慢性系统性炎症生物标志物与骨骼肌肌内脂肪浸润关联的系统评价与Meta分析

《Biomarker Insights》：Relationship Between Inflammatory Biomarkers and Skeletal Muscle Fatty Infiltration: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：肌内脂肪（IMF）蓄积是肌少症性肥胖（myosteatosis）的特征，反映骨骼肌质量受损。慢性系统性炎症可能促进IMF蓄积，但此关联尚未被全面综合。目的：系统评价并定量综合成人系统性炎症生物标志物与骨骼肌IMF之间的关联。设计：按照PRISMA指南开展的系统评价与Meta分析。数据来源与方法：检索PubMed、Scopus和Web of Science自建库至2025年11月24日的文献。纳入标准为以经验证方法评估系统性炎症生物标志物与IMF的成人研究；未采用经验证IMF评估方法或无法提取关联数据的研究被排除。采用针对研究设计的Joanna Briggs Institute（JBI）批判性评价工具评估偏倚风险。由两名评价者独立提取数据。可提取的相关系数经Fisher's Z转换后采用随机效应模型进行Meta分析。结果：共纳入21项研究，涉及5,929名参与者。CRP（r ≈ 0.15；[95% CI：0.04至0.25]；[95% PI：?0.18至0.45]）和IL-6（r ≈ 0.20；[95% CI：0.03至0.35]；[95% PI：?0.39至0.67]）与IMF的合并关联较弱，而TNF-α显示可忽略的合并关联（r = ?0.05；[95% CI：?0.35至0.26]；[95% PI：?0.90至0.88]）。所有预测区间均包含无效值，提示未来同类研究中预期关联存在不确定性。在持续存在炎症或免疫代谢负荷的人群中，关联似乎更为一致。解释受限于显著异质性、IMF评估方法多样、协变量调整不一致以及以观察性设计为主。结论：系统性炎症生物标志物与骨骼肌IMF呈弱关联。炎症可能在一个多因素过程中促进肌少症性肥胖，但较小的效应量提示其独立临床效用有限。

研究背景：近年来，骨骼肌健康在文献中的重要性显著上升。骨骼肌质量对维持活动能力、健康状态和整体生活质量具有多方面影响，涉及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等多种慢性疾病。近期证据表明，骨骼肌质量与老年人及慢性病患者的发病和死亡风险等重要健康结局相关。肌少症（sarcopenia）是老年人群面临的重大挑战，以肌肉质量、力量和功能下降为特征。影像技术的进展为重新评估骨骼肌质量的定义提供了基础。与早期将力量和功能能力下降归因于肌肉体积减少的研究不同，越来越多的证据提示，包括肌肉组成在内的肌肉质量可能提供超越肌肉大小或数量的骨骼肌健康信息。骨骼肌组成受肌内脂肪（IMF）浸润等因素影响，可通过磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）以及活检和组织学研究进行定量。脂肪浸润至非脂肪组织（包括肝脏、骨骼和骨骼肌）常导致脂肪蓄积，即肌少症性肥胖（myosteatosis）。在骨骼肌内，脂质蓄积可发生于肌纤维之间和肌群之间的细胞外储库，以及肌细胞内脂滴中。大量文献表明，IMF与衰老、缺乏体力活动、久坐生活方式、代谢和非代谢性疾病、肌肉骨骼疾病及肌肉创伤相关。实验证据提示，生长停滞和DNA损伤诱导α（GADD45A）在调控IMF浸润中起重要作用。此外，另一项研究通过整合分析bulk RNA-seq数据集揭示了IMF（肌少症性肥胖）与衰老在不同物种间的关系，阐明了衰老相关肌少症性肥胖的核心基因程序。同一作者进一步证明，多种细胞类型（生肌性和非生肌性）均参与IMF蓄积。尽管有这些进展，IMF沉积的其他触发因素和生理机制及其关键基因、调控因子和信号通路间的相互作用仍知之甚少，值得进一步研究。越来越多的证据提示，慢性低度系统性炎症可能对骨骼肌完整性产生不良影响，并可能参与IMF蓄积相关的生物学过程。据研究人员所知，尚无系统评价在成人人群中定量综合系统性炎症生物标志物与IMF之间的关联。因此，本系统评价探讨了以下研究问题：炎症生物标志物与骨骼肌IMF之间的关联是什么？并旨在识别异质性来源和未来研究需填补的空白。

