综述：通过C-H键官能化获得具有药物应用价值的马来酰亚胺骨架

《Archives of Pharmacal Research》：Accessing pharmaceutically relevant maleimide scaffolds through C–H bond functionalization

摘要

马来酰亚胺在药物化学中是重要的构建骨架，同时也是过渡金属催化的C–H官能化反应的多功能底物。在过去十年中，C–H烷基化、烯基化/芳基化以及环化反应已成为合成多种琥珀酰亚胺衍生物（包括融合结构和螺环结构）的有效方法，从而扩展了药物研究可使用的化学空间。这些方法能够高效地合成结构复杂的分子，并促进生物活性化合物的后期官能化。本文全面且批判性地综述了近年来过渡金属催化马来酰亚胺C–H官能化的进展，内容按主要反应类型（如烷基化、烯基化/芳基化及环化）进行了分类。除了总结合成方法外，还对比评估了不同催化剂系统、导向基团策略、底物适用范围、区域选择性、官能团耐受性以及影响反应性和选择性的机制因素。特别强调了马来酰亚胺及琥珀酰亚胺衍生物构建骨架在药物学领域的潜在价值，包括其生物学意义、在类似物合成中的应用以及其在生物活性分子后期官能化中的潜在用途。同时，本文也对该领域的现状提出了批判性分析，指出了存在的问题，例如对贵金属催化剂的依赖、与自由N–H基团的马来酰亚胺及结构复杂底物的兼容性有限、缺乏对映选择性方法、绿色化学评价指标的缺失，以及C–H官能化与生物活性评估和构效关系（SAR）研究的整合不足。最后，讨论了未来的研究方向，重点介绍了地球上丰富的金属作为催化剂的应用、无需导向基团的不对称C–H官能化方法、电化学和光氧化还原策略、机器学习辅助的催化剂设计，以及将这些方法应用于药物化学、复杂药物的后期官能化和可持续药物发现等方面。