在未满足的需求。本研究旨在分析PAD患者重大下肢截肢的临床和经济负担。具体而言，研究人员试图估计该人群中实施的重大截肢数量，量化意大利国家卫生服务（SSN）承担的相關医疗资源使用和住院相关支出，并评估截肢后院内死亡率。此外，研究人员评估了截肢患者既往接受血运重建手术的比例。
**关键技术方法**
本研究基于意大利国家医院出院数据库（SDO）开展全国性观察性研究，该数据库汇编了全国公立和私立医院的住院出院记录，包含人口统计学、诊断、手术和结局信息及匿名唯一患者标识符（仅2013至2019年可用）。横断面分析识别2015至2021年间居民急性住院（普通住院）中涉及潜在PAD相关重大下肢截肢手术的出院记录，通过ICD-9-CM手术编码（84.13–84.19）识别重大下肢截肢，并通过DRG 113限定PAD相关截肢。按截肢水平（膝下：84.13–84.15；膝上：84.16–84.19）分层，计算年度住院量、血运重建比例、总住院日和平均住院日及基于DRG报销费率的费用。纵向分析纳入2015至2017年间首次重大下肢截肢住院作为索引住院的患者，重建索引住院前两年（基线期）的临床病史，描述年龄和性别分布，报告基线期接受至少一次下肢血运重建和/或小截肢（ICD-9-CM 84.11或84.12）的患者比例，计算基线期坏疽诊断百分比（ICD-9-CM 040.0、440.24、785.4），评估基线期住院资源使用及末次血运重建至索引截肢的时间分布。采用年龄和性别校正的Cox比例风险模型估计索引住院后两年内院内死亡率，按截肢水平和糖尿病诊断（ICD-9-CM 250.XX）分层。因2020至2021年SDO数据缺乏匿名患者标识符，纵向分析排除该期间数据。
**研究结果**
*横断面分析*：2015至2021年间，意大利共记录35,099例普通 regimen 重大下肢截肢急性住院出院，其中26,417例（75.3%）潜在归因于PAD。膝上截肢（AKA）年度出院数在整个研究期间持续超过膝下截肢（BKA）（75.6% vs 24.4%）。AKA从2015年的3,060例降至2020年的2,532例，2021年略有回升（2,622例）。BKA呈轻微下降趋势，2016年峰值1,011例后降至2021年859例。BKA同期血运重建比例从2015年16.5%稳步升至2020年峰值23.4%，2021年略降至22.7%；AKA相关血运重建率持续较低且相对稳定，2019年起略有上升趋势（13.5%），2020年峰值14.7%，2021年略降至13.7%。七年期间SSN累计住院支出2.94亿欧元，其中AKA 2.218亿欧元，BKA 7,220万欧元。重大截肢相关总住院日为511,790天，其中AKA 372,145天，BKA 139,645天。每例出院平均费用两组相似：AKA 11,115欧元，BKA 11,182欧元。然而BKA平均住院日更长（22天 vs AKA 19天），表明前者住院护理强度更大。
*纵向分析*：2015至2017年间共纳入11,217例重大下肢截肢患者进入纵向队列，总体61.1%为男性，56.4%有记录的糖尿病诊断。AKA患者平均年龄较大（非糖尿病者80.1±10.9岁，糖尿病者76.1±10.1岁），BKA患者分别为72.5±14.5岁和70.2±11.2岁。男性比例在糖尿病患者中更高，尤其BKA组糖尿病者72.7%为男性，而AKA糖尿病亚组为61.7%。年龄分布显示较大异质性，标准差范围为10至15年，表明截肢时患者年龄变异性显著。索引住院前两年内，BKA患者血运重建手术（外科或血管内）比例（57.5%）高于AKA患者（42.2%），糖尿病患者中比例持续更高。