研究人员开展了什么研究：本系统评价按照PRISMA指南进行，方案于2024年2月26日在Open Science Framework注册。研究问题采用人群-暴露-结局框架构建，聚焦于有肌内脂肪浸润风险或已存在肌内脂肪浸润的个体。检索策略围绕两个核心概念构建：骨骼肌脂肪浸润及相关肌肉质量术语（如肌内脂肪、肌间脂肪、IMAT、肌少症性肥胖、肌少症）和系统性炎症生物标志物（如细胞因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、C反应蛋白、趋化因子）。检索限于涉及人类的研究及英文或法文出版物。初步文献检索纳入截至2023年12月9日的所有记录，并于2025年11月24日更新检索。更新期间识别出8项额外合格研究，加入原有13项，最终共纳入21项研究，涉及5,929名参与者。纳入标准为：（1）横断面、纵向、随机对照试验（RCT）、队列或病例对照研究，纳入18岁以上个体；（2）人类参与者，伴或不伴可能易致肌内脂肪浸润的健康状况；（3）评估至少一种系统性炎症生物标志物；（4）采用经验证方法（如MRI、超声、CT或肌肉活检/组织学）定量骨骼肌IMF；（5）至少纳入8名参与者。排除标准包括：非英文或法文全文、动物模型研究、病例报告、社论、综述、数据不足的研究、IMF评估方法不清晰或未经验证的研究，以及未发表或非同行评审的灰色文献。由两名独立评价者（LJ、HZ）筛选标题和摘要，存在分歧时咨询第三名评价者（MF）。数据提取使用标准化Microsoft Excel表格，重点关注作者、发表年份、研究设计、人群、性别、招募地点、年龄、样本量、国家、目的、炎症生物标志物和IMF的结局测量、IMF评估方法及主要发现。数据提取还包括与解释和可重复性相关的变量，如影像学模式、解剖肌肉部位、IMF相关指标、影像学阈值、IMF测量的方向性、炎症生物标志物检测方法、生物标本或组织隔室、检测平台、报告单位、样本处理和储存条件及分析性能指标。调整变量包括统计模型中纳入的变量以及每个报告的关联是未调整还是调整的。由于观察性研究中混杂控制预计存在差异，特别关注了年龄、性别、BMI或肥胖、体力活动、疾病严重程度、药物暴露、代谢疾病、营养状况和合并症负担的调整。当原始发表中这些细节不可用时，记录为"未报告"。采用针对研究设计的JBI批判性评价工具评估所有纳入研究的方法学质量和偏倚风险。研究按本综述相关的炎症-肌肉脂肪关联的时间结构进行分类，而非仅依据母研究的设计标签。具体而言，Heo等虽描述为回顾性分析，但因血清IL-6和大腿脂肪体积同时评估、无纵向暴露-结局序列，采用JBI分析性横断面研究工具评价；相反，Kousari等为嵌套于随机抗逆转录病毒治疗（ART）试验的观察性代谢子研究，因综述相关的生物标志物-肌肉组成关系在同一参与者中从基线至96周纵向评估，采用JBI队列研究清单评价。13项研究使用JBI分析性横断面研究工具评估，7项使用JBI队列研究清单，1项使用JBI病例对照研究清单。每项研究按条目水平使用是、否、不清楚或不适用进行评价。评价考虑设计特异性偏倚来源，包括暴露和结局测量的有效性和可靠性、混杂因素的识别和管理、统计分析适当性、研究组可比性、暴露和结局评估的时间性以及随访的充分性和完整性。评价者间分歧通过讨论和共识解决。总体评价决定记录为纳入、排除或寻求进一步信息。此外使用STROBE清单评估20项观察性研究的报告完整性和透明度，此评估仅评价报告特征，不解释为偏倚风险评估或方法学质量评价。由于纳入研究采用异质性影像模式和不同术语描述骨骼肌脂肪蓄积，对术语进行了标准化以确保概念清晰。IMF广义定义为骨骼肌组织内脂质蓄积，涵盖细胞内脂滴和细胞外脂肪沉积。