综述：低剂量IL-2疗法在自身免疫性疾病中的应用：作用机制、临床证据以及精准免疫调节的未来策略

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Low-dose IL-2 therapy in autoimmune diseases: mechanisms, clinical evidence, and future strategies for precision immune regulation

　　

摘要

低剂量白细胞介素-2（LD-IL-2）正被开发为用于治疗风湿性和自身免疫性疾病的免疫调节疗法，但其生物学作用不能简单地归结为调节性T细胞（Treg）的扩增。IL-2的反应受到剂量和暴露时间、受体数量及结合动力学、激活状态、组织分布以及JAK-STAT5、PI3K-AKT-mTOR和RAS-MAPK信号通路之间平衡的影响。在高CD25表达水平的Tregs中，它们在低浓度下具有竞争优势；然而，活化的常规T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞、滤泡T细胞亚群、B细胞群体以及组织驻留细胞也可能受到直接或间接的影响。因此，我们通过一个跨疾病框架来综合分析这一领域，将受体药理学、信号通路阈值、Treg的异质性、表观遗传和代谢适应性、受体迁移以及组织微环境与药效学、临床疗效和长期效果联系起来。针对不同疾病的证据需要进行严格比较，而不能将其视为统一的IL-2缺乏综合征：系统性红斑狼疮表现为T细胞IL-2缺乏，并伴有Tfh-B细胞和与年龄相关的B细胞病变；炎症性关节炎受到滑膜细胞因子消耗和组织屏障的影响；系统性硬化症与血管纤维化重构有关；炎症性肌病与肌肉、皮肤、肺部和微生物组的相互作用有关；神经系统自身免疫则与血脑屏障的穿透和局灶性炎症相关。随机对照研究支持LD-IL-2在某些特定条件下的生物活性和初步疗效，但许多适应症目前仍基于小型、未-controlled的研究。天然LD-IL-2和工程改造的IL-2激动剂也需要单独评估，因为它们的亲和力和半衰期的改变可能会影响细胞选择性、免疫原性、生物分布以及慢性受体过度刺激的风险。我们认为，研究开发应优先考虑疾病特定的剂量-暴露关系、具有组织特异性的生物标志物、严谨的临床终点以及长期监测。这一框架将IL-2疗法视为一种依赖于具体情境的网络调节机制，而不仅仅是普遍恢复免疫耐受性。

低剂量白细胞介素-2（LD-IL-2）正被开发为用于治疗风湿性和自身免疫性疾病的免疫调节疗法，但其生物学作用不能简单地归结为调节性T细胞（Treg）的扩增。IL-2的反应受到剂量和暴露时间、受体数量及结合动力学、激活状态、组织分布以及JAK-STAT5、PI3K-AKT-mTOR和RAS-MAPK信号通路之间平衡的影响。在高CD25表达水平的Tregs中，它们在低浓度下具有竞争优势；然而，活化的常规T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞、滤泡T细胞亚群、B细胞群体以及组织驻留细胞也可能受到直接或间接的影响。因此，我们通过一个跨疾病框架来综合分析这一领域，将受体药理学、信号通路阈值、Treg的异质性、表观遗传和代谢适应性、受体迁移以及组织微环境与药效学、临床疗效和长期效果联系起来。针对不同疾病的证据需要进行严格比较，而不能将其视为统一的IL-2缺乏综合征：系统性红斑狼疮表现为T细胞IL-2缺乏，并伴有Tfh-B细胞和与年龄相关的B细胞病变；炎症性关节炎受到滑膜细胞因子消耗和组织屏障的影响；系统性硬化症与血管纤维化重塑有关；炎症性肌病与肌肉、皮肤、肺部和微生物组的相互作用有关；神经系统自身免疫则与血脑屏障的穿透和局灶性炎症相关。随机对照研究支持LD-IL-2在某些特定条件下的生物活性和初步疗效，但许多适应症目前仍基于小型、未controlled的研究。天然LD-IL-2和工程改造的IL-2激动剂也需要单独评估，因为它们的亲和力和半衰期的改变可能会影响细胞选择性、免疫原性、生物分布以及慢性受体过度刺激的风险。我们认为，研究开发应优先考虑疾病特定的剂量-暴露关系、具有组织特异性的生物标志物、严谨的临床终点以及长期监测。这一框架将IL-2疗法视为一种依赖于具体情境的网络调节机制，而不仅仅是普遍恢复免疫耐受性。