BKA糖尿病患者中32.8%接受血运重建联合小截肢，非糖尿病者为19.0%。基线期坏疽诊断在所有亚组中高度普遍，超过84%，糖尿病BKA患者中达93.2%。基线期平均累计住院日在糖尿病患者中显著更高（AKA 39.6天，BKA 40.4天），非糖尿病者分别为24.9天和30.5天，表明糖尿病截肢前住院资源使用显著更多。每例患者平均住院日总体为33.7天。基线期至少接受一次血运重建的患者中，每例平均血运重建手术次数从AKA患者1.6次至BKA患者1.8次不等，糖尿病分层中略高于非糖尿病者（1.7–1.8 vs 1.6）。在基线期至少接受一次血运重建的AKA患者中，30%于索引住院期间（第0天）接受血运重建，77%于索引事件前180天内接受血运重建；累计比例在索引住院前57天达50%，162天达75%。BKA患者中，34%于索引住院期间接受血运重建，85%于索引事件前180天内接受血运重建；累计分布在索引住院前40天达50%，117天达75%，表明该组血运重建手术总体时机更早。年龄和性别校正的Cox模型估计显示，AKA患者院内死亡风险持续高于BKA，且各分层中糖尿病患者结局劣于非糖尿病者。校正Cox比例风险模型显示，校正年龄和性别后，BKA患者院内死亡风险显著低于AKA（HR 0.71；95% CI 0.65–0.78）。随访730天时，AKA糖尿病组估计院内死亡率达34%，AKA非糖尿病组为30%；BKA患者中糖尿病者死亡率达25%，非糖尿病者为23%。所有组别截肢后前6个月内死亡率上升最陡，180天死亡率范围为16%至25%。值得注意的是，索引住院期间观察到显著死亡率，范围为8%（BKA非糖尿病）至13%（AKA糖尿病）。索引住院期间共1,281例死亡患者中，72.8%将心血管疾病（CVD）列为主要诊断，92.6%将CVD列为主要或次要诊断。索引住院期间心血管死亡率在无糖尿病诊断患者中更高，AKA组为85.4% vs 糖尿病诊断患者62.9%，BKA组为85.1% vs 56.7%。两年随访期间（含索引住院）共记录3,399例死亡，其中45.2%以CVD为主要诊断，79.1%以CVD为主要或次要诊断。仅考虑主要诊断时，无糖尿病诊断患者心血管死亡率仍较高，但差距较索引住院期间缩小。考虑主要和次要诊断时，糖尿病诊断间心血管死亡率几乎无差异，而AKA患者率仍高于BKA。
**讨论与结论**
本研究旨在通过估计手术数量、量化住院资源使用和SSN相关住院支出、评估院内死亡率及确定既往血运重建史患者比例，评估意大利PAD患者重大下肢截肢的临床和经济负担。利用意大利SDO，研究人员识别2015至2021年间35,099例普通 regimen 重大下肢截肢急性住院出院，其中26,417例（75.3%）符合潜在归因于PAD的定义（DRG 113）。这证实PAD相关重大截肢仍是SSN的重大公共卫生问题，尽管此前数十年OECD国家（含意大利）报告的糖尿病相关截肢率长期下降。重要的是，这些发现应在糖尿病患病率稳步上升的背景下解读，意大利因人口老龄化尤为明显，尽管血管护理改善，未来PAD和糖尿病相关肢体并发症负担可能持续。整个2015至2021年期间，AKA占PAD归因住院出院的75.6%，持续超过BKA。尽管AKA绝对数在2015至2020年间下降，2021年部分反弹，总体分布仍显著偏向更近端截肢。AKA持续占主导提示，在达到DRG 113所捕获住院阈值的患者中，相当比例可能仍表现为晚期疾病严重程度、广泛组织丢失或感染、衰弱或不利解剖模式，限制了保肢策略的可行性或持久性。