综述：肾纤维化中对铜胁迫的细胞特异性反应及铜死亡机制

《Apoptosis》：Cell-specific responses to copper stress and cuproptosis in renal fibrosis

　　

摘要

肾纤维化是进行性慢性肾病（CKD）常见的病理特征。其发展过程涉及对驻留肾细胞的持续损伤、炎症、肌成纤维细胞的激活以及细胞外基质（ECM）的过度积累。肾纤维化并非由单一细胞类型驱动，而是由驻留肾细胞、浸润的免疫细胞、产生基质的成纤维细胞及其他细胞群体之间的持续相互作用所导致。在这种多细胞环境中，铜依赖性细胞死亡形式——铜死亡（cuproptosis）可能通过加剧炎症、促进促纤维化微环境的形成以及在肾损伤期间促进ECM沉积来推动肾纤维化的发生和发展。然而，仅细胞内铜含量升高并不足以触发铜死亡。细胞的易感性还取决于其代谢状态、线粒体功能以及线粒体蛋白的脂质化过程。由于不同类型的肾细胞在这些生物学特征上存在显著差异，铜死亡相关应激对不同细胞群体的影响也可能有所不同。本综述旨在从细胞类型特异性的角度系统阐释 cuproptosis 的基本机制及其在肾纤维化中的作用。特别是，我们重点讨论了肾小管上皮细胞、足细胞、内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞在能量代谢、对线粒体功能的依赖性、铜处理能力及蛋白质脂质化方面的异质性，探讨这些差异如何导致不同的损伤模式和铜死亡相关应激的病理后果。最后，本文总结了通过调控铜代谢和铜死亡相关应激来减轻肾纤维化的潜在治疗策略，为理解肾纤维化的机制及开发更具细胞特异性的干预措施提供了新的方向。