然而，定量综合主要反映基于影像的结构性脂肪浸润（如CT衍生的肌肉衰减或MRI脂肪分数），而非直接生化定量肌细胞内脂滴。肌间脂肪组织（IMAT）定义为深筋膜下和肌群之间的脂肪组织，通常用MRI或CT定量。当研究报告肌内脂肪含量指标如肌内脂肪组织面积（IMAT area）、肌内脂肪含量（IMAC）或肌肉衰减测量时，这些被解释为骨骼肌脂肪浸润的结构性指标。CT衍生的骨骼肌密度（SMD）以Hounsfield单位（HU）表示，被视为肌肉脂肪浸润的逆向代理指标，因为较低衰减值反映肌肉组织内更多脂质蓄积。为分析一致性，基于HU的测量进行了方向性统一，使较高值统一代表较大脂肪浸润。术语肌少症性肥胖描述性用于指骨骼肌内病理性脂肪蓄积，不论影像模式或定量技术。对于CRP和IL-6，额外提取信息以表征研究间的分析可比性，包括生物隔室和标本类型、分析物形式、检测方法和分析平台、报告单位、样本处理和储存条件及分析性能指标。CRP和高敏CRP（hs-CRP）在数据提取阶段分别记录。由于定量综合基于研究特异性关联系数而非合并绝对生物标志物浓度，原始CRP和IL-6浓度未跨研究合并，单位转换非效应量统一所需。然而，无法从已发表汇总数据进行跨检测校准或正式分析统一。因此，检测方法、生物基质、分析物形式、分析前条件和分析灵敏度差异被视为解释合并估计时方法学异质性的潜在来源。未尝试将不同检测平台或生物基质的测量视为分析上可互换；相反，这些差异被记录并在解释合并关联的幅度、精度和异质性时予以考虑。Meta分析仅对报告可提取双变量相关系数（Pearson's r或Spearman's ρ）描述炎症生物标志物与肌内脂肪浸润或肌肉密度关联的研究进行。报告替代统计指标（如回归系数、标准化β估计、比值比或无可用相关系数的组间比较）的研究不符合定量合并条件，进行叙述性综合。由于调整估计报告不一致且研究间不可比，定量综合限于可提取相关系数。调整回归系数、比值比和组间比较在报告时进行叙述性总结，但因协变量集、模型设定和IMF结局定义差异显著而未合并。因此，合并估计代表基于相关的关联，不应解释为混杂调整的、独立的或因果效应。鉴于预期的临床和方法学异质性，定量综合限于报告相同炎症生物标志物足够可比关联测量的研究。采用随机效应模型考虑研究间变异。研究人群、基础疾病、肌群、解剖区域和IMF评估方法的差异被视为临床和方法学异质性来源，在解释合并估计时予以考察。当Spearman秩相关系数（ρ）报告时，在Fisher's Z转换前使用既定转换方法转换为近似Pearson等效相关系数。Kendall's tau（τ）系数同样在合并前使用标准转换方法转换为Pearson等效r值。所有合格Pearson或Pearson等效相关系数转换为Fisher's Z值以稳定方差。合并效应量采用随机效应逆方差模型计算，以考虑预期的人群、疾病状态和影像模式间的临床和方法学异质性。为确保研究间方向一致性，相关系数进行统一，使正值统一代表较大系统性炎症与较大IMF相关。对于使用CT衍生骨骼肌衰减（Hounsfield单位）的研究，较低衰减反映较大IMF（HU↓=脂肪↑），相关系数在Fisher转换前乘以?1。此符号校正用于维持异质测量尺度间的方向可解释性和确保合并效应量的概念可比性。研究间异质性通过估计研究间方差（τ2）的随机效应模型纳入。统计异质性使用Cochran's Q统计量评估，以I2指数量化。对于每个随机效应Meta分析，95%预测区间在Fisher's Z尺度上计算。鉴于每个生物标志物特异性Meta分析纳入的研究数量较少，预测区间谨慎解释。当单个队列内同一生物标志物和肌肉结局报告多个相关性时，选择最具临床代表性的测量以避免分析单位错误。统计显著性定义为双尾p<0.05。考虑发表偏倚评估；然而，由于每个合并生物标志物分析可用研究少于10项，未进行漏斗图和Egger回归检验的正式评估。为处理预期研究间异质性，在研究描述符水平进行探索性异质性评估。纳入研究按临床人群、影像模式和评估肌肉部位分组。临床人群分类为衰老/社区居住队列、慢性炎症性疾病队列、肾脏疾病队列、癌症/恶病质相关队列、呼吸系统疾病队列和肌肉骨骼/脊柱疾病队列。影像模式分类为基于CT的肌肉衰减、基于MRI的脂肪分数/脂肪组织定量、超声回声强度和活检支持的评估。肌肉部位分类为大腿/股四头肌、小腿、椎旁、腰大肌和腹部/躯干肌肉。未进行正式Meta回归和亚组Meta分析，因为生物标志物特异性定量综合纳入研究数量有限：CRP 8项、IL-6 5项、TNF-α 4项。因此，潜在亚组模式以描述性而非推断性方式考察。由于显著的临床和方法学异质性，合并估计仅保留为探索性描述性总结，不应作为确定性总体效应或临床决策证据。