然而，除患者层面临床因素外，系统层面决定因素也可能发挥重要作用。国际和欧洲CLTI管理指南一致推荐，只要可合理实现可愈合且耐用的残端，应保留膝关节，因其对术后活动能力、假肢使用和康复结局有重大影响。在此背景下，分析中观察到的AKA持续高比例可能部分反映患者路径欠佳和意大利各医院管理PAD和CLTI的机构能力异质性，包括转诊至专科血管中心延迟、血运重建手术可及性有限或不均衡，以及多学科保肢团队可用性差异。这些组织因素可能增加患者在不再适合经胫截肢或失败风险不可接受阶段入院的可能性。支持这一解释的是，一项研究显示CLTI患者中BKA与AKA相比伤口并发症风险显著更高（比值比4.13；95% CI：2.32–7.35），以及更高的急性期后医疗资源使用，包括更高的再入院率（0.6±0.9 vs 0.2±0.6）。这些发现表明，在缺乏充分术前优化和血管管理的情况下，外科医生可能合理倾向于更近端水平以确保愈合。然而，该选择的功能后果具有临床相关性：一项纳入27项研究的荟萃分析显示，保留膝关节始终与更优功能结局相关，BKA患者能够独立行走500米或以上的比例显著高于AKA患者。综合这些观察，本研究中AKA占主导可能不仅反映患者衰弱和疾病严重程度，也反映PAD护理路径组织和有效性方面的潜在差距，凸显SSN内需要更均匀地获得及时诊断、血运重建和多学科保肢策略。2015至2021年间，PAD归因重大截肢相关的SSN累计住院支出为2.94亿欧元，AKA贡献2.218亿欧元，BKA贡献7,220万欧元。总住院日为511,790天（AKA：372,145；BKA：139,645）。每例出院平均支出水平间相似（AKA 11,115欧元；BKA 11,182欧元），但BKA平均住院日更长（22 vs 19天）。BKA较AKA住院日更长的发现与一项大型丹麦全国登记研究证据一致，该研究考察了2010至2021年按初始截肢水平分的住院日时间趋势。当限制在与本研究重叠期间（2015–2021）比较时，丹麦研究中位总住院日值始终低于本队列观察值，但保留了按截肢水平的相同相对模式。具体而言，2015–2021年间，经胫截肢中位总住院日从2015年20天降至2021年14天，而经股截肢相应值从14天降至11天。BKA住院日更长在临床上合理：BKA常在尝试保肢或目标为保留膝关节功能时实施，这可能转化为更复杂的围手术期管理、分期手术、感染疾病管理、伤口护理需求和出院计划。关于截肢相关费用，量化此负担的研究极少，尤其在欧洲背景下。一项德国研究估计截肢周住院相关支出超过16,000欧元。一项糖尿病相关并发症荟萃分析量化了六个工业化国家（澳大利亚、加拿大、法国、德国、意大利和西班牙）的费用，主要基于DRG费率并标准化至2003年值，估计意大利下肢截肢住院支出为10,177欧元，为国际报告最低之一（范围从西班牙14,787欧元至法国31,998欧元）。与纵向分析一致，既往研究表明BKA患者较AKA患者趋于更年轻且更常为男性。索引截肢前两年基线期内，BKA患者既往血运重建比例（57.5%）高于AKA患者（42.2%），糖尿病患者中比例持续更高。仅14.4%患者在索引事件期间接受血运重建，仅16.1%患者在基线期接受小截肢联合血运重建。尽管国际指南将血运重建确定为预防PAD和CLTI患者截肢的基石干预，研究人群中其利用率却显著偏低。BKA患者既往血运重建比例较高提示及时血管干预可能增加实现经胫而非经股截肢的可能性，后者通常被认为功能结局更有利。一项2013至2015年德国队列研究显示，81.8%患者在下肢截肢前至少接受一次血管诊断程序，61.0%接受血管外科干预。