综述：内质网入口处蛋白质生物发生质量控制机制与内质网稳态维持整合框架综述

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Proteostasis at the ER entry point: quality control mechanisms safeguarding protein biogenesis from targeting to translocation

摘要

内质网（ER）是分泌蛋白和膜蛋白进入内膜系统的主要入口。要保持蛋白质生物发生的准确性，需要严格的质量控制机制来确保蛋白质的正确定位、转运、膜插入以及后续的折叠过程。这些过程中的任何一步出现故障都可能影响细胞的蛋白质稳态。最近的研究表明，内质网的入口点受到多层次质量控制网络的保护，该网络在蛋白质与内质网膜结合之前、结合期间以及结合后立即发挥作用。这些通路负责监控蛋白质的定位、调节蛋白质的流入、解决膜插入和转运过程中的问题，并在共翻译转运过程中维持核糖体-转运复合体的完整性。这些机制共同消除了异常的中间产物，保持了转运能力，并在生理和应激条件下协调蛋白质的进入与内质网的折叠及降解功能。尽管许多质量控制通路都汇聚在Sec61转运复合体上，但内质网入口处的蛋白质稳态保护机制并不仅限于转运复合体本身，还延伸到细胞质与内质网之间的界面，从而保障细胞质中的蛋白质生物发生。在这篇综述中，我们讨论了从蛋白质定位到转运过程中保障蛋白质生物发生的质量控制机制的基本原理，并探讨了这些机制如何与未折叠蛋白应答（UPR）和内质网自噬（ER-phagy）协同作用以维持内质网的蛋白质稳态。我们提出将内质网入口处的蛋白质稳态作为一个统一的框架，用以理解多种质量控制机制是如何整合的，从而确保蛋白质生物发生的准确性以及蛋白质高效进入内质网的能力。

内质网（ER）是分泌蛋白和膜蛋白进入内膜系统的主要入口。要保持蛋白质生物发生的准确性，需要严格的质量控制机制来确保蛋白质的正确定位、转运、膜插入以及后续的折叠过程。这些过程中的任何一步出现故障都可能影响细胞的蛋白质稳态。最近的研究表明，内质网的入口点受到多层次质量控制网络的保护，该网络在蛋白质与内质网膜结合之前、结合期间以及结合后立即发挥作用。这些通路负责监控蛋白质的定位、调节蛋白质的流入、解决膜插入和转运过程中的问题，并在共翻译转运过程中维持核糖体-转运复合体的完整性。这些机制共同消除了异常的中间产物，保持了转运能力，并在生理和应激条件下协调蛋白质的进入与内质球的折叠及降解功能。尽管许多质量控制通路都汇聚在Sec61转运复合体上，但内质网入口处的蛋白质稳态保护机制并不仅限于转运复合体本身，还延伸到细胞质与内质网之间的界面，从而保障细胞质中的蛋白质生物发生。在这篇综述中，我们讨论了从蛋白质定位到转运过程中保障蛋白质生物发生的质量控制机制的基本原理，并探讨了这些机制如何与未折叠蛋白应答（UPR）和内质网自噬（ER-phagy）协同作用以维持内质网的蛋白质稳态。我们提出将内质网入口处的蛋白质稳态作为一个统一的框架，用以理解多种质量控制机制是如何整合的，从而确保蛋白质生物发生的准确性以及蛋白质高效进入内质网的能力。