研究结果：由于统计报告格式的异质性，Meta分析仅对报告可提取相关系数的研究进行；其余研究进行叙述性综合。

研究选择：去除重复后，3,430条记录经标题和摘要筛选。其中326项研究进行全文审查。应用预定义合格标准后，21项研究共5,929名参与者纳入最终系统评价。排除原因包括样本量低于合格阈值、缺乏经验证的骨骼肌脂肪浸润评估、缺乏可提取关联数据、仅评估肌肉质量或功能而无脂肪浸润、缺乏系统性炎症生物标志物评估以及仅在肌肉组织内评估炎症生物标志物。8项研究贡献CRP Meta分析，5项贡献IL-6，4项贡献TNF-α。

JBI批判性评价结果：所有21项纳入研究均使用设计特异性JBI工具进行正式批判性评价。13项分类为分析性横断面研究，7项为队列研究，1项为病例对照研究。所有研究经批判性评价后均保留。在分析性横断面研究中，最常见的方法学问题是特定炎症-肌肉脂肪关联的混杂控制不充分，多项研究主要依赖未调整的双变量分析。部分研究炎症生物标志物检测程序报告不完整，限制了暴露测量可靠性的评估。在队列研究中，主要问题涉及时间性和随访。在多项研究中，炎症生物标志物和肌肉脂肪测量在基线同时评估，尽管随后对其他结局进行纵向随访，从而限制了关于炎症-肌少症性肥胖关联的时间推断。唯一的病例对照研究使用标准化暴露和结局测量及年龄和BMI匹配组；然而，残余混杂仍可能存在，特别是体力活动差异未完全考虑。跨研究设计，最常见的局限性涉及混杂控制不完整、暴露与结局间时间分离有限、生物标志物测量程序报告不完整以及随访不完整。

研究人群：参与者人口学特征在研究间差异很大，主要聚焦于老年人。多项研究检查了慢性和系统性疾病个体，包括HIV感染、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、COPD、肌少症、克罗恩病、慢性肾脏病和血液透析患者。其他人群包括需要重症监护的严重COVID-19患者、胰腺导管腺癌成人、腰椎间盘突出症个体和吞咽困难患者。样本量从Zoico等研究的20名参与者到包括多达2,651名个体的大型观察性研究不等。跨研究参与者年龄从18至103岁，使分析涵盖广泛成人年龄组。

研究设计：21项纳入研究中，13项分类为分析性横断面研究，7项为队列研究，1项为病例对照研究。

研究的肌群：跨纳入研究调查了一系列骨骼肌群。大腿肌肉最常评估，在6项研究中检查，其中股四头肌在1项研究中专门评估。小腿肌肉在4项研究中调查。腰大肌在4项研究中直接评估或作为L3腹部肌肉分析的一部分。椎旁肌肉包括多裂肌和竖脊肌在4项涉及腰椎间盘突出或腰椎管狭窄的研究中检查。除肢体和椎旁肌肉外，腰椎水平腹部和躯干肌肉也进行评估。一项研究评估L3多个腹部骨骼肌，包括腰大肌、竖脊肌、腰方肌、腹直肌和内外斜肌。L3和T4椎体水平骨骼肌在一项研究中评估而未指定个别肌肉，另一项研究评估多裂肌、L3总骨骼肌和腰大肌。一项研究评估L3骨骼肌面积，另一项研究评估L3骨骼肌衰减及腹直肌肌细胞内脂质含量。

定量技术：跨纳入研究使用一系列经验证技术定量骨骼肌脂肪浸润。MRI在多项研究中采用，超声在1项研究中使用，CT在多项研究中使用，肌肉活检在1项研究中与CT成像联合进行。其中MRI和CT是最常用的IMF评估模式。为定量综合目的，影像衍生结构测量包括IMAT、IMAC和肌肉衰减被视为骨骼肌脂肪浸润的操作性代理指标，同时承认这些模式捕获相关但不完全相同的构建。