末次血运重建至索引截肢间隔分析显示，基线期接受血运重建的患者中，相当比例在截肢前经历较长间隔，AKA患者23%和BKA患者15%末次血运重建在索引事件前超过六个月。除血运重建的单纯患病率外，截肢前末次血管干预的时机似乎具有临床相关性。若患者仅数周前接受血运重建，重复保肢尝试可能性较低，而距末次手术较长间隔可合理证明在重大截肢前重新考虑血运重建。在此背景下，研究结果显示，血运重建患者中，AKA患者50%末次干预发生在索引事件前57天，BKA患者50%发生在事件前40天。此外，BKA患者不仅显示更高既往血运重建率，且这些手术时机更有利，干预更接近索引事件。及时血管管理可能是促成更高经胫而非经股截肢可能性并最终改善功能结局的额外决定因素。与关于既往血运重建时机的发现一致，一项糖尿病临界肢体缺血研究显示，经皮腔内血管成形术后临床缺血复发在24%病例中发生于平均3.5个月内，并与显著更高的重大截肢率（24% vs 4%）和死亡率（33% vs 8%）相关。一个积极发现是截肢相关住院出院中包含血运重建手术的比例随时间增加，尤其BKA（从2015年16.5%增至2021年22.7%）。丹麦国家登记数据显示重大截肢发病率大幅下降，从1997–2002年至2009–2014年期间从每10万人年41.67降至32.53。同期转诊至血管外科医生评估的患者比例稳步上升，从25.7%增至31.3%。基线期坏疽诊断在各组中极为频繁（总体89.4%），糖尿病BKA患者中峰值93.2%。坏疽诊断患者比例高属预期，因PAD和糖尿病是坏疽发展的主要危险因素。基线住院资源使用显著：基线期每例患者平均累计住院日总体33.7天，糖尿病患者显著更高（如AKA糖尿病39.6天 vs AKA非糖尿病24.9天；BKA糖尿病40.4 vs BKA非糖尿病30.5）。这些发现表明多数患者经历以晚期组织丢失和反复住院出院为特征的漫长且资源密集的疾病过程后才达到重大截肢，与高危人群（尤其糖尿病）CLTI自然史一致。它们也支持重大截肢常代表既往保肢尝试后的终点而非一线方法的解释。BKA较AKA观察到的更长基线住院日可能反映更复杂的住院管理和在确定性截肢前为保留膝关节的重复干预。一项评估CLTI患者住院资源使用的英国研究报道血运重建手术中大量医院消耗，旁路手术中位住院日15天，动脉内膜切除术6天，血管成形术7天，血栓栓子切除术11天。年龄和性别校正Cox估计显示院内死亡率极高，截肢后早期急剧上升。180天时，各分层死亡率为16%至25%；仅索引住院期间，死亡率为8%（BKA非糖尿病）至13%（AKA糖尿病）。730天时，AKA糖尿病组院内死亡率达34%，AKA非糖尿病30%，BKA糖尿病25%，BKA非糖尿病23%。一项2012至2015年入组的意大利糖尿病患者队列研究中，重大下肢截肢后一年死亡率达33%，四年增至65%。这些估计显著高于本研究观察值，因其捕获全因死亡率，包括医院外死亡。然而，即使限制于院内死亡率评估，本研究仍能捕获重大下肢截肢相关总体死亡负担的相当比例。同一研究证实糖尿病是截肢后死亡的主要预测因素，而其他研究证实AKA较BKA短期死亡率更高，报告30天死亡率为AKA 12.7–21.7% vs BKA 6.2–17.4%。在此背景下，本队列中观察到的AKA高患病率不仅从功能角度相关，且鉴于经股较经胫截肢死亡率的持续更高，也具有重要预后意义。与本研究结果一致，一项近期美国Medicare研究证明重大截肢前一年更高强度的血管护理与更好结局相关：接受高强度血管护理的患者截肢后两年全因死亡风险显著更低（HR 0.79；95% CI 0.74–0.85），凸显充分截肢前心血管护理的预后重要性。