与KARS1相关的婴儿期起病的进行性白质脑病：伴或不伴有耳聋的新的变异型及其表型特征

《Journal of Molecular Neuroscience》：KARS1-Related Infantile-Onset Progressive Leukoencephalopathy With or Without Deafness: A Novel Variant and Phenotypic Expansion

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摘要

KARS1基因（编码赖氨酰-tRNA合成酶）中的双等位基因变异会导致常染色体隐性遗传疾病，如婴儿期发病的进行性白质脑病（可能伴有或不伴有耳聋，称为LEPID；OMIM #619147）和非综合征性听力损失（DFNB89）。LEPID的常见特征包括感觉神经性听力损失、发育迟缓和白质脑病，但面部畸形和心脏异常并不常见。本研究报道了伊朗首例LEPID病例，丰富了与KARS1相关疾病的表型和遗传谱系。研究人员对一名来自非近亲夫妇的2岁伊朗男孩进行了全外显子组测序（WES），该男孩没有任何神经系统疾病的病史。通过Sanger测序验证了检测到的变异，并进行了家族分离分析。此外，还回顾了41例KARS1相关病例的文献，以比较临床和遗传学发现。WES发现了两个KARS1的复合杂合变异：c.959G>A（p.Arg320His）和c.2T>C（p.Met1Thr），其中一个是先前报道过的，另一个是新的。根据美国医学遗传学和基因组学委员会的标准，这两种变异都被归类为可能的致病性变异。患者表现出典型的LEPID特征（感觉神经性听力损失、发育迟缓、癫痫发作和白质脑病），同时还伴有前所未有的面部畸形（如鼻梁相连、尖长三角形下巴）和心脏异常（肺动脉狭窄、房间隔缺损）。文献回顾证实这些面部畸形是新的，在之前的病例中从未出现过，且心脏受累的情况仅见于少数患者。本研究揭示了一个新的KARS1变异，并扩展了LEPID的表型谱系，强调了WES在诊断罕见疾病中的作用，即使在非近亲结婚的情况下也是如此。这些发现呼吁更广泛地识别表型特征并开展功能研究，以阐明KARS1在神经发育、颅面和心脏异常中的作用。

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