炎症生物标志物与IMF的关联：跨21项纳入研究，系统性炎症生物标志物包括CRP、IL-6、TNF-α、WBC和纤维蛋白原显示异质性和人群特异性与骨骼肌IMF的关联。当相关系数可用时，统一效应方向后使用随机效应Meta分析进行定量综合。CRP：在符合定量综合条件的基于相关的研究中，CRP显示与骨骼肌IMF弱但统计学显著的合并关联（合并Fisher's Z=0.15；95% CI 0.04至0.26；95% PI ?0.18至0.49；反转换r≈0.15；p=0.006），研究间异质性显著（I2=71%）。相关尺度上相应预测区间为?0.18至0.45。尽管有此合并信号，多项个体研究报告非显著关联。在吞咽困难老年人中未观察到CRP与股四头肌IMF浸润间显著关系，在遗传性衰老队列中小腿IMF浸润、COPD中大腿IMF、腰椎管狭窄中竖脊肌IMF浸润或慢性肾脏病、克罗恩病和严重COVID-19队列中肌肉脂肪指数均未观察到显著关系。然而识别了情境特异性关联。在类风湿关节炎中，较高对数转换CRP浓度在多变量调整后与较低肌肉密度相关。在HIV感染中，hs-CRP在调整基线肌肉面积和治疗方案后与96周时腰大肌密度显示显著负关联。种族和性别分层分析进一步报告老年人中CRP与大腿肌肉脂肪指数的亚组特异性正关联。IL-6：基于相关研究的Meta分析表明随机效应模型下IL-6与骨骼肌脂肪浸润间弱正合并关联（合并Fisher's Z=0.20；95% CI 0.03至0.37；95% PI ?0.41至0.81；反转换r≈0.20；p=0.02），伴随显著异质性（I2=86%）。相关尺度上相应预测区间为?0.39至0.67。描述性上，循环IL-6在非洲 ancestry家族队列、择期椎体手术老年男性、COPD患者或严重COVID-19重症监护队列中与肌肉脂肪测量无显著关联。然而在特定疾病情境中观察到显著关联。IL-6与肌少症个体大腿脂肪体积正相关，在HIV感染中与腰大肌密度在基线和纵向分析中均负相关。在类风湿关节炎中，较高IL-6浓度在多变量调整后与较低小腿肌肉密度相关。维持性血液透析队列也报告IL-6与肌肉脂肪浸润间统计学显著关联。CRP和IL-6测量的方法学审查显示研究间分析统一不完整。CRP和hs-CRP使用异质性分析方法定量，包括比浊或免疫比浊法、散射比浊法、ELISA方法和常规临床实验室检测，多项研究检测特异性信息报告不完整。研究使用常规或高敏ELISA、多重珠基免疫分析和其它临床实验室平台测量循环IL-6。研究使用血清和血浆，分析前条件、样本储存、检测限和批内或批间精密度报告不一致。CRP和hs-CRP在数据提取时分别记录，因为分析灵敏度差异可能影响低度炎症活动的检测。因此，尽管研究特异性相关系数可为定量综合进行方向性统一，但基础生物标志物测量未跨研究分析标准化或交叉校准。TNF-α：四项贡献可提取TNF-α相关数据研究的定量综合显示TNF-α与骨骼肌脂肪浸润间可忽略且非显著的合并关联（合并Fisher's Z=?0.05；95% CI ?0.37至0.27；95% PI ?1.49至1.39；反转换r≈?0.05；p=0.76），研究间异质性高（I2=85%）。相关尺度上相应预测区间为?0.90至0.88。跨个体研究，TNF-α关联通常较弱或非显著。在维持性血液透析中，TNF-α与小腿IMAT无显著关联。在胰腺导管腺癌中，骨骼肌TNF-α mRNA与肌细胞内脂质含量无显著相关（rs=0.32，p=0.182），而局部IL-6和系统性CRP显示显著关联。在严重COVID-19 ICU队列中，循环TNF-α与CT衍生骨骼肌密度在L3（r=0.09）和T4（r=0.11）显示弱相关。所有三个生物标志物特异性Meta分析的95%预测区间均包含无效值，且显著宽于相应置信区间。这表明未来可比研究中预期关联的幅度和潜在方向存在相当大的不确定性，强化了合并平均效应的探索性解释。探索性分层提示异质性不可归因于单一来源。在临床水平，正关联在以持续炎症或免疫代谢负荷为特征的队列中似乎更为一致，包括自身免疫、感染、呼吸、肾脏和癌症/恶病质相关疾病。相反，衰老/社区居住队列和肌肉骨骼/脊柱疾病队列显示较弱、不一致或非显著关联。