索引住院期间1,281例死亡中，72.8%以CVD为主要诊断，92.6%以CVD为主要或次要诊断。整个两年随访期间（含索引住院）记录3,399例死亡，45.2%以CVD为主要诊断，79.1%以CVD为主要或次要诊断。索引住院期间观察到的心血管相关死亡率高比例可能部分受本研究选择DRG 113分类住院的影响；然而，短期内，心血管死亡是重大下肢截肢后主要死因之一，与术后并发症如伤口感染（包括细菌和真菌感染）和血栓栓塞事件（包括深静脉血栓和肺栓塞）并列，尤其在AKA后活动能力降低的患者中。重大下肢截肢后长期死亡率已被证明与ASA分级、严重肾脏疾病和年龄增加相关（尤其考虑本研究多数患者索引事件时超过70岁）。必须承认若干局限性。研究基于国家SDO，一个最初为非流行病学研究目的设计的行政数据集。尽管如此，该数据库非常适合识别目标人群，因为可合理假设所有急性重大下肢截肢均在医院环境中实施。然而，编码实践可能导致某些共病如糖尿病的低估。一般而言，行政记录缺乏实验室值或生活方式危险因素等临床细节，且仅捕获住院期间死亡率。因此，结局分析包括院内死亡但无法考虑出院后死亡，可能低估截肢后真实总死亡率。此外，费用评估仅限于住院医院支出。对于接受重大下肢截肢的患者，相当部分经济和社会负担存在于医院环境之外。患者和家庭常面临与假肢装置、长期康复和物理治疗、家庭环境或个人车辆改造以及正式和非正式护理相关的相当未报销费用。除这些有形费用外，肢体丧失常与深刻心理负担相关。综合这些经济和社会心理压力源可能加剧财务脆弱性并不利影响临床轨迹，增加身体机能退化、进展至更近端截肢、更高疾病相关发病率和过早死亡的可能性。一项研究估计重大截肢住院费用与本研究观察值相当（约10,639美元）。然而，这些住院费用伴随大量额外支出，包括约7,151美元假肢装置费用，以及其他医疗服务相关进一步费用，从相对较小金额（如血液透析341美元）至糖尿病足溃疡管理高达55,385美元。一项针对接受重大下肢截肢的糖尿病患者美国研究显示，门诊和药品支出在住院之外增加额外成本层，BKA患者平均门诊费用约3,862美元和药品费用3,626美元，AKA患者门诊支出相当（3,421美元）但药房费用略高（3,953美元）。下肢截肢还与大量间接费用相关，常导致患者生产力显著丧失和对正式或非正式护理者的长期依赖，给家庭和社会带来额外经济和社会负担。最后，当同一住院期间编码多个截肢手术时，研究人员按最严重截肢水平分类患者。该方法可能导致BKA低估。然而，本队列中仅2.0%患者在索引事件期间同时编码膝下和膝上截肢（结果未显示），提示该潜在偏倚幅度有限。尽管存在这些局限性，本研究据研究人员所知是首个全面量化意大利PAD归因重大下肢截肢临床和住院相关经济负担的全国性分析，提供SSN内发病率、资源使用、费用、血运重建模式和院内死亡率的人群水平证据。
**结论翻译**：本研究提供了意大利外周动脉疾病归因重大下肢截肢临床和住院相关经济负担的全国性估计。 findings强调重大截肢仍是频繁且严重的不良结局，与大量住院资源使用和高院内死亡率相关。截肢前血运重建率低以及接受AKA患者比例高，提示保肢机会错过和指南推荐护理路径依从性欠佳。这些结果强化了改善PAD指南推荐管理依从性的必要性，特别强调早期诊断、及时转诊和适当使用旨在保肢的血运重建策略。尽管导致BKA的住院与更长住院日相关，但这一增加的资源使用被较AKA显著更低的院内死亡率所抵消，凸显保肢策略的总体临床价值。加强预防和多学科护理路径有可能减少可避免的截肢并减轻其对意大利国家卫生服务的临床和经济影响。
