《Journal of Rare Diseases》：An extremely rare case of glycogen storage disease type VI diagnosed on top of celiac disease in a 4.2-year-old girl
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糖原贮积病VI型（GSD VI，亦称Hers病）由PYGL基因双等位变异导致肝糖原磷酸化酶（hepatic glycogen phosphorylase）缺乏，常在婴幼儿期起病；乳糜泻（celiac disease）则为遗传易感个体摄入膳食麸质（gluten）
糖原贮积病VI型（GSD VI，亦称Hers病）由PYGL基因双等位变异导致肝糖原磷酸化酶（hepatic glycogen phosphorylase）缺乏，常在婴幼儿期起病；乳糜泻（celiac disease）则为遗传易感个体摄入膳食麸质（gluten）诱发的系统性免疫介导疾病，亦多见于儿童早期。研究人员报道一例经基因确诊、关联乳糜泻的GSD VI极罕见病例：一名4.2岁利比亚女童，父母非近亲婚配。既往文献未见GSD VI与乳糜泻共病报道。该患儿3岁确诊乳糜泻，严格无麸质饮食（gluten-free diet）后部分改善，但因显著肝大所致腹胀持续，转至Cairo大学儿童院行进一步评估。肝活检符合GSD表现；全外显子测序（whole exome sequencing）检出PYGL两个杂合疑似致病性变异：已报道的NM_002863.5:c.1499T>G; p.(Leu500Arg)与新型NM_002863.5:c.1736T>C; p.(Leu579Ser)。研究人员随即给予未煮熟玉米淀粉联合持续无麸质饮食。至6岁时，超声示肝上下径缩小4.4 cm，实验室指标改善。该病例提示：儿科实践中，若单一疾病诊断无法充分解释症状体征，不应停止对其他共病的探查。
研究背景与问题提出
糖原贮积病VI型（GSD VI，Hers病）是一种由PYGL基因双等位变异引起肝糖原磷酸化酶（hepatic glycogen phosphorylase）缺乏的罕见常染色体隐性遗传代谢病，估计发病率约1:65,000至1:85,000活产儿。典型表现包括肝大、生长迟缓、矮小、酮症性低血糖、转氨酶升高、高甘油三酯与高胆固醇血症。乳糜泻（celiac disease）是麸质触发的免疫介导肠病，在遗传易感人群中可致慢性腹泻、营养不良与生长受限。二者在儿童早期均可出现腹胀、生长落后与肝酶异常，临床表型存在重叠。现有文献中，GSD VI自然史主要来自个案与小样本系列，长期结局数据有限；且尚无GSD VI与乳糜泻共病的报道。当患儿已确诊乳糜泻并对无麸质饮食仅部分应答时，持续肝大易被归因为原发病，可能掩盖并存代谢病。该研究由此提出：对“已诊断疾病不能解释体征”的患儿，需以多学科思路重新评估，避免漏诊罕见共病。
研究人员通过开展一例4.2岁利比亚女童的疑难病例研究，结合临床表型、病理与分子遗传检测，明确GSD VI与乳糜泻共存的诊断，并观察联合膳食与代谢支持治疗响应。结论为：即便已确立一种疾病诊断，若症状体征残留，仍须排查附加疾病；早期识别GSD VI可改善肝脏与代谢预后，并丰富PYGL变异谱。
主要关键技术方法
研究以单例临床病例为对象，样本为一名来自Tripoli的4.2岁女童（非近亲家系）。关键方法包括：十二指肠活检与组织学评估用于确诊乳糜泻；腹部超声评估肝大小与回声；经皮肝穿刺活检行组织病理学观察；全外显子测序（whole exome sequencing）鉴定PYGL变异，并以家系分离验证；依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准判读变异致病性，辅以保守性与多工具体外预测；随访中采用未煮熟冷玉米淀粉（uncooked cornstarch）联合无麸质饮食、锌与多种维生素补充，并通过超声与肝功能复查评价疗效。
研究结果
病例展示（Case presentation）
患儿3岁因餐后慢性腹泻、腹胀、生长落后确诊乳糜泻，无麸质饮食后腹泻缓解、体重改善，但肝大与腹膨隆持续。4.2岁查体见满月脸、娃娃样外观、严重肝大（剑突下10 cm、右锁骨中线肋下8 cm），肝功能异常（ALT 171 IU/L、AST 142 IU/L）。超声示肝15.5 cm、亮回声；肝活检示肝细胞肿胀、胞质稀疏、界清，符合糖原贮积。全外显子测序发现PYGL复合杂合变异：母源p.(Leu579Ser)为新型，父源p.(Leu500Arg)为已报道变异。启动未煮熟玉米淀粉（5 g/kg/24 h，分3次餐後1小时）联合无麸质饮食及微量元素补充。至6岁随访，肝缩小、酶学改善，但线性生长滞后未能完全追回。
讨论（Discussion）
研究人员指出，乳糜泻与GSD VI均可致生长障碍、腹胀与肝酶升高，共病极易互相遮蔽。该例因“无麸质饮食后肝大不缓解”触发鉴别诊断，排除自身免疫性肝炎、血液肿瘤、Budd-Chiari综合征等后，肝活检与基因检测定向到GSD VI。治疗上，乳糜泻需严格无麸质，GSD VI需稳定血糖、减少肝糖原负荷，联合营养管理可协同获益。该文将共病思路扩展至已报道的GSD III、GSD 0a合并乳糜泻文献，强调儿科“一病不能解释全貌时应续查”的原则，并展示新型PYGL变异的临床与分子证据价值。
研究结论部分翻译（Conclusion）
在儿科实践中，即便患者已确诊某一疾病，若症状或体征未消退，亦不应终止对其他疾病的搜寻。尽管GSD VI较其他类型更为罕见，早期诊断是改善症状、预防并发症的关键。研究人员进一步将一个新的疑似致病性PYGL变异贡献于全球基因组数据库。
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