在测量水平，基于CT的研究需要方向性统一，因为较低肌肉衰减反映较大脂肪浸润，而基于MRI的研究直接定量脂肪分数或脂肪组织体积。超声回声强度和活检支持的评估捕获肌肉组成的额外维度和局部组织生物学，进一步限制研究间直接可比性。在解剖水平，纳入研究评估大腿/股四头肌、小腿、腰大肌、椎旁和腹部/躯干肌肉，表明跨部位合并可能组合具有不同代谢、机械和炎症易感性的肌肉。鉴于这些变异来源，合并估计应解释为炎症-IMF关联的广泛描述性总结，而非跨人群、影像方法和肌肉部位的均匀效应。因此，这些发现作为探索性基于相关的总结呈现，辅以叙述性分层，而非临床可推广的、因果的或决策指导性估计。其他炎症生物标志物：其他系统性炎症标志物显示有限和不一致关联。WBC和纤维蛋白原与COPD个体大腿肌肉脂肪浸润正相关。然而，由于可比相关数据不足，这些生物标志物无法进行定量合并。老年人中炎症生物标志物与肌肉组成：在老年队列中，炎症生物标志物与骨骼肌脂肪测量间关联因生物标志物和生物隔室而异。在择期椎体手术老年男性中，Zoico等报告皮下脂肪组织IL-6表达与竖脊肌IMAT间关联，而循环hs-CRP关联为边缘显著性。Akazawa等评估血浆CRP而非IL-6在老年住院患者中。相反，当炎症负荷持续或直接在肌肉组织中评估炎症活动时，关联出现。使用活检衍生细胞因子测量的研究报告脆弱和不活动老年人局部炎症标志物表达与大腿IMAT间正关联。类似地，大型社区队列中基于影像的研究识别CRP、IL-6和TNF-α与大腿IMF间正关联，特别是在以代谢脆弱性或体力活动减少为特征的亚组中。在患有慢性疾病的老年人群中，炎症与骨骼肌IMF间关系似乎更为一致。在稳定COPD中，炎症指标包括WBC和纤维蛋白原与大腿肌肉IMF和生物能量学受损相关。在肿瘤恶病质中，观察到系统性CRP和肌内IL-6与肌肉脂质蓄积间显著相关，而肌内TNF-α关联无统计学显著性。类似地，慢性肾脏病和血液透析队列证明系统性炎症负荷与CT衍生肌肉密度测量间关联。相反，在急性严重COVID-19中，系统性生物标志物与肌肉密度间相关一致较弱。慢性疾病中炎症生物标志物与肌肉组成：跨慢性疾病队列包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、HIV感染、COPD、肿瘤恶病质、慢性肾脏病、维持性血液透析、克罗恩病和慢性脊柱疾病，炎症生物标志物显示与骨骼肌脂肪浸润和肌肉密度的可变关联。在类风湿关节炎中，较低小腿肌肉密度在多变量调整后与较高CRP和IL-6浓度相关。在HIV感染中，较低腰大肌密度在基线和纵向分析中与升高IL-6和hs-CRP相关。在维持性血液透析中，IL-6与小腿IMF正相关，而hs-CRP和TNF-α无显著关联。在慢性肾脏病和脊柱疾病队列中，瘦素显示与肌肉脂肪指数显著关联，而经典系统性标志物如CRP和IL-6通常非显著。在COPD中，肌肉脂肪浸润与WBC和纤维蛋白原相关，但与CRP或IL-6不一致相关。在胰腺导管腺癌中观察到炎症标志物与降低肌肉衰减间正相关，而在克罗恩病和急性严重COVID-19中系统性炎症与肌肉脂肪指数显示弱或非显著关联。

讨论部分总结：跨21项研究共5,929名参与者，本系统评价和Meta分析发现炎症生物标志物与骨骼肌IMF间正但适度且情境依赖的关联。定量综合显示CRP（r≈0.15）和IL-6（r≈0.20）弱合并关联，而TNF-α显示可忽略且非显著关联（r≈?0.05），提示系统性炎症生物标志物可能仅解释IMF观察变异性的有限比例。纳入研究间临床异质性显著。肌肉组成跨不同解剖区域和肌群使用异质性影像和定量方法评估，研究人群从一般健康或社区居住成人到慢性炎症、代谢、肺、肾、肿瘤和其他严重疾病患者不等。此临床变异性与生物标志物特异性Meta分析中观察到的显著统计异质性一致（I2>70%）。因此，合并估计应解释为异质性临床情境下的平均关联，而非均匀炎症-IMF关系的证据。由于发表偏倚无法正式评估，合并估计应谨慎解释，特别是鉴于每个生物标志物特异性综合可用研究数量较少。重要的是，统计显著性不应等同于临床可操作性。