《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Artificial intelligence and machine learning-enabled smart nanodrug delivery systems for tissue regeneration and precision therapeutic release
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合理的纳米颗粒设计、刺激响应性释放控制以及与动态组织微环境相匹配的释放动力学，正在借助人工智能（AI）和机器学习（ML）改善临床前及临床再生治疗效果并推动临床转化。本综述旨在探索整合计算设计与实验验证的跨学科策略，以推进面向组织的药物递送系统。利用AI驱动的方
合理的纳米颗粒设计、刺激响应性释放控制以及与动态组织微环境相匹配的释放动力学，正在借助人工智能（AI）和机器学习（ML）改善临床前及临床再生治疗效果并推动临床转化。本综述旨在探索整合计算设计与实验验证的跨学科策略，以推进面向组织的药物递送系统。利用AI驱动的方法提高包封效率、释放可调性和靶点结合能力，已在众多临床前模型中加速了逆向设计与闭环优化流程。然而，稀疏的元数据和微小且异质的数据集限制了可重复性，此外还存在基准数据库能力不足、报告不一致及数据共享流程不完善等问题。算法驱动的器械-药物组合产品的监管路径尚属新兴领域，需要模型、不确定性量化、灭菌验证及临床级稳定性数据。务实的路线图强调短期元数据标准、中期社区基准平台以及长期将计算输出与生物标志物驱动目标相连接的自适应临床试验。本综述提出了一套整合技术、转化和治理建议的系统性方案，并提供了一份可操作清单，用于桥接计算设计与临床转化，例如治理与实验综合清单——这一前所未见的工具旨在加速真实世界的实施应用。
本文围绕人工智能（AI）与机器学习（ML）驱动的智能纳米药物递送系统（NP-DDS）用于组织再生与精准治疗释放这一主题展开系统综述。引言部分指出，再生医学的临床转化受限于现有疗法局部生物利用度差、快速清除、脱靶毒性及对治疗信号控制有限等问题；纳米颗粒递送系统通过载荷保护、组织穿透、表面修饰靶向和可编程动力学等优势提供了有效工程平台，而刺激响应性系统进一步通过内源性刺激（pH变化、蛋白酶作用、氧化还原梯度、活性氧（ROS））和外源性刺激（光、超声、磁场、电脉冲）实现按需释放。AI与ML在三个互补层面贡献于再生药物递送流程：ML引导的合成与高通量筛选、预测模型将组织特异性微环境描述符转化为设计参数、以及涉及强化学习与自动合成的闭环工作流。文献检索方法部分遵循PRISMA 2020框架，在多个数据库中系统检索2015至2026年间文献，最终纳入160项研究进行定性综合。组织再生基础部分按组织类型分类阐述了临床需求与再生障碍：骨修复需要恢复承重结构和血管化，软骨因缺乏血管和软骨细胞稀少而自我修复能力差，皮肤慢性溃疡以持续炎症和蛋白酶过度活跃为特征，外周神经再生需要轴突引导和髓鞘碎片清除，心肌梗死后再生受限于心肌细胞增殖能力低和缺血微环境，肝脏虽具有强大内在再生能力但慢性情况下受纤维化细胞外基质（ECM）限制。微环境轴征与屏障部分讨论了ECM与刚度对颗粒运输和细胞摄取的调控、基质金属蛋白酶（MMPs）建立的酶梯度、氧张力和ROS浓度的时空差异以及血管通路对递送途径的决定作用。细胞靶点与免疫调节部分强调了间充质基质细胞（MSCs）、巨噬细胞从促炎（M1样）向促修复（M2样）表型转换、内皮细胞在血管化中的作用以及施万细胞和少突胶质细胞支持细胞对神经修复的重要性。再生信号的时间调控部分阐述了炎症、增殖和重塑三个有序阶段的序贯治疗需求，以及逻辑门控纳米和支架整合储库实现阶段特异性载荷释放的策略。临床前与临床终点映射部分按组织类型列出了相应的评估指标，并指出AI已从计算辅助工具发展为组织特异性纳米颗粒药物递送和再生医学的内在组成部分。生物材料支架、界面工程与混合系统部分讨论了天然支架（胶原、明胶、透明质酸（HA））和合成支架（PLGA、PEG）作为递送平台的特点，4D生物打印、自修复水凝胶、形状记忆材料和数字孪生技术的最新进展，以及表面工程（RGD肽、ECM模拟配体、梯度孔隙结构）对定向对接和保留的调控。