尽管CRP和IL-6合并关联统计学显著，TNF-α显示可忽略非显著关联。总体而言，这些关联幅度小，平方相关对应CRP约2.2%、IL-6约3.6%、TNF-α接近零共享方差。这些值提示循环炎症生物标志物可能仅解释IMF个体间变异性的有限比例。因此，CRP、IL-6和TNF-α不应解释为诊断肌少症性肥胖、分层个体患者风险、预测预后或指导治疗决策的独立生物标志物。相反，当与影像衍生肌肉质量测量、营养状况、功能结局和疾病特异性临床指标一起解释时，它们可能提供有限生物学背景。尽管体力表现不是本综述预定义结局，多项纳入队列报告升高的炎症负荷、增加的IMF和受损功能能力间并发关联，包括步速降低、肌肉力量较低和体力表现较差。然而这些发现跨研究报告不一致，无法作为联合炎症-IMF预测模型进行定量综合。因此，本综述无法确定联合炎症和肌少症性肥胖测量是否改善患者重要结局的预测。这些发现应解释为支持未来前瞻性研究的初步证据，评估整合炎症-肌少症性肥胖特征与临床有意义结局如生存、住院、治疗耐受性、脆弱性、活动能力下降、肌肉力量和生活质量。肌少症性肥胖是多因素的，可能受缺乏体力活动和机械卸载、胰岛素抵抗和代谢功能障碍、线粒体损伤、合成抵抗和肌肉蛋白合成受损、营养状况和年龄相关肌肉重塑影响。在此更广泛网络中，炎症可能放大已易感肌肉组织的脆弱性而非独立驱动脂肪生成重塑。残余混杂仍是解释这些发现的重要考虑。IMF的许多决定因素包括年龄、性别、肥胖分布、体力活动、代谢疾病、药物暴露、营养状况、疾病严重程度和合并症负担可能同时影响炎症生物标志物浓度和骨骼肌脂肪浸润。由于大多数合并估计来自双变量相关且调整模型跨研究报告不一致，本Meta分析无法确定炎症在考虑这些因素后是否独立与IMF相关。因此，观察到的关联可能反映共享上游决定因素、疾病负担或残余混杂而非炎症直接驱动的肌肉脂肪生成重塑效应。进一步方法学限制是CRP和IL-6测量跨研究分析统一不完整。尽管合并效应量基于关联系数因此不直接受浓度单位差异影响，但基础生物标志物测量在生物基质、检测平台、分析灵敏度和分析前处理方面存在差异。CRP可变报告为常规CRP或hs-CRP并使用不同免疫化学方法或未完全指定的常规临床实验室检测测量，而循环IL-6使用ELISA、高敏或多重免疫分析和其它实验室平台测量。检测限、变异系数和标本处理条件报告也不一致。这种变异性可能引入测量误差并促成研究间异质性，当合并关联较小时尤为重要。尽管随机效应模型考虑效应估计的研究间变异性，但无法校正检测特异性测量误差或生物标志物测量的系统差异。因此，弱合并CRP和IL-6关联应解释为分析异质性研究间的近似平均关联，而非来自完全标准化生物标志物测量的效应。另一个限制是纳入研究代表的临床人群显著异质性。多项队列包括严重炎症、分解代谢、肿瘤、肾脏、肺或急性医疗状况个体，其中系统性炎症生物标志物浓度可能受基础疾病本身强烈影响。因此，观察到的炎症-IMF关联不一定可归因于跨人群的共同生物学通路，疾病特异性队列与更健康或社区居住人群间的比较应谨慎解释。这些差异进一步限制合并估计的推广性并强化其作为探索性平均关联而非普遍适用效应估计的解释。此外，关联在以持续免疫代谢失调为特征的慢性炎症性疾病中似乎更为一致，包括类风湿关节炎、HIV感染、COPD和胰腺导管腺癌。相反，急性炎症状态如严重COVID-19显示与肌肉密度弱或非显著相关。这些模式支持持续炎症激活而非短暂免疫反应可能促成骨骼肌内脂肪生成重塑的模型。机制上，持续NF-κB介导信号、氧化应激、线粒体功能障碍和生肌-脂肪生成平衡破坏可能共同促进纤维-脂肪生成祖细胞（FAP）激活和脂质沉积。这些适度效应量还提示孤立循环炎症生物标志物不太可能完全捕获IMF或肌少症性肥胖的临床复杂性。新兴复合标志物可能通过整合肌肉质量与系统性营养和炎症状态提供更具临床信息性的框架。例如，白蛋白-肌少症性肥胖量表（AMG）定义为血清白蛋白乘以CT衍生骨骼肌密度，最近被提出作为晚期胰腺癌患者肌少症性肥胖、系统性炎症和营养不良的整合标志物。较低AMG值与较差总生存相关，提示联合营养-炎症-肌肉质量指数可能比孤立生物标志物具有更大预后相关性。