响应性基质与水凝胶-纳米颗粒复合材料部分介绍了酶可降解水凝胶、可注射剪切稀化凝胶、热响应基质及含磁性或光敏纳米颗粒的混合凝胶。植入器械与电活性支架部分阐述了导电聚合物和纳米材料作为电活性支架将电刺激转化为机械、热或电化学信号以实现按需释放。生物相容性DDS材料设计问题部分强调了降解产物、免疫中性、灭菌兼容性和可制造性的评估要点。给药途径、方案与局部实施技术部分讨论了局部递送（关节内注射、局部贴片、微针阵列）与全身递送的选择依据、影像引导（超声、MRI）对 placement 精度的提升、患者因素与药代动力学对给药窗口的影响，以及器械-颗粒协同设计中的多目标优化权衡。智能按需释放纳米颗粒系统部分按类别介绍了聚合物纳米颗粒、脂质体和脂质纳米颗粒（LNPs）、固体脂质纳米颗粒、无机纳米颗粒和细胞外囊泡模拟物的材料特性和载荷兼容性，讨论了尺寸、形状、表面化学、Zeta电位和降解动力学等设计属性对再生的影响，以及乳化-溶剂蒸发、纳米沉淀、微流控辅助合成等制备方法和动态光散射、Zeta电位、电子显微镜、FTIR、DSC、XRD等表征技术。刺激与按需触发部分阐述了内源性触发（pH、MMPs、ROS/氧化还原）和外源性触发（光、聚焦超声、磁热、电刺激）的机制与选择权衡，以及多输入策略（双响应载体、嵌套门控架构）对特异性的提升。智能按需策略部分介绍了级联与序贯释放架构、逻辑门控纳米颗粒（AND型和OR型构造）、混合支架-纳米颗粒系统及关键验证指标。刺激表征与按需性能指标部分定义了触发阈值、开/关比、释放半衰期、载荷完整性和空间特异性等核心性能指标，讨论了体外 assays（微生理系统、类器官、酶挑战实验）和体内成像（荧光/生物发光、PET、MRI）方法，强调了标准化报告实践、对照与校准、数据溯源及基准数据集对AI驱动优化的支撑作用。AI与ML深度整合于组织聚焦DDS设计部分系统阐述了数据景观与多模态输入、面向组织感知DDS的特征工程（物理化学描述符、微环境描述符、支架描述符、给药途径变量、时间特征）、AI方法论（随机森林、支持向量机、XGBoost、人工神经网络、CNN、RNN、Transformer、生成式AI、强化学习、数字孪生）、监督预测模型（回归模型预测释放动力学参数、分类模型预测摄取表型）、生成式与逆向设计流程、闭环优化与自动化过程、多尺度建模与数字孪生、可解释性与不确定性量化（SHAP、贝叶斯神经网络、高斯过程、保形预测）。数据策管与基准推广部分建议公共数据集应包含原始释放时间序列、标准化实验方案、支架描述符、途径元数据等，并提出联邦训练、社区排行榜和期刊资助方激励机制。组织特异性案例研究部分以骨、软骨、皮肤伤口和周围神经四个迷你案例展示了AI引导的NP-DDS设计流程，包括多模态数据集构建、材料候选物排序、支架选择、触发释放机制设计、主要功能结果和转化注意事项。临床前/临床评估、制造、质量保证与监管部分讨论了标准化临床前实验（生物分布、功能再生终点、免疫毒性评估、长期重塑结果）、GMP制造与放大（QbD原则、PAT实时监控、灭菌验证）、数据溯源与模型审计追踪及版本管理、伦理与可及性考量（数据集偏倚检测、隐私保护、FAIR数据原则），并提出了包含产品表征、制造与控制、模型治理三维度的监管档案清单。挑战、标准化需求与路线图部分指出了数据异质性、模型跨组织跨物种泛化能力不足、多层构建体制造与灭菌的实际障碍、临床试验设计需向自适应框架转变、数据治理与模型可审计性、伦理问题与可及性不均等等挑战，并提出了短期（元数据模板、开放基准数据集）、中期（多中心数据库、灭菌工作流验证、监管沙盒）和长期（持久公共数据集、持续学习管道、社区认可基准）的标准化优先任务。未来展望部分预计AI模型将在实验室测试前预测制剂性能、药物释放行为、组织靶向和生物响应，数字孪生、可解释AI、联邦学习和生成式AI将进一步巩固其地位。局限性部分指出本综述为叙述性综述、领域发展迅速、直接临床研究较少及报告透明度差异等限制。结论部分总结指出AI赋能的组织聚焦药物递送系统为再生医学提供了重要范式转变，但仍在可重复性、泛化性、制造放大、灭菌验证和监管合规等方面面临重大挑战，需要跨学科培训和共同基础设施建设，并通过短期元数据标准、中期社区基准数据集和长期自适应临床试验的分阶段路线图，将计算智能与以患者为中心的再生结果对齐。