更近期，AMG也在接受免疫检查点抑制剂的晚期癌症患者中评估。在308名患者队列中，较低AMG值独立与较短总生存和无进展生存相关，进一步支持整合肌肉质量、营养状况和系统性炎症负荷的复合指数在肿瘤学中的潜在预后价值。这些发现支持未来研究评估复合炎症-营养-肌少症性肥胖特征与患者重要结局如生存、功能下降、脆弱性、治疗耐受性、住院和生活质量的关系。这些发现的概念整合在图中说明。在此模型中，慢性炎症负荷可能与氧化代谢受损和合成抵抗相互作用。这些过程可能促成肌肉蛋白合成受损和脂肪生成重塑伴肌肉脂肪蓄积增加。该图还强调循环生物标志物与局部肌内炎症信号间的重要区别，强调组织水平细胞因子活动与脂肪生成分化通路的生物学接近性。本系统评价出现的关键观察是系统性与局部炎症标志物间的差异信号。组织水平标志物在多项个体队列中似乎显示更强关联，而合并分析确认循环生物标志物统计学显著关联。虽然循环CRP和IL-6在合并分析中与IMF适度但显著相关，但它们可能不完全反映局部肌肉微环境，其中组织水平炎症活动和纤维-脂肪生成祖细胞反应可能促成脂质沉积和结构性肌肉重塑。此区别可能部分解释观察到的适度合并相关和研究间显著异质性。研究间异质性反映生物学和方法学变异性。临床上，人群从社区居住老年人到自身免疫、感染、肿瘤、肾脏和呼吸疾病个体不等。方法学上，IMF使用MRI脂肪分数、CT衍生肌肉衰减、超声回声强度和活检支持评估定量，各自捕获肌肉组成的不同维度。CT衍生肌肉密度需要方向性统一并反映宏观脂质浸润，而活检方法捕获局部炎症信号。这些差异可能促成异质性并使研究间直接比较复杂化。考虑这些肌肉部位一起的生理学理由在于跨骨骼肌的IMF蓄积可能反映共享系统性过程，包括慢性低度炎症、胰岛素抵抗、线粒体氧化代谢受损、体力活动减少、衰老相关重塑和疾病相关分解代谢。这些机制可促进多个骨骼肌群的异位脂质沉积和脂肪生成重塑。然而，IMF的幅度和临床表现可能因解剖部位而异，因为肌肉在纤维类型组成、机械负荷、血管化、氧化能力和对废用或疾病相关损伤的局部易感性方面不同。因此，本综述中跨部位合并仅解释为共同肌肉质量构建的探索性总结，而非所有肌群对炎症均匀反应的证据。从临床角度看，关联的适度幅度表明炎症生物标志物单独不太可能提供充分预后或决策价值。在癌症和慢性炎症疾病等异质性人群中，IMF由多种并发过程塑造，包括系统性炎症、营养耗竭、体力活动减少、治疗暴露、代谢功能障碍和疾病严重程度。因此，目前发现不支持假设单独抗炎治疗足以逆转肌少症性肥胖；针对炎症的干预可能需要与解决肌肉负荷、代谢健康、营养状况和疾病特异性分解代谢通路的更广泛策略一起考虑。未来预后模型因此应在整合影像定义肌肉质量与功能测量和患者重要结局的多模式框架内评估炎症生物标志物。总之，本Meta分析通过显示系统性炎症生物标志物与IMF弱、异质和情境依赖关联，特别是在慢性免疫代谢失调背景下，精炼了对炎症-肌少症性肥胖轴的理解。未来需要充分效能的纵向研究整合标准化影像表型、系统性和肌内炎症 profiling 以及对代谢和行为混杂因素的严格控制，以阐明时间动态并识别旨在保护衰老和慢性疾病中肌肉质量的机制基础治疗靶点。

研究结论翻译：本系统评价和Meta分析识别了骨骼肌IMF与系统性炎症生物标志物间的弱关联。CRP和IL-6显示统计学显著但小的合并关联，而TNF-α显示可忽略且非显著关联。鉴于小效应量、显著异质性和残余混杂，这些发现应解释为关联而非独立、因果或临床可操作的效应。因此，系统性炎症生物标志物不应被视为诊断、风险分层、预后或治疗决策的独立工具。在慢性炎症或分解代谢状况中，循环生物标志物还可能反映基础疾病活动、治疗暴露和整体疾病负担而非肌肉特异性炎症通路。未来研究应优先充分效能的前瞻性多中心研究，采用标准化炎症生物标志物 panel、统一肌肉组成影像、一致解剖评估和对主要混杂因素的严格调整。更广泛的地理和人口学代表性，连同整合系统性和肌内炎症 profiling 和临床有意义结局，将对确定联合炎症-肌少症性肥胖特征是否具有可重复临